Získaná hemofilie typu A – vzácná komplikace primárního Sjögrenova syndromu
Kazuistiky a literární přehled

Súhrn

Uvedené kazuistiky popisují dva případy závažného krvácivého stavu u 65letého muže a 70leté ženy s diagnózou primárního Sjögrenova syndromu (SjS).

Sjögrenův syndrom je systémové autoimunitní onemocnění postihující žlázy s vnější sekrecí, ale může se projevit dalšími, i systémovými, příznaky.

Krvácivý stav u těchto pacientů byl podmíněn sníženou funkcí prokoagulačního faktoru VIII (FVIII) způsobenou přítomností inhibičních autoprotilátek (inhibitoru) FVIII – akutní získanou hemofilií typu A (AHA). Vzhledem k závažnosti projevů AHA je nutné rychlé stanovení diagnózy a včasné zahájení terapie. Léčba spočívá v řešení krvácivého stavu a eradikaci inhibitoru pomocí imunosuprese.

Klíčová slova:

Získaná hemofilie typu A, krvácivý stav, inhibitor faktoru VIII, Sjögrenův syndrom

Úvod

Získaná hemofilie typu A (AHA) je vzácná porucha koagulace, která může vést k závažnému, až život ohrožujícímu krvácení. AHA je podmíněna tvorbou inhibičních autoprotilátek proti hemokoagulačnímu faktoru VIII (inhibitor FVIII), které zamezují jeho prokoagulační funkci. Jedná se o vzácné onemocnění, jehož incidence se pohybuje mezi 0,2–4/milion/rok (1).

Většina případů AHA je idiopatických (51,9 %), ale některé mohou být spojeny s dalším onemocněním – nejčastěji s malignitou (11,8 %) nebo autoimunitním onemocněním (11,6 %) (1).

Klinické projevy AHA zahrnují spontánní krvácení do kůže, svalů či měkkých tkání nebo nadměrné krvácení během operace.

Mortalita onemocnění dříve dosahovala až 33 %, nyní, díky novým terapeutickým možnostem jak v imunosupresi (rituximab), tak podpůrnými prostředky (Novoseven), se mortalitu v přímé souvislosti s krvácením podařilo snížit na 3–9 % (2, 3).

Strategie léčebných postupů u AHA je dvojí. Jednak směřuje ke zvládnutí krvácení a druhou strategií je snaha o eradikaci inhibitoru pomocí imunosuprese (2, 3, 4).

Sjögrenův syndrom je systémové autoimunitní onemocnění žláz s vnější sekrecí. Toto onemocnění je často nediagnostikováno. Jeho prevalence se, dle různých klasifikačních a diagnostických kritérií použitých ve studiích, pohybuje mezi 0,1 a 4,8 % (5, 6). Přestože primárně postihuje žlázy s vnější sekrecí, což se projevuje dominantním příznakem – suchostí sliznic, může se projevit i příznaky systémovými, nejčastěji chronickou únavou, atralgií, myalgií, i orgánovými projevy (5, 6).

Popis případů

Kazuistika I.

Pětašedesátiletý pacient byl počátkem listopadu roku 2015 hospitalizován v Ústavu hematologie a krevní transfúze (ÚHKT) k vyšetření příčiny náhle vzniklých, mnohočetných podkožních a svalových hematomů.

Anamnézu obtíží udával asi 14 dní. První projevy se objevily po pádu na toaletě s následným krátkým bezvědomím. Do ÚHKT byl přeložen ze spádového interního oddělení k dovyšetření tohoto nejasného krvácivého stavu, již ale se suspekcí na získanou hemofílii A.

Jednalo se o polymorbidního pacienta s četnými interními diagnózami – arteriální hypertenzí dlouhodobě ne zcela uspokojivě kompenzovanou terapií, diabetem mellitem II. typu na perorálních antidiabeticích, s hyperurikémií a hyperlipoproteinémií. Pacient byl zároveň silný kuřák, kouřil až 50 cigaret denně, a pravidelný konzument alkoholu (několik piv denně, k tomu občas malé množství destilátů).

V jeho rodinné anamnéze se dosud žádná hematologická onemocnění s poruchou koagulace nevyskytla.

Pacient neudával ani dřívější projevy krvácení (např. ze zažívacího traktu, urologická krvácení, ani při stomatologických výkonech), v minulosti již absolvoval i větší chirurgický výkon – v 18 letech podstoupil apendektomii, se zcela nekomplikovaným per- i pooperačním průběhem.

Subjektivně při přijetí pacient neudával významnější obtíže, stěžoval si pouze na bolesti svalů, a to nejen svalů zasažených krvácením, polyartralgie a zvýšenou únavu.

Při fyzikálním vyšetření pacient nevykazoval výraznější patologie, v objektivním nálezu byl pouze bledší kolorit kůže a mnohočetné hematomy na končetinách, zejména na pravé paži, v levém třísle a méně pak vyjádřené i na stehnech.

V laboratorním vyšetření byl patrný pokles hodnot v červeném krevním obraze (hemoglobin (Hb) 66 g/l), byla zjištěna leukocytóza 19 x 10⁹/l, nicméně hodnoty trombocytů i reaktanty akutní fáze byly opakovaně v normě, dále byla elevace aminotransferáz (ALT 94 µkat/l, AST 26 µkat/l), GMT v mezích normy, a v imunologii pak pozitivita antinukleárních protilátek (ANA) a revmatoidního faktoru (RF). Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) byl výrazně prodloužen.

Vzhledem k uvedeným skutečnostem byla vyslovena suspekce na získanou hemofilií typu A a následně vyšetřena funkce FVIII, která se pohybovala pod 10 % (norma 50–150 %), naopak hladina inhibitoru FVIII se pohybovala nad 1000 Bethesda Unit (BU), normální hodnoty inhibitoru se pohybují mezi 0 až 0,7 BU.

Zobrazovací metody – CT břicha a UZ stehna prokázaly objemné zakrvácení svalů musculus iliopsoas, musculus psoas vlevo a musculus rectus, hematom pararenálně vlevo a četné hematomy v podkoží.

Z důvodu pozitivity některých imunologických parametrů (pozitivita ANA a RF) a subjektivním obtížím na pohybovém aparátu bylo žádáno konziliární revmatologické vyšetření, při kterém pacient, kromě již dříve uváděných myalgií a polyartralgií, na cílený dotaz zmiňuje i již delší dobu trvající suchost  sliznic, a to zejména v ústech. V rámci revmatologického vyšetření v Revmatologickém ústavu (RÚ) bylo doplněno podrobnější imunologické vyšetření, kde kromě pozitivity ANA a RF, byly pozitivní i protilátky anti Ro a La – prokázaných metodami ENA (protilátky proti extrahovatelným jaderným antigenům) a LIA (Line Immuno Assay). Stav byl proto revmatologem uzavírán jako autoprotilátkový syndrom odpovídající Sjögrenovu syndromu, s klinicky nevýraznými sicca příznaky, bez systémových projevů. A stran revmatologie byla doporučena pouze symptomatická léčba, analgetika a dále doplnění ještě vyšetření očního a stomatologického k objektivizaci sicca symptomů.

K řešení krvácení bylo pacientovi podáno několik erymas a rekombinantní koagulační faktor VIIa – NovoSeven 120 ug/kg (12 mg) dvakrát denně, který prokoagulačně působí by-passovým účinkem, s vynecháním faktoru VIII.

Vzhledem k přítomnosti inhibitoru faktoru VIII byla zahájena imunosuprese, nejdříve pomocí glukokortikoidů (KS) v dávce 1 mg/kg, pro malý efekt byla terapie posílena přidáním cyklofosfamidu (CFA) v dávce 100 mg p.o. denně po celou dobu hospitalizace, následně byl podán i Rituximab (v dávce 3x900 mg). Rovněž byl podán 1x puls intrevnózními Ig 40 g 5 dní.

Opakovaně (8x) byla k eliminaci protilátek provedena selektivní imunoadsorpce. Po této terapii došlo sice k poklesu hladiny inhibitoru na 360BU, avšak funkce FVIII zatím zůstala nulová.

I přes intenzivní imunosupresivní terapii a podpůrnou hematologickou léčbu – po přechodném klinickém i laboratorním zlepšení, dochází k progresi krvácení, zhoršení celkového stavu a následně k úmrtí pacienta z důvodu multiorgánového selhání způsobeného dekompenzací jak základní diagnózy AHA, tak dalších přidružených diagnóz.

Kazuistika II.

Druhým případem byla sedmdesátiletá žena s již známou diagnózou Sjögrenova syndromu stanovenou za diagnostické hospitalizace v RÚ v srpnu roku 2015 na základě autoprotilátkového nálezu a klinicky verifikované suchosti sliznic. Terapeuticky byla pacientka od doby diagnózy zavedena na nízké dávce glukokortikoidů a udržovací dávce hydroxychlorochinu 200 mg denně.

Jednalo se, jako v předchozím případě, o pacientkus četnými dalšími chronickými diagnózami – arteriální hypertenzí dobře kompenzovanou terapií antihypertenzivy, hyperlipoproteinémií (v době hospitalizace v RÚ bez specifické terapie), a dále s ne zcela jasným intersticiálním plicním procesem v.s. na podkladě exogenní alergické alveolitis, diagnostikovaným v únoru 2014. V době hospitalizace v RÚ byl plicní nález zlepšený při probíhající kortikoidní léčbě.

V září a říjnu 2015 byla pacientka opakovaně hospitalizována na dermatologii pro splývající erytematózní ložiska anulárního charakteru, s úporným pruritem. Byla provedena biopsie z ložiska s nálezem junkční dermatitidy, který nevylučoval diagnózu subakutního lupus erythematodes, PIF neosvětlené kůže bylo negativní. Při posílené terapii KS došlo k ústupu všech kožních projevů.

V říjnu 2015, po propuštění z dermatologie, byla pacientka rehospitalizována v RÚ k dokončení vyšetření zejména s ohledem na problémy se zažívacím traktem a známkám hepatopatie při předchozí hospitalizaci.

V laboratorním nálezu byla patrna jen mírná anémie a trombocytopenie, mírná lymfopenie, dále známky hepatopatie s elevací pouze GMT a nevýznamná elevace RAF. V imunologickém vyšetření byla pak pozitivita ANA, ENA - SS-A/Ro60, SS-a/Ro52, vysoce pozitivní RF. Vzhledem k opakované negativitě anti dsDNA protilátek, normálním hladinám C3, C4 a absenci dalších projevů pacientka nesplnila kritéria pro systémový lupus erythematodes (SLE) a její stav byl uzavírán jako primární Sjögrenův syndrom.

Při první hospitalizaci v RÚ v srpnu 2015 a i v úvodu říjnové rehospitalizace byly hodnoty aPTT v mezích normy, ale při opakovaném (rutinním) náběru postupně došlo k jeho mírnému prodloužení na 46s ke konci hospitalizace v listopadu 2015.

V lednu 2016 byla pacientka přijata akutně k hospitalizaci na IV. interní kliniku VFN pro náhlý nástup dušnosti, která byla, dle následně provedených vyšetření, způsobena výraznou anemizací. V průběhu této hospitalizace došlo u pacientky k rozvoji masivních podkožních hematomů téměř celého těla.

Laboratorní vyšetření prokázala normocytární anémii (Hb 71 g/l), nyní s již výrazně prodlouženým aPTT na 106 s, který se ještě nadále prodloužil na 170 s. Vzhledem ke klinickým projevům dušnosti, prodlouženému aPTT a známé diagnóze systémové autoimunity byla v rámci diferenciální diagnózy vyloučena možnost antifosfolipidového syndromu – přítomnost nespecifického inhibitoru typu lupusového antikoagulans.

Na základě těchto výsledků byla následně detekována přítomnost inhibitoru faktoru VIII 400BU a snížená (na 10 %) funkce FVIII, která ještě dále poklesla pod 1 %, a byla stanovena diagnóza AHA a pacientka přeložena do ÚHKT.

Anémie u pacientky se prohlubovala. Její stav si vyžádal opakované podání erymasy a zahájení léčby hemostatiky – podání přípravku Novoseven (rekombinantní koagulační faktor VIIa.) Rovněž bylo započato s imunosupresí pomocí KS (zpočátku Solumedrol 250 mg i.v. 2x denně s přechodem na p.o. podávání v dávce 40 mg denně). Vzhledem k jejich nedostatečnému imunosupresivnímu účinku byla terapie posílena nejdříve přidáním CFA v dávce 100 mg p.o., jednoho pulsu intravenózních Ig (30 g 5 dní) a nakonec podáním rituximabu (v dávce 800 mg 4x). A tato intenzivní terapie vedla k celkové úplné remisi krvácivých projevů – zastavení krvácení, obnovení normální funkce FVIII a k nedetekovatelným titrům inhibitoru FVIII. Bohužel i v tomto případě došlo po několika měsících k úmrtí pacientky, ale zcela bez souvislosti se základní diagnózou AHA, která byla nadále v remisi, na základě dekompenzace dalších přidružených diagnóz.

Diskuse a přehled literatury

Získaná hemofilie typu A je autoimunitní onemocnění podmíněné tvorbou protilátek proti hemokoagulačnímu faktoru VIII (inhibitoru faktoru VIII), které se projevuje spontánním, často velmi masivním krvácením u pacientů bez předchozí anamnézy krvácivých stavů.

Tyto protilátky byly poprvé popsány Bidwellem již v roce 1966 (7), ale informace o autoimunitní povaze poruchy koagulačních faktorů jsou v literatuře až v osmdesátých a devadesátých letech minulého století (8).

Jedná se protilátky proti funkčním epitopům koagulačního faktoru VIII. Faktor VIII je glykoprotein tvořený ze dvou nekovalentně spojených řetězců – těžkého (složeného z domén A1-A2-B) a lehkého (domény A3-C1-C2).

Tvorbou protilátek typu IgG1 a IgG4 dochází k obsazení některého z epitopů A2, A3, C2.

Mechanismus jejich inhibice závisí na typu blokovaného epitopu a jeho funkci. Na epitopu A3 dochází k interakci hemokoagulačních faktorů VIII a IXa, na epitopu C2 k vazbě na fosfolipidy a Von Willenbrand faktor, a epitopy A2 a A3 vážou hemokoagulační faktor X (9).

Získaná hemofilie typu A je vzácné onemocnění s incidencí 0,2–4/milion/rok, postihuje spíše starší muže, medián věku prvních projevů 60–67 let, druhou nejvíce zasaženou skupinou jsou pak mladé ženy (20–30 let) po porodu (1).

Klinicky se AHA manifestuje krvácivými projevy a často nečekaným, masivním krvácením u pacienta bez předchozí anamnézy hemorrhagické choroby (často indukované např. traumatem nebo operací). Na rozdíl od hereditárních hemofilií krvácení postihuje nejčastěji kůži a svaly a jen velmi zřídka dochází k typickému příznaku vrozených poruch – k hemartróze (1).

Základním diagnostickou a screeningovou metodou je izolované prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Zde uvedené případy i literární odkazy ukazují, že je třeba věnovat zvýšenou pozornost zejména při prodloužení, byť malém, z dříve normálních hodnot. Při prodluženém aPTT je pak nutné dále vyšetřit aktivitu FVIII pomocí funkčních testů a stanovení hladiny specifického inhibitoru (1, 3).

Terapie AHA spočívá jednak ve zvládnutí krvácivých projevů, tj. podávání erymas, rekombinantního faktoru VIIa, nebo aktivovaného protrombinového komplexu koncentrátu (fII-protrombin, VII, IX a X) aPCC- FEIBA, nebo koncentrátu FVIII k neutralizaci inhibitoru. Vzhledem k vysoké koncentraci inhibitoru je zde nutnost podání vysoké dávky (4).

Druhým terapeutickým postupem je pak snaha o eradikaci inhibitoru pomocí imunosuprese. Základním lékem jsou glukokortikoidy (v dávce 1 mg/kg) buď v monoterapii, nebo v kombinaci s dalším imunosupresivem, nejčastěji to bývá CFA, v druhé linii – rituximab či cyklosporin A (popř. azathioprin, vinkristin, merkaptopurin). Další možností je pak i.v. aplikace imunoglobulínů, plazmaferéza, či specifická imunoadsorpce, bezpečná a účinná metoda, která slouží k eliminaci patologické protilátky – inhibitoru FIII (3, 4).

S těmito novými postupy došlo k výraznému snížení mortality AHA z důvodu krvácení, ale celková úmrtnost způsobená buď přidruženými diagnózami, jako v tomto sdělení v prvním uvedeném případě, nebo i následky intenzivní imunosupresivní léčby, je stále vysoká – 28 % (1).

Terapie těchto pacientů by proto měla probíhat ve specializovaných centrech se zkušenostmi nejen s léčbou přítomnosti inhibitoru faktoru VIII, ale i se zkušeností s imunokompromitovanými pacienty.

Registry AHA

Nejstarší retrospektivní studie zahrnuje 215 pacientů s AHA diagnostikovanou před rokem 1981 (10). Případy AHA z let 1982 až 2002 publikoval v roce 2003 Delgado, jednalo se o 234 pacientů (11). A v roce 2007 Collins publikoval 172 případy z let 2001 až 2003 (12).

V posledních letech došlo k založení několik databázových registrů AHA.

Registr s dosud největším počtem pacientů je The European AHA Registry – EACH2 (1) tab. 1.

Jedná se o prospektivní databázi pacientů ze 117 center, ze 13 zemí. Obsahuje demografické údaje, diagnózy, přidružené diagnózy, charakteristiku krvácivých projevů, léčbu a další data.

Celkem bylo do tohoto registru zařazeno mezi lety 2003 až 2008 pět set jedna pacientů. Zařazeno bylo 266 mužů a 235 žen.

Většina případů AHA v registru EACH2 – 260 (51,9 %) jsou idiopatické, ale jako i ve zde předložené kazuistice je často AHA spojena s dalšími onemocněními, a to nejčastěji malignitami – 59 pacientů (11,8 %), ale také s dalším autoimunitním onemocněním - systémovým, či orgánově specifickým 58 (11,6 %), dále pak v těhotenství 42 (8,4 %), ve spojení s infekcí 19 (3,8 %), léky indukovaná AHA 17 (3,4 %), MGUS 13 (2,6 %), revmatická polymyalgie 11 případů (2,2 %), dermatologické choroby – zejména psoriáza, pemfigus, 7 (1,4 %), krevní transfúze 4 (0,8 %), a další choroby a stavy 41 (8,2 %) (1) tab. 2.

Asociace AHA a Sjögrenova syndromu

První literární zmínka o asociaci primárního Sjögrenova syndromu a AHA byla publikována v roce 1994 Dannhäuserem (13). Jednalo se o případ 57letého muže s diagnostikovaným SjS, u něhož se objevily spontánní hematomy paže, levé nohy, a dále hematurie. V laboratorních testech došlo k mírné prolongaci aPTT na 65 s, funkce faktoru VIII byla na 5 % a hladina inhibitoru 26 BU.

Pacient byl zaléčen kombinací prednisonu a azathioprinu a postupně došlo ke kompletní remisi onemocnění (13).

V roce 2015 O‘Connorová publikovala review Medline rešerší anglických publikací týkajících se přítomnosti inhibitoru VIII u pacientů s revmatologickými diagnózami, které byly publikovány mezi 1995 až 2010 (14).

V tomto review je uvedeno dalších pět případů AHA u pacientů se Sjögrenovým syndromem.

Prvním byla Dachmanova kazuistika pacienta se SjS, u kterého došlo k rozvoji kompartment syndromu stehna po pádu z lůžka.

V laboratorním obraze byl prolongovaný aPTT na 61 s, hladina inhibitoru byla 40 BU.

V rámci podpůrné protikrvácivé terapie byl pa-cientovi aplikován FVIII koncentrát a opakované transfúze. Zároveň byla zahájena imunosupresivní léčba KS, intravenózními imunoglobuliny (Ig).

Po tři týdny probíhala tato terapie s efektem, ale poté došlo, stejně jako v našem prvním případě, k úmrtí pacienta bez přímé souvislosti s krvácivým stavem (15).

V roce 1996 byl publikován další případ, kdy se u pa-cienta se Sjögrenovým syndromem vyvinuly náhle klinické i laboratorní projevy AHA (krvácení, prolongace aPTT na 96 s, hladina inhibitoru 512BU).

Pacient byl opět zaléčen kombinovanou imunosupresí Prednison a CFA, a dále intravenózními Ig.

Za této terapie došlo ke zlepšení jeho stavu, nicméně nenastala kompletní remise (16).

Další případem byl pacient s kombinovaným deficitem faktorů VIII a IX, klinicky se projevujícím masivním podkožním a svalovým krvácením, v laboratoři prodloužením aPTT na 100 s a hladinou inhibitoru 25 BU.

Po podpůrné terapii FVIII koncentrátem a opět kombinované imunosupresí – prednison p.o., CFA, intravenózními Ig, azathioprin, došlo i u tohoto pacienta k remisi s nedetekovatelným inhibitorem faktoru VIII (17).

Posledním v této práci uvedeným pacientem byla 58letá žena s diagnózou SjS (klinicky se sicca projevy, v laboratorním nálezu pozitivitou protilátek ANA a anti-Ro, La), u které došlo k masivnímu krvácení na krku a horních končetinách.

Při laboratorním vyšetření byl aPTT prodloužen na 108 s a hladina inhibitoru faktoru VIII byla vysoká – 287 BU.

Imunosupresivní terapie (KS v dávce 2 mg/kg) u této pacientky vedla jen k parciální remisi, proto byl do terapie přidán rituximab v dávce 375 mg/m2/týdně, a po dvou měsících rovněž došlo ke kompletní remisi onemocnění (18).

V loňském roce byla publikována kazuistika 87leté čínské pacientky, přijaté k hospitalizaci po pádu doma s bolestí horních končetin a ramen, v laboratorním nálezu byly známky anémie (s Hb 57 g/l. V průběhu hospitalizace se objevila meléna a známky vaginálního krvácení. Podrobnější laboratorní vyšetření prokázalo prodloužení aPTT více než 150 s a funkce FVII snížena na méně než 1 %, hladina inhibitoru pak 27 BU. Dále byly prokázány autoprotilátky anti Ro a La. Terapeuticky byla zavedena imunosuprese perorálnímu KS a následně došlo k normalizaci faktoru VIII (19).

V poslední době při stále častějším používáním biologické léčby u pacientů se systémovým revmatickým onemocněním se také objevuje otázka, zda projevy AHA a výskyt protilátek proti faktoru VIII nemůže mít souvislost i s touto terapií.

Z literatury jsou známé různými farmaky (antibiotika – penicilin, sulfonamidy, chloramfenikol; antikonvulziva a dalšími) indukované případy AHA (1).

V roce 2012 Arthanari publikoval kazuistiku pacienta s revmatoidní artritidou, který vyvinul inhibitor VIII v průběhu léčby adalimumabem (20).

A práce Banse z roku 2015 zmiňuje 47letou pa-cientku s revmatoidní artritidou léčenou nejdříve infliximabem a následně etanerceptem, která také v průběhu antiTNF léčby vyvinula protilátky proti faktoru VIII (21). 

Závěr

Získaná hemofilie typu A je velmi vzácná, a vzhledem ke svým, často i masivním, krvácivým projevům  závažná diagnóza, která může pacienty i ohrozit na životě. Je proto nezbytné na tuto chorobu myslet, časně ji diagnostikovat a následně účinně léčit.

Zhruba 50 % případů AHA jsou idiopatické, ale je známa asociace AHA s jinými chorobami, zejména malignitami a různými autoimunitami.

Zde popsané případy i literární data ukazují, že krvácení podmíněné získanou hemofilií typu A může být závažnou komplikací i primárního Sjögrenova syndromu, či jiných autoimunitních systémových onemocnění. A na druhé straně pacienti s AHA mohou trpět dosud nediagnostikovanou systémovou autoimunitou. Dostupné literární údaje naznačují, že ačkoliv je tato komplikace u pacientů se Sjögrenovým syndromem raritní, měla by u pa-cientů se systémovými autoimunitami vykazujícími známky krvácivé choroby – jako jsou spontánní hematomy a anémie, být v diferenciálně diagnostické rozvaze zvážena i AHA. U pacientů s autoimunitním onemocněním by i při absenci krvácivých projevů, před plánovaným chirurgickým zákrokem měla být zejména v případě byť mírného prodloužení aPTT vyšetřena funkce FVIII a jeho inhibitor, aby se zabránilo závažným, leckdy i fatálním, krvácivým komplikacím.

Poděkování. Autorka sdělení děkuje za ochotnou spolupráci a konzultaci při péči o zmíněné pacienty kolektivu spolupracovníků Revmatologického ústavu, Ústavu hematologie a krevní transfúze – MUDr. Jolaně Mertové, MUDr. Peteru Salajovi, a IV. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Podporováno výzkumným projektem Ministerstva zdravotnictví ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00000023728 Revmatologický ústav.

adresa pro korespondenci:

MUDr. J. Tomasová Studýnková, Ph.D.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

E-mail: tomasova@revma.cz