Nefarmakologická terapie u idiopatických zánětlivých myopatií – cvičení a jeho účinky na pacienty s IZM, od roku 1993 až po dnes

Stiahnuť PDF English info

Non-pharmacological therapy of idiopathic inflammatory myopathies – exercise and its effect on patients with IIM, from 1993 to 2018

Idiopathic inflammatory myopathy (IIM) is a rare and very serious heterogeneous group of acquired inflammatory diseases of the skeletal muscle with a different course and prognosis. Based on specific clinical, histopathological, immunological and demographic features, IIM can be divided into three basic subgroups: dermatomyositis (DM), polymyositis (PM), and inclusion body myositis (IBM). IIM is characterized by the presence of painless, symmetrical and predominantly proximal muscular weakness. It also affects the internal organs - most often the lungs, esophagus and heart, as well as the skin in dermatomyositis. An important burden for the IIM patients is, in particular, the reduction of muscle function and strength, the reduction of aerobic capacity, the loss of quality of life and persistent disability. The cause of these diseases is unknown and there is no effective universal treatment yet. Current pharmacological approaches in IIM have only a limited effect on muscle involvement and non-pharmacological therapy, as recent studies show, can be very useful in reducing disability, improving quality of life, and can also contribute to reducing the burden of the disease. However, the limitations of most existing studies dealing with non-pharmacological treatment of IIM patients are poor methodological quality, insufficient number of patients, absence of a control group or lack of follow-up and short-term intervention. The purpose of this review article is to introduce important work that dealt with the safety and benefits of various non-pharmacological approaches (exercises) that are at the forefront of interest in clinical research on IIM.

Key words:

idiopathic inflammatory myopathy, inclusion body myositis, polymyositis, dermatomyositis, juvenile dermatomyositis, rheumatic diseases, exercise training, aerobic exercise, rehabilitation, physiotherapy, non-pharmacological therapy

Autori: M. Špiritović ¹; H. Alexanderson ²; H. Štorkánová ^3,4; S. Oreská ^3,4; B. Heřmánková ¹; Mw Romanowski ⁵; D. Pavlů ¹; M. Olejárová ^3,4; M. Tomčík ^3,4
Pôsobisko autorov: Katedra fyzioterapie, Fakulta tělesné výchovy a sportu, Univerzita Karlova, Praha, Česká republika ¹; Function area Occupational therapy and Physical therapy, Karolinska University Hospital and Division of Physical therapy, Department of NVS, Karolinska Institutet, Huddinge and Division of Rheumatology, Department of Medicine, Solna, Stockholm, Sweden ²; Revmatologický ústav, Praha, Česká republika ³; Revmatologická klinika 1. lékařské fakulty, Univerzita Karlova, Praha, Česká republika ⁴; Department of Rheumatology and Rehabilitation, Poznan University of Medical Sciences, Poznań, Poland ⁵
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 26, 2018, No. 4, p. 181-189.
Kategória: Přehledový článek

Súhrn

Idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou vzácnou a velmi závažnou heterogenní skupinou získaných zánětlivých onemocnění kosterního svalstva, s různým průběhem a prognózou. Na základě specifických klinických, histopatologických, imunologických a demografických rysů je možno IZM rozdělit do tří základních podskupin dermatomyozitida (DM), polymyozitida (PM) a myozitida s inkluzními tělísky (inclusion body myositis – IBM). Pro IZM je charakteristická přítomnost nebolestivé, symetrické a převážně proximální svalové slabosti. Dochází rovněž k postižení vnitřních orgánů – nejčastěji plic, jícnu a srdce, dále jsou typické i kožní změny pro dermatomyozitidu. Významnou zátěž pro pacienta představuje zejména snížení svalové funkce a síly, redukce aerobní kapacity, snížení kvality života a přetrvávající disabilita. Příčina vzniku těchto nemocí je neznámá a dosud neexistuje účinná univerzální léčba. Současné farmakologické přístupy v IZM mají jen omezený účinek na postižení svalů a nefarmakologická terapie, jak ukazují nejnovější studie, muže být velice užitečná ke snížení disability, zlepšení kvality života a zároveň může přispět ke snížení zatížení organizmu nemocí. Avšak limitací většiny existujících studií, jež se zabývaly nefarmakologickou léčbou pacientů s IZM, je nízká metodologická kvalita, nedostatečný počet pacientů, absence kontrolní skupiny či nedostatečné sledování (tzv. „follow-up“) a krátkodobá intervence.

Účelem tohoto přehledového článku je představit významné práce, jež se zabývaly bezpečností a přínosem různých nefarmakologických přístupů (cvičení), které se dostávají do popředí zájmu v oblasti klinického výzkumu u IZM.

Klíčová slova:

idiopatické zánětlivé myopatie, myozitida s inkluzními tělísky, polymyozitida, dermatomyozitida, juvenilní dermatomyozitida, revmatická onemocnění, posilovací cvičení, aerobní cvičení, rehabilitace, fyzioterapie, nefarmakologická terapie

Úvod

Idiopatické zánětlivé myopatie (IZM) jsou vzácnou heterogenní skupinou získaných zánětlivých onemocnění především kosterního svalstva, pro které je charakteristická přítomnost nebolestivé, symetrické a převážně proximální svalové slabosti, bioptický průkaz zánětu ve svalu a poškození svalových vláken, zvýšené hladiny svalových enzymů nebo myoglobinu a přítomnost multifokálních myopatických příznaků na elektromyografii. Dle prevalence 200/1 mil. by v ČR mělo být 1000–2000 pacientů s IZM. U dospělých se převážně potkáváme se třemi hlavními skupinami IZM: polymyozitida (PM), dermatomyozitida (DM) a myozitida s inkluzními tělísky (inclusion body myositis – IBM), zatímco děti jsou většinou postiženy juvenilní dermatomyozitidou (JDM). Každá podskupina vykazuje charakteristickou svalovou patologii a klinické příznaky, jako je např. intersticiální plicní postižení, únava, dysfagie. Mimo jiné jsou u pacientů s IBM v anamnéze klinických příznaků často přítomny pády. V patogenezi této autoimunitní nemoci se uplatňuje zejména vaskulopatie, zánětlivá infiltrace, ischemizace a perifascikulární atrofie svalové tkáně. S úspěšnou a pravidelnou imunosupresivní léčbou dochází ke zlepšení svalové síly, ale po dlouhotrvajícím zánětlivém procesu může dojít k atrofizaci a permanentnímu poškození svalů a snížení svalové síly. Významnou zátěž pro pacienta představuje zejména snížení funkce a síly svalů, redukce aerobní kapacity, snížení kvality života a přetrvávající funkční postižení (1–5). Nefarmakologická terapie by mohla být v této situaci užitečná ke zlepšení funkčního postižení a kvality života, ale také přispět ke snížení aktivity onemocnění, jak naznačuje rostoucí počet klinických studií na toto téma (6). K nejčastěji používaným pohybovým intervencím u myozitid patří dechová gymnastika, středně intenzivní až intenzivní cvičení se zátěží, aerobní a excentrická cvičení a v současné době se nově zkoumá i cvičení během cévní okluze (7, 8). Nicméně ještě existuje stálé málo dostupných studií se zaměřením na pohybovou intervenci u IZM, zvlášť u pacientů s IBM, jejichž limitací je především malý počet pacientů, chybění kontrolní skupiny nebo následného sledovaní (follow-up) a krátké období intervence. Například v roce 2013 bylo v Cochranské databázi pět randomizovaných kontrolovaných studii (RCT), které zkoumaly efekt cvičení u svalových nemoci, včetně jedné studie s pacienty s PM/DM. Avšak ukázalo se, že důkazy o pozitivních účincích cvičení jsou nedostatečné kvůli malému počtu studií a riziku zkreslení (9). Od té doby však byly publikovány výsledky tří následujících RCT (10–12), a pak i mnoha dalších, které budou dále diskutovány níže. Nicméně i když většina studií na téma cvičení u myozitid je malá a často bez kontrolních skupin, všechny naznačují, že cvičení je bezpečné a pravděpodobně účinné pro zlepšení poškození svalové hmoty u všech podskupin IZM a autoři se shodují, že je cvičení důležitou součástí léčby pacientů s IZM. Během posledních let od roku 1993 vedla intenzivní výzkumná činnost k akumulaci důkazů podporujících prospěch z cvičení u pacientů s IZM.

Nefarmakologické postupy (cvičení) u pacientů s idiopatickými zánětlivými myopatiemi

Do roku 1993 bylo pacientům s IZM doporučováno, aby se zdrželi fyzické aktivity kvůli obavám z exacerbace zánětu svalů. Od té doby bylo o vlivu cvičení u pacientů s myozitidou publikováno více než 30 dalších studií u všech podskupin IZM, nejvíce u PM/DM a nejméně u IBM. Heterogenita studií však spočívá v hodnocení účinku cvičení u pacientů s IZM z různého pohledu: stadia onemocnění, doby zkoumání, zkoumání různých aspektů zdraví, aktivity onemocnění, svalové infiltrace, metabolismu a dalších parametrů. Nicméně všechny studie hodnotící cvičení s dobou trvání déle než 3 týdny, které zahrnovaly hladiny kreatinfosfokinázy (CK) jako měřítko aktivity onemocnění a měly za následný výsledek nezměněné nebo snížené hladiny CK, demonstrovaly, že cvičení u pacientů s IZM je bezpečnou metodou léčby. Co se týká dosud zkoumaných cvičebních programů u pacientů s IZM, patří sem především posilování (od jednoduchého až po intenzivní) a kombinace posilovacího a aerobního cvičení. Domácí cvičení samotné nebo v kombinaci s cvičením v nemocničním prostředí nebo pod dohledem bylo využito v několika studiích.

V následujících odstavcích nahlédneme do výsledků publikací na toto téma, které jsme rozdělili dle podskupin pacientů s IZM. Dále abychom postřehli vývoj a pokrok ve zkoumání cvičení u IZM, studie budou představované postupně dle roku jejích publikace.

Nefarmakologické postupy (cvičení) u dospělých pacientů s polymyozitidou a dermatomyozitidou

Dvě z prvních studií byly publikovány v roce 1993. Hicks a kol. (13) hodnotili účinky čtyřtýdenního izometrického kontrolovaného cvičení musculus quadriceps femoris a biceps brachii u pacienta s neaktivní PM. Svým výsledkem demonstrovali signifikantní zvýšení izometrické síly, aniž by došlo k trvalému vzestupu CK, která se dokonce signifikantně na konci programu snížila. Escalante a kol. (14) hodnotili účinek posilovacího cvičení na postižení u pěti pacientů s nedávným nástupem nebo s refrakterní PM/DM, s výsledkem bez klinicky významného zvýšení sérových hladin svalových enzymů, tj. po cvičení bylo průměrné zvýšení CK u čtyř pacientů a návrat na hladinu před cvičením o osm hodin po skončení cvičení ve všech případech. Dále Wiesinger a kol. (15,16) v r. 1998 publikovali menší dvě randomizované studie (RCT) u sedmi pacientů (v druhé studii u osmi pacientů) v neaktivním stadiu onemocnění, kde zkoumali vliv šestitýdenního (ve druhé studii pak šestiměsíčního) aerobního nebo vytrvalostního cvičení. U obou studií u pacientů s PM/DM nedošlo při srovnání s kontrolní skupinou k signifikantnímu nárůstu aktivity onemocnění. Naopak se významně zlepšila svalová síla, došlo k významnému zvýšení absorpce kyslíku vzhledem k tělesné hmotnosti a také bylo v intervenční skupině prokázáno výrazné zlepšení skóre běžných denních činností (ADL, activities of daily living). Další dřívější otevřená studie Alexanderson a kol. (1999) (17) ukázala, že dvanáctitýdenní domácí cvičební program (posilování 15 minut a 15 minut chůze) může zlepšit fyzickou funkci a svalovou funkci u pacientů v neaktivním stadiu onemocnění PM/DM. Ve zkoumání domácího dvanáctitýdenního posilovacího cvičebního programu v r. 2000 u 11 pacientů s aktivní PM/DM byly hodnoceny hladiny CK, obraz při vyšetření magnetickou rezonancí a rozsah zánětlivých infiltrací ve svalové biopsii. Ani v této studii výsledky neukázaly žádné známky zvýšeného zánětu svalů. Dokonce skupina vykazovala výrazně lepší fyzickou funkci, mírnější tělesnou bolest, větší vitalitu a lepší kvalitu života ve srovnání se stavem na začátku studie (18). Pacienti s chronickou PM/DM mají sníženou aerobní kapacitu a funkci svalů ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty srovnatelného věku, pohlaví a fyzické aktivity, což potvrdila případová kontrolní studie z r. 2000 (19). To pravděpodobně vysvětluje pozitivní reakci na necílené cvičení. U jedince s DM byl zkoumán cvičební program třikrát týdně po dobu jednoho roku. Globální výsledky měření relativně standardních konstrukcí fyzické zdatnosti ukázaly, že se pacient v průběhu cvičení zlepšoval (20).V další studii z r. 2001 se účastnilo 22 pacientů s neaktivní PM/DM krátkodobého intenzivního posilovacího tréninku (tři týdny). Výsledky prokázaly významné zlepšení ve svalové vytrvalosti, ačkoli kvalita života a vnímání bolesti výrazněji změněny nebyly. Neměnily se ani klinické příznaky a hodnoty CK a rovněž nedošlo ke zvýšení zánětlivé aktivity onemocnění (21). V pilotní studií Varjú a kol. (2003) (22) byl zkoumán cvičební program (posilovací cvičení, speciální trénink dýchacích svalů, relaxační lázně, bahenní zábaly a masáže) u 10 pacientů s PM/DM s časnou dobrou odpovědí na farmakologickou terapii (2–3 týdny po podání glukokortikoidů) a 11 pacientů s neaktivní PM/DM. Po absolvování programu bez výskytu relapsu onemocnění prokázaly výsledky u obou skupin významné zlepšení síly proximálních a distálních svalů i zlepšení funkčního postižení, zatímco vitální kapacita plic významně vzrostla u pacientů s časnou dobrou odpovědí na glukokortikoidy. Tyto výsledky poskytují evidenci bezpečnosti zahájení cvičení i v časné fázi terapie myozitid po podání glukokortikoidů u pacientů. Kazuistická zpráva z r. 2005 rovněž svědčí pro bezpečnost dvanáctitýdenního submaximálního excentrického cvičení u pacienta s PM (23). U další studie z r. 2007 se zjistilo, že skupina devíti dospělých pacientů se stanovenou PM/DM má ve srovnání se zdravými kontrolami snížený počet vláken typu I, závislých na kyslíku, jejichž podíl po mírném až středně silném domácím cvičení v délce 12 týdnů významně vzrostl (24). Alexanderson a kol. (2007) (25) zkoumali vliv intenzivního posilovacího tréninku, tři dny týdně po dobu 7 týdnů, u 9 pacientů se stanovenou PM/DM, s nízkou aktivitou onemocnění. U dvou pacientů demonstrovali sníženou aktivitu onemocnění podle kritérií IMACS (základní soubor šesti položek, který slouží jako nástroj k hodnocení účinků cvičení na klinickou aktivitu onemocnění) (26, 27), žádný pacient neměl známky zvýšeného svalového zánětu ve vzorku svalové biopsie po 7 týdnech cvičení. Signifikantně se zlepšila vytrvalost svalů ve srovnání s výchozími hodnotami. V další studii zkoumali Nader a kol. (2010) (28) velký počet genů regulujících zánět a fibrózu, které byly po 7 týdnech intenzivního tréninku sníženy u 8 pacientů se stanovenou PM/DM, což podpořilo hypotézu, že intenzivní cvičení může být použito i jako protizánětlivá léčba. Tyto změny na úrovni mRNA je však třeba také vyhodnotit na proteinové úrovni. Navržený program dále vedl ke zlepšení svalové síly a zvýšení maximální spotřeby kyslíku (VO₂max). U dvou případových studií (z roku 2012) u pacienta s aktivní PM a chronickou PM měl intenzivní rehabilitační program příznivé účinky na funkci svalu a autoři dosáhli významného klinického zlepšení, k objektivnímu zhodnocení přínosu cvičení v aktivní fázi onemocnění je však třeba provést další výzkum (29, 30). Dvě studie z roku 2013 Munters a kol. (10, 12) zkoumaly účinky dvanáctitýdenního cvičebního programu u pacientů v neaktivním stadiu PM/DM. První RCT u 21 účastníků vyhodnotila aerobní cvičební program v kombinaci s vytrvalostním tréninkem, prováděnými ve třech po sobě jedoucích dnech týdně. U 7 z 11 účastníků v intervenční skupině byla signifikantně prokázána snížená aktivita onemocnění podle kritérií IMACS, v kontrolní skupině ke snížení aktivity nedošlo u žádného z pacientů. Výsledky také naznačovaly trvalou svalovou sílu až rok po skončení programu. V druhé RCT, v první části studie, srovnávali 23 pacientů s PM/DM s 12 zdravými kontrolami s odpovídajícím věkem a pohlavím. Dále pak podskupinu pacientů randomizovali do cvičební skupiny (n = 9) k provedení dvanáctitýdenního výcvikového tréninku anebo do kontrolní skupiny (n = 6). Při progresivním cyklistickém testu byly měřeny maximální příjem kyslíku (VO₂max) a související výkon. Výdrž byla hodnocena jako doba cyklu k vyčerpání při 65% VO₂ max. Také byly měřeny hladiny laktátu pomocí mikrodialýzy a mitochondriální funkce byla hodnocena pomoci svalové biopsie. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v hladinách laktátu mezi zdravými jedinci a pacienty, i když doba jízdy na rotopedu do vyčerpání byla významně kratší u pacientů. Po 12 týdnech intervenční skupina prokázala téměř dvojnásobné zvýšení doby jízdy na rotopedu až do vyčerpání se signifikantně nižšími hladinami laktátu ve srovnání s výchozí hodnotou, zatímco v kontrolní skupině nedošlo ke změnám. Navíc analýza svalových biopsií prokázala zvýšenou mitochondriální aktivitu enzymu citrát-syntázy a β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy. V RCT Alexanderson a kol. (2014) (11) asi čtyři týdny po stanovení diagnózy a zahájení farmakoterapie vysokými dávky glukokortikoidů a imunosupresivy, randomizovali 10 pacientů do domácího posilovacího cvičebního programu (intervenční skupina) a 9 pacientů do cvičícího programu na zvýšení rozsahu pohybu v kloubech (kontrolní skupina). Po 12 týdnech nebyly mezi intervenční a kontrolní skupinou signifikantní rozdíly ve vytrvalosti svalů nebo aerobní kapacitě. Následně byla intervenční skupina vyzvána, aby zahájila cvičení v posilovně dvakrát týdně po dobu zbývajících dvou let. Po půl roce došlo u obou skupin ke zlepšení svalové výkonnosti a aerobní kapacity bez známek nárůstu zánětlivé aktivity, sledované pomocí hladin CK nebo svalovými biopsiemi, což svědčí pro bezpečnost cvičení u aktivní PM/DM. Navíc zůstala u obou skupin zlepšená svalová výkonnost a aerobní kapacita hodnocena po roce, která trvala u intervenční skupiny až do dvou sledování. Ve studii Mattar a kol. (2014) (31) byli tři pacienti ve stabilizované fázi PM podrobeni dvakrát týdně dvanáctitýdenní cvičební jednotce zahrnující jak aerobní, tak posilovací trénink. Po intervenci došlo ke zlepšení svalové funkce a aerobní kondice. Důležité je, že cvičení nezvýšilo sérové hladiny CK a aldolázy. Jeden pacient dokonce vykazoval 33% snížení hladin CK po 12 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou. Ve stejném roce byl ve studii Mattar a kol. (32) hodnocen submaximální cvičební program pod dohledem (tj. 30 % jednorázového maximálního opakování (1RM)) dvakrát týdně v kombinaci s částečným omezením průtoku krve (Blood Flow Restriction – BFR, 50 %) po dobu 12 týdnů u 13 pacientů se stanovenou PM/DM. Vzduchová manžeta byla umístěna v inguinálním záhybu obou stehen a krev byla omezena o 50 % při provádění tlaku nohou na přístroji „leg-press“ a extenzi kolen, při 30 % 1RM po 15 opakováních v pěti sériích oddělených minutovým odpočinkem. Ukázalo se, že tento program může být bezpečný a účinný při zlepšování svalové síly a funkce, stejně jako svalové hmoty a kvality života související se zdravím u pacientů s PM/DM. V další studii Bertolucci a kol. (2014) (33) vyšetřovali hladiny laktátu v krvi před, během a po šestitýdenním aerobním cvičení na běžícím pásu se submaximálním zatížením. Ve studii bylo začleněno 20 pacientů se stanovenou PM/DM a 15 zdravých kontrol. Bylo zjištěno, že pacienti měli signifikantně vyšší hladiny laktátu v klidu a po cvičení, což naznačovalo zhoršenou svalovou oxidační činnost, a kratší čas ve cvičení ve srovnání s kontrolami. Nicméně po cvičení výsledky ukázaly signifikantně nižší hladiny laktátu ve srovnání s výchozí hodnotou a došlo i ke snížení příznaků únavy. Tyto údaje naznačují, že pacienti se stanovenou PM/DM reagují na cvičení zlepšením svalové aerobní kapacity a kapilarizací. Cílem nejnovější studie z r. 2017 Boehler a kol. (34) bylo identifikovat změny exprese miRNA v kosterních svalech po vytrvalostním cvičení, dále je asociovat s mRNA a proteinovou expresí. Pacienti s PM/DM byli randomizováni do dvanáctitýdenního vytrvalostního cvičícího programu buď do intervenční skupiny (n =12), anebo do necvičící kontrolní skupiny (n = 11). Cvičení změnilo expresi 39 miRNA. U miRNA se zvýšenou expresí se předpokládalo, že budou zaměřeny na geny, které se účastní zánětlivých procesů, metabolismu a svalové atrofie. Výsledky ukázaly, že zlepšení fenotypu onemocnění po cvičení je spojeno se vzrůstajícími miRNA, které cíleně tlumí expresi genů, jež se účastní imunitních procesů, stejně tak se snížením exprese RNA, které se následně projeví zvýšením počtu mitochondrií. Proto mohou mít miRNA vliv na zlepšení onemocnění snížením imunitní odpovědi a zvýšením mitochondriální biogeneze.

Naše vlastní předběžné výsledky (nepublikované údaje) z probíhající unicentrické, prospektivní, kontrolované studie dále podporují úlohu intenzivního ADL tréninku u pacientů s IZM. Cílem našeho projektu bylo zhodnotit účinnost dlouhodobé (24týdenní) a intenzivní intervence (jedna hodina posilování/nácviku ADL dvakrát týdně a domácí cvičení (ADL trénink) půl hodiny zbylých pět dnů v týdnu). Cvičební program byl individuálně přizpůsoben funkci, síle svalů, ADL a kvalitě života pacientů. Do programu bylo zařazeno celkem 50 účastníků s PM/DM, přičemž 27 do intervenční skupiny a 23 do kontrolní skupiny. Pacienti v kontrolní skupině byli pouze instruováni a dostali skripta k domácímu cvičení na počátku sledování. Hlavní část intervenčního programu zahrnovala ADL trénink,který byl vůbec poprvé studován u pacientů s IZM a dále také nácvik stability, posílení hlubokého stabilizačního systému páteře (HSSP) a posílení proximálního oslabeného svalstva.Ve srovnání s pozorovaným statisticky významným zhoršením u kontrol jsme u intervenční skupiny pozorovali statisticky významné zlepšení svalové síly a vytrvalosti, funkční schopnosti a snížení deprese. Numerické zlepšení bylo rovněž pozorováno u intervenční skupiny při hodnocení kvality života a únavy (fyzický rozměr), zatímco u kontrol došlo k numerickému zhoršení těchto parametrů. Náš cvičební program vedl k významnému zlepšení svalové síly, vytrvalosti, funkční schopnosti a snížení deprese, které bylo klinicky významné u podstatné části pacientů.

Suplementace v kombinaci s domácím cvičebním programem u pacientů s etablovanou PM a DM. Jedna z největších RCT Chung a kol. (2007) (35) v oblasti zkoumání cvičení u 37 pacientů s PM/DM ukázala, že kreatinové doplňky v kombinaci s pětitýdenním domácím posilovacím programem mírné intenzity po dobu pět měsíců vedly k významnému zlepšení fyzické kapacity, svalové funkce ve srovnání s kontrolní skupinou (cvičení a placebo doplňky). Hodnoty fosfokreatin/β-nukleosid trifosfátu (PCr NTP) a anorganických fosfátů byly hodnoceny magnetickou rezonanční spektroskopií po třech a pěti měsících. Hladiny PCr NTP byly signifikantně zvýšeny ve skupině s doplňky kreatinu ve srovnání s kontrolní skupinou. Tyto výsledky poskytují evidenci o bezpečnosti podávání perorálních keratinových doplňků v kombinaci s domácím cvičením, a zlepšení funkční výkonnosti bez významných nežádoucích účinků u pacientů s PM/DM.

Cvičení na posílení funkce rukou u pacientů s PM a DM. V pilotní studii z roku 2014 Regardt a kol. (36) byl u 11 z 15 pacientů s neaktivní PM/DM poprvé hodnocen program zaměřený na posílení funkce rukou a jeho proveditelnost u pacientů s myozitidou. Zahrnoval cvičení pro úchop, opozici palce, abdukci a addukci, jakož i flexi a extenzi prstů ruky. Cvičení bylo individuálně přizpůsobeno pomocí tvrdosti standardizované hmoty (plastelíny). Během studie bylo možné zvýšit odpor, stejně tak i počet opakování. Bylo zjištěno, že cvičební program pro ruce je proveditelný. Účinek byl limitován na individuální zlepšení několika parametrů funkce ruky a obratnosti. Podle pacientů byl tento program příliš dlouhý a navrhovali vynechání abdukčních a addukčních cviků a provádění menšího počtu opakování.

Nefarmakologické postupy (cvičení) u pacientů s myozitidou s inkluzními tělísky

Několik publikovaných studií bylo zaměřeno i na pacienty s IBM. Spector a kol. (37) v roce 1997 studovali účinky dvanáctitýdenního intenzivního a progresivního posilovacího tréninku oslabených svalů u pěti pacientů s IBM. Hodnoty repetitivního maxima se zlepšily o 25–120 % oproti výchozím hodnotám u nejvíce oslabených svalů, avšak tento dynamický efekt nebyl provázen zlepšením v dynamickém či izometrickém testování. Sérové hladiny CK, počty B buněk, T buněk a NK buněk zůstaly nezměněny, rovněž opakované biopsie svalů neodhalily změny v počtu a stupni degenerujících vláken či rozsahu zánětlivých změn. Velikost trénovaných svalů se nezměnila. Tato pozorování ukazují, že progresivní program cvičení může u pacientů s IBM vést k nárůstu dynamické síly nejvíce oslabených svalů, aniž by to současně působilo svalovou únavu, svalové poškození nebo sérologické, histologické či imunologické abnormality. Přestože je funkční význam těchto pozorování nejasný, autoři konstatují, že se jedná o bezpečnou a možná neprávem opomíjenou metodu rehabilitační péče o pacienta s IBM. Arnardottir a kol. (2003) (38) analyzovali opakované svalové biopsie a sérové hladiny CK u sedmi pacientů s IBM po 12 týdnech (5 dnů v týdnu) domácího cvičebního programu. Histopatologie byla nezměněna a ve svalové biopsii nebyly žádné známky zvýšeného svalového zánětu nebo exprese cytokinů a adhezních molekul. Hladiny CK byly také nezměněny. Autoři nezaznamenali žádnou změnu v průměru kapilár, ale signifikantní pokles kapilární hustoty. Johnson a kol. (39, 40) v r. 2007 a 2009 zkoumali účinky cvičení na svalovou sílu, funkční pohyblivost a aerobní kapacitu. V první studii podstoupilo 7 pacientů s IBM šestnáctitýdenní domácí cvičení zahrnující mírné denní funkční cvičení. Signifikantní zlepšení bylo zaznamenáno u izometrické síly u všech svalových skupin, nejvíce ve flexorech kyčlí. Nedošlo však k významným změnám hladin CK. Chůze samotná a chůze po schodech se také zlepšily. V druhé studii podstoupilo 7 pacientů s IBM třikrát týdně dvanáctitýdenní cvičební program, který zahrnoval jak aerobní, tak posilovací část cvičení. Po ukončení programu se signifikantně zlepšila aerobní kapacita a svalová síla. Zároveň nedošlo k významné změně hladin CK. Skupina vedena Gualanem (2010) (8) popsala proveditelnost posilovacího tréninku s mírnou intenzitou po dobu 12 týdnů při vaskulární okluzi u jedince s IBM. V závěru bylo prokázáno, že takový program vede ke zlepšení svalové síly, funkce svalů a kvality života, aniž by došlo ke zhoršení aktivity onemocnění. Autoři také prokázali, že zvýšená exprese hladin mRNA mechanického růstového faktoru a snížení atroginu-1 může přispět ke vzniku buněčných změn, které zprostředkovávají zlepšení svalové hmoty. Tento typ cvičení je v současnosti studován v Dánsku.

Nefarmakologické postupy (cvičení) u pacientů s juvenilní dermatomyozitidou

Malý počet studií rovněž hodnotil vliv cvičební intervence u pacientů s JDM. Takken a kol. (41, 42) v r. 2003 a 2005 publikovali dvě studie zaměřené na pacienty s JDM. V první studii bylo testováno 15 pacientů s touto diagnózou (ve věku 5–14 let), ve druhé studii 20 pacientů s JDM (průměrný věk 14,1 ± 5,4 roku). Závěrem testování aerobního cvičení na běžeckém pásu v první studii odhalili autoři zhoršení maximální cvičební aerobní kapacity pacientů s JDM. Dále autoři demonstrovali, že VO₂peak, měřený nebo odhadovaný, má potenciál být dobrým ukazatelem svalové funkce u pacientů s JDM. Ve druhé studii demonstrovali autoři, že anaerobní test (Wingate Anaerobic Exercise Test – WAnT) může být cenným doplňkem dalších nástrojů hodnocení pacientů s JDM. Po dokončení standardizovaného cvičebního programu zaměřeného na fyzioterapii u 10 dětí s aktivní JDM, 10 s neaktivní JDM a 20 zdravých kontrol dospěli v roce 2005 Maillard a kol. (43) k závěru, že z krátkodobého hlediska nemění fyzioterapeutická intervence stupeň zánětu svalů u dětí s aktivní nebo neaktivní JDM nebo u zdravých dětí. Tyto výsledky naznačují, že děti s JDM mohou cvičení podstoupit. Další zajímavá longitudinální případová práce sledovala účinky šestnáctitýdenního aerobního a posilovacího cvičení u sedmiletého pacienta s JDM a jeho monozygotního dvojčete bez JDM, publikovaná byla v r. 2010 (44). Zdravé dítě mělo celkově větší absolutní sílu, funkci svalů a aerobní kondici ve srovnání s jeho dvojčetem s JDM, na počátku i po skončení pokusu. Nicméně dítě s JDM vykazovalo po skončení cvičení zlepšenou sílu, svalovou funkci i aerobní kondici oproti výchozím hodnotám, aniž by došlo k exacerbaci onemocnění. Kvalita života, zánět, poškození svalů a aktivita onemocnění zůstaly nezměněny. Dva dobře definované cvičební programy byly hodnoceny ve dvou malých otevřených studiích u pacientů s JDM v r. 2012 a 2013. V první studii byl dvanáctitýdenní posilovací program (dvakrát týdně v kombinaci s aerobním cvičením) prováděn u 10 dětí s mírnou JDM (trvání onemocnění déle než rok) (45). Výsledky této studie potvrdily bezpečnost programu a skutečnost, že takový program může zlepšit svalovou sílu a funkci, aerobní kondicí, kvalitu života a zvýšit kostní hmotu u dětí s JDM. Ve druhé studii (46) dokončilo 8 z 10 pacientů s JDM v remisi program, který hodnotil aerobní domácí trénink každý druhý den po dobu 12 týdnů. Hladiny CK byly normální před tréninkem a nezměnily se ani po tréninku, rovněž nedošlo k žádnému svalovému poškození. Ukázalo se, že 12 týdnů středně intenzivního aerobního tréninku je efektivní a bezpečná metoda pro zvýšení oxidativní kapacity a kondice osob s JDM. Také bylo zjištěno, že při daném vytížení došlo po 12 týdnech tréninku k významnému snížení srdeční frekvence, což naznačilo zlepšení kardiovaskulární kondice. Výsledky ukázaly, že nízká oxidační kapacita u pacientů s JDM v remisi je reverzibilní a může být zlepšena. Habers a kol. (47) předpokládali, že mikrovaskulární poruchy ve svalové tkáni hrají roli ve snížené cvičebné kapacitě u JDM, a proto studovali změnu rovnováhy mezi dodávkou a spotřebou kyslíku a objemem krve pomocí absorpční infračervené spektroskopie u m. vastus medialis a lateralis u dětí s JDM nebo s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) a u zdravých kontrol před a po maximálním zátěžovém ergometrickém testu. Děti s JDM měly nižší hodnoty Δ [tHb] (faktor svalového kyslíku) v m. vastus medialis při pracovní dávce 25 %, 50 %, 75 % a 100 % z maxima ve srovnání se zdravými dětmi, ale nebyly porovnány s dětmi s JIA. Rozdíl v dodávce/spotřebě kyslíku mezi skupinami nebyl pozorován. Autoři dospěli k závěru, že tyto výsledky mohou naznačovat, že děti s JDM měly snížený objem krve, který se zvýšil během mírného a namáhavého výkonu ve srovnání se zdravými subjekty a že léčba JDM by se měla také zaměřit na zlepšení oxygenace. Tyto výsledky však musí být potvrzeny jinými zobrazovacími technikami. Cílem nejnovější studie Berntsen a kol. (2017) (48) bylo porovnat submaximální zátěžovou kapacitu u 59 pacientů s JDM a 59 zdravých kontrol srovnatelného pohlaví a věku a analyzovat podíl na poškození svalů, srdce a plic u pacientů s JDM po ukončení šestiminutového testu chůze (6MWT) a testu hodnotící mobilitu a statickou i dynamickou stabilitu – tzv. „timed up and go“ (TUG, test hodnotí čas potřebný na zvednutí se ze židle, ujít tři metry, otočit se, ujít tři metry zpátky a posadit se na židli). Závěrem byla demonstrována snížená submaximální cvičební kapacita u pacientů s JDM, zvláště u pacientů s aktivním onemocněním, a toto snížení bylo spojeno se svalovou a plicní dysfunkcí a zhoršenou kvalitou života.

Závěr

Chronické revmatické choroby mají významný dopad na funkci a kvalitu života pacientů, schopnost pracovat a představují významnou klinickou a ekonomickou zátěž pro systémy zdravotní péče. Všeobecně je známo, že přiměřená pohybová aktivita je považovaná za jeden z vhodných prostředků pro udržení nebo zlepšení kvality života jak po fyzické, tak i po psychické stránce. Nefarmakologická léčba má klíčovou roli v léčbě většiny revmatických onemocnění, avšak její vliv nebyl u některých z nich dostatečně zkoumán nebo byl hodnocen jen minimálně. Limitací většiny z nevelkého počtu dosavadních prací zaměřených na nefarmakologickou léčbu (cvičení) u pacientů s IZM je nízká metodická kvalita, malý počet pacientů, absence kontrolní skupiny nebo sledování (follow-up) a krátké období intervence.

Nefarmakologická terapie (cvičení) u pacientů s IZM zahrnuje zejména středně intenzivní až intenzivní cvičení se zátěží, aerobní trénink, excentrická cvičení a v poslední době je zkoumán i efekt cvičení během cévní okluze. V jedné studii bylo dokonce zkoumáno cvičení na posílení funkce rukou a v další zase vliv suplementace v kombinaci s cvičením. Jediná ze studií, naše studie, zatím zkoumala nácvik běžných denních činností (ADL trénink), neboli dopad funkčního tréninku v kombinaci s posilováním na pacienty s IZM. Důkazy ze jmenovaných studií podporují bezpečnost cvičení a účinné snížení postižení, redukci omezení v činnostech a zlepšení kvality života u pacientů s IZM. Některými autory je dokonce intenzivní cvičení považováno za protizánětlivou léčbu u dospělých pacientů s PM a DM (28). Nedávné výše zmíněné studie prokázaly povzbudivé výsledky cvičení, ukazující bezpečnost, zlepšení funkce a kvality života také u pacientů s IBM a JDM. Více než 30 studií poskytuje tedy evidenci, že cvičení je bezpečné a že by cvičení individuálně přizpůsobené aktivitě choroby, dávce glukokortikoidů a úrovni bolesti a únavy mělo být zavedeno pro všechny pacienty s IZM. Nicméně účinky cvičení by měly být monitorovány validovanými objektivními a subjektivními ukazateli. Další studie jsou potřebné ke stanovení optimálního typu cvičebního režimu v různých fázích onemocnění a u různých podskupin IZM, a to jak s ohledem na klinické výsledky měření, tak i na zánětlivou aktivitu. Optimální úroveň fyzické aktivity u pacientů s myozitidou je další oblastí, kterou je nutno studovat. Je potřeba si uvědomit, že stejně jako dávku nějakého léku, který předepisuje lékař, je potřeba individuálně stanovit i dávku cvičení (intenzita, frekvence a doba), kterou předepisuje fyzioterapeut ve spolupráci s lékařem, nikoliv jen lékař. To znamená, že kvalitní léčba je závislá na spolupráci multidisciplinárního týmu. Lékař by měl vhodně zvolit terapeutickou strategii včetně optimální farmakologické léčby. Fyzioterapeut musí volit terapii tak, aby byla navržena individuálně pro konkrétního pacienta. Ze začátku by mělo být zavedeno cvičení při nízkém zatížení a intenzitě. Cvičební program by měl být proveditelný i v domácím prostředí a je nutné, aby se na něm podílela i rodina nebo partner. Úprava domácího a pracovního prostředí by se měla konzultovat s ergoterapeutem. Důležitou součástí týmu je i psycholog, případně v dnešní době i psychosomatik, který může pomoci nejen pacientovi, ale i rodině (partnerovi/partnerce) vyřešit psychické nebo sekundárně vznikající psychosomatické problémy, které by se mohly v souvislosti se zjištěním tohoto onemocnění objevit. I v tomto ohledu je velmi žádoucí mezinárodní spolupráce, určení pracovních skupin a odborných panelů, které by vedly výzkum v této oblasti tak, aby se na základě výsledků multicentrických studií dospělo k jasným závěrům (v podobě doporučených postupů) i v oblasti nefarmakologické péče a aby se pacientům mohla nabídnout konkrétní technika, která by byla realizovatelná a vedla by k větší soběstačnosti a lehčí adaptaci na postižení. Rozhodně by v doporučeních nefarmakologické intervence neměl chybět nácvik nebo trénink běžných denních činností (ADL), respektive funkční trénink, kterým jsme se jako první zabývali v naší studii a který předběžně dosáhl příznivých výsledků. Celá cvičební jednotka by měla být navržena nejen k posílení síly svalů, ale i zlepšení funkce svalů, neboť koordinace je zásadní při zvládání běžných denních činností, jako chůze, vstávaní a zvedání. Dále se nesmí zapomenout ani na posílení stability, také poprvé zkoumanou v naší studii (staticky). Obecně je známo, že u myopatie a svalové slabosti dochází k porušení stability, nicméně je zapotřebí provést další studie ke zhodnocení možnosti ovlivnění stability nefarmakologickou intervencí. Z naší zkušenosti by se měla pozornost zaměřit více na stabilitu dynamickou.

Je důležité provést další studie také i v oblasti psychosociální, týkající se deprese, sociálních funkcí a sexuálních dysfunkce a mnohých dalších, aby se v rámci komplexní, multidisciplinární týmové léčby nabízela možnost všestranné pomoci.

Poděkování: Tento článek byl podpořen z grantových projektů GAUK 214615 a 312218, SVV na FTVS UK 2017–2019 – 260466, AZV 16-33574A, AZV 16-33542A, AZV NV18-01-00161A a Institucionální podpora - Koncepční rozvoj výzkumné organizace č. MZO 023728.

Korespondenční autor:

doc. MUDr. Michal Tomčík, Ph.D.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

Zdroje

1. Gazeley DJ, Cronin ME. Diagnosis and treatment of the idiopathic inflammatory myopathies. Ther Adv Musculoskeletal Dis2011; 3(6): 315–24.

2. LundbergIE, Vencovsky J, Alexanderson H. Therapy of myositis: biological and physical. Curr Opin Rheumatol2014; 26(6): 704–11.

3. MauW, Listing J, Huscher D, Zeidler H, Zink A. Employment across chronic inflammatory rheumatic diseases and comparison with the general population. J Rheumatol2005; 32(4): 721–8.

4. Rider LG, Katz JD, Jones OY. Developments in the classification and treatment of the juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 2013; 39(4): 877–904.

5. Zong M, Lundberg, IE. Pathogenesis, classification and treatment of inflammatory myopathies. Nat Rev Rheumatol 2011; 7(5): 297–306.

6. Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr Opin Rheumatol 2012; 24(6): 635–41.

7. Alexanderson H. Exercise in inflammatory myopathies, including inclusion body myositis. Curr Rheumatol Rep 2012; 14(3): 244–51.

8. Gualano B, Neves M Jr, Lima FR, Pinto AL, Laurentino G, Borqes C, et al. Resistance training with vascular occlusion in inclusion body myositis: a case study. Med Sci Sports Exerc 2010; 42(2): 250–4.

9. Voet N, van der Kooi EL, Riphagen II, Lindeman E, van Engelen BG, GeurtsACh. Strength training and aerobic exercise training for muscle disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; (1): CD003907.

10. Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V, Emilson C, Bergegård J, Regardt M, et al. Improvement in health and possible reduction in disease activity using endurance exercise in patients with established polymyositis and dermatomyositis: a multicentre randomized controlled trial with a 1–year open extension follow-up. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65(12): 1959–68.

11. Alexanderson H, Munters LA, Dastmalchi M, Loell I, Heimbürger M, Opava CH, et al. Resistive home exercise in patients with recent-onset polymyositis and dermatomyositis—a randomized controlled single-blinded study with a 2-year follow up. JRheumatol2014; 41(6): 1124–32.

12. Munters LA, Dastmalchi M, Katz A, Esbjörnsson M, Loell I, Hanna B et al. Improved exercise performance and increased aerobic capacity after endurance training of patients with stable polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Ther 2013; 15(4): R83.

13. Hicks J, Miller F, Plotz P, Chen TH, Gerber L, et al. Isometric exercise increases strength and does not produce sustained creatinine phosphokinase increases in a patient with polymyositis. J Rheumatol 1993; 20(8): 1399–401.

14. Escalante A, Miller L, Beardmore T. Resistive exercise in the rehabilitation of polymyositis/dermatomyositis. J Rheumatol1993; 20(8): 1340–1344.

15. Wiesinger G, Quittan M, Aringer M, Seeber A, Volc-Platzer B, Smolen J, et al. Improvement of physical fitness and muscle strength in polymyositis/dermatomyositis patients by a training programme. Br J Rheumatol 1998; 37(2): 196–200.

16. Wiesinger G, Quittan M, Graninger M, Seeber A, Ebenbichler G, Sturm B, et al. Benefit of 6 months long-term physical training in polymyositis/dermatomyositis patients. Br J Rheumatol 1998; 37(12): 1338–42.

17. Alexanderson H, Stenström C, Lundberg I. Safety of a home exercise programme in patients with polymyositis and dermatomyositis: a pilot study. Rheumatology (Oxford) 1999; 38(7): 608–11.

18. Alexanderson H, Stenström CH, Jenner G, Lundberg I. The safety of a resistive home exercise program in patients with recent onset active polymyositis or dermatomyositis. Scand J Rheumatol 2000; 29(5): 295–301.

19. Wiesinger GF, Quittan M, Nuhr M, Volc-Platzer B, Ebenbichler G, Zehetgruber M, et al. Aerobic capacity in adult dermatomyositis/polymyositis patients and healthy controls. Arch Phys Med Rehabilitation 2000; 81(1): 1–5.

20. Karper WB, Hopewell R, Hodge M. Exercise program effects on one woman with dermatomyositis. Rehabilitation Nursing J2001; 26(4):129–131.

21. Heikkillä S, et al. Rehabilitation in myositis: preliminary study. Physiotherapy 2001; 87(6):301–309.

22. Varjú C, Pethö E, Kutas R, Czirják L. et al. The effect of physical exercise following acute disease exacerbation in patients with dermato/polymyositis. Clin Rehabil 2003; 17(1):83–87.

23. Harris–Love, MO. Safety and efficacy of submaximal eccentric strength training for a subject with polymyositis. Arthritis Care Res 2005; 53(3):471–4.

24. Dastmalchi M, et al. Effect of physical training on the proportion of slow-twitch type I muscle fibers, a novel nonimmune-mediated mechanism for muscle impairment in polymyositis or dermatomyositis. Arthritis Care Res 2007; 57(7): 1303–10.

25. Alexanderson H, et al. Benefits of intensive resistance training in patients with chronic polymyositis or dermatomyositis. Arthritis Care Res 2007; 57(5):768–77.

26. Miller F, et al. Proposed preliminary core set measures for disease outcome assessment in adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies. Rheumatol 2001; 40(11): 1262–73.

27. Rider LG et al. International consensus on preliminary definitions of improvement in adult and juvenile myositis. Arthritis Rheumatol 2004 50(7): 2281–90.

28. Nader GA, et al. A longitudinal, integrated, clinical, histological and mRNA profiling study of resistance exercise in myositis. Molecul Med 2010; 16(11-12): 455.

29. Dalise S, et al. Intensive aerobic training improves motor performances and oxidative metabolism efficiency in chronic polymyositis: a case report. Neuromuscular Disorders 2012; 22: S221–5.

30. Hejazi SMA, Engkasan JP, Qomi MSM. Intensive exercise and a patient in acute phase of polymyositis. J Back Musculoskeletal Rehabilitation 2012; 25(4):231–4.

31. Mattar MA, et al. Exercise as an adjuvant treatment in persistent active polymyositis. JCR: J ClinRheumatol2014; 20(1): 11–5.

32. Mattar MA, et al. Safety and possible effects of low-intensity resistance training associated with partial blood flow restriction in polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Therapy 2014; 16(5):473.

33. Bertolucci F, et al. Abnormal lactate levels in patients with polymyositis and dermatomyositis: the benefits of a specific rehabilitative program. Eur J Physical Rehabilitation Med 2014; 50(2): 161–9.

34. Boehler JF, et al. Effect of endurance exercise on microRNAs in myositis skeletal muscle–a randomized controlled study. PloS one 2017; 12(8): e0183292.

35. Chung Yl, et al. Creatine supplements in patients with idiopathic inflammatory myopathies who are clinically weak after conventional pharmacologic treatment: Six–month, double–blind, randomized, placebo–controlled trial. Arthritis Care Res 2007; 57(4):694–702.

36. Regardt M, et al. Hand exercise intervention in patients with polymyositis and dermatomyositis: a pilot study. Musculoskeletal Care 2014; 12(3):160–72.

37. Spector SA, et al. Safety and efficacy of strength training in patients with sporadic inclusion body myositis. Muscle Nerve 1997; 20(10): 1242–8.

38. Arnardotti S, et al. Sporadic inclusion body myositis: pilot study on the effects of a home exercise program on muscle function, histopathology and inflammatory reaction. J Rehabilitation Med 2003; 35(1): 31–5.

39. Johnson, LG, et al. Improvement in aerobic capacity after an exercise program in sporadic inclusion body myositis. J Clin Neuromuscular Dis 2009; 10(4): 178–84.

40. Johnson LG, et al. The effectiveness of an individualized, home-based functional exercise program for patients with sporadic inclusion body myositis. J Clin Neuromuscular Dis 2007; 8(4):187–94.

41. Takken T, et al. Aerobic exercise capacity in patients with juvenile dermatomyositis. JRheumatol2003; 30(5): 1075–1080.

42. Takken T, Van Der Net J, Helders PJ. Anaerobic exercise capacity in patients with juvenile–onset idiopathic inflammatory myopathies. Arthritis Care Res 2005; 53(2): 173–7.

43. Maillard SM, et al. Quantitative assessments of the effects of a single exercise session on muscles in juvenile dermatomyositis. Arthritis Care Res 2005; 53(4): 558–64.

44. Omori C, et al. Responsiveness to exercise training in juvenile dermatomyositis: a twin case study. BMC Musculoskeletal Disorders 2010; 11(1): 270.

45. Omori CH, et al. Exercise training in juvenile dermatomyositis. Arthritis Care Res 2012; 64(8):1186–94.

46. Riisager M, et al. Aerobic training in persons who have recovered from juvenile dermatomyositis. Neuromuscular Disorders 2013; 23(12): 962–8.

47. Habers GEA, et al. Near–infrared spectroscopy during exercise and recovery in children with juvenile dermatomyositis. Muscle Nerve 2013; 47(1):108–15.

48. Berntsen KS, et al. Submaximal exercise capacity in juvenile dermatomyositis after long-term disease: the contribution of muscle, lung, and heart involvement. J Rheumatol2017; 44(6):827–34.