Kongres American College of Rheumatology (ACR) 2019

Letošní výroční kongres Americké koleje revmatologie se konal ve dnech 8. až 13. listopadu 2019 v americké Atlantě, hlavním městě státu Georgie. Ve zprávě kolektivu autorů Revmatologického ústavu přinášíme nejzajímavější informace a poznatky z letošního programu.

Preklinické stadium revmatoidní artritidy

(Klára Prajzlerová)

Na kongresu ACR bylo prezentováno několik prací věnovaných preklinickému stadiu revmatoidní artritidy (tzv. pre-RA). Již dříve byla popsána přítomnost protilátek proti malondialdehyd-acetaldehyd (anti-MAA) v séru a synoviální tekutině pacientů s RA. Mikuls et al. (abstrakt 1884) zjišťovali, zda je možné anti-MAA detekovat také v preklinickém stadiu RA. U 214 pacientů s RA byly stanovovány sérové hladiny anti-MAA (IgA, IgG, IgM), anti-CCP (CCP2) a RF (IgM) ve třech různých odběrech před manifestací choroby a po stanovení diagnózy RA a porovnávány s hladinami u zdravých dárců (n = 210). Hladiny anti-CCP a RF byly signifikantně zvýšené u RA již na začátku sledování (medián 12,2 let před manifestací RA). Naopak hladiny anti-MAA se zvyšovaly až později v preklinickém období (2–3 roky před manifestací RA) a nejvyšších hladin dosahovaly méně než rok před manifestací RA. Výskyt anti-MAA tak může sloužit jako marker přechodu z pre-RA do RA. Protilátky proti citrulinovaným proteinům (ACPA) u RA pacientů mají často na variabilní doméně navázaný glykan. Toes ve své souhrnné přednášce (sekce 3S113) prezentoval výsledky prací Hafkenscheid et al. a Kisel et al., kteří analyzovali přítomnost navázaného glykanu (glykosylaci) u jedinců v preklinické fázi RA. Glykosylace byla potvrzena u 94 (47 %) z 201 vzorků v preklinické fázi RA a u 80 (81 %) z 99 RA vzorků. Přítomnost navázaných glykanů byla potvrzena již 15 let před manifestací RA a zvyšovala se s blížící se manifestací RA (p = 0,043). Zvýšená glykosylace byla popsána také u souboru prvostupňových příbuzných RA pacientů, kteří v budoucnu vyvinuli RA (n = 15) v porovnání s těmi, kteří RA nevyvinuli (n = 19) (p < 0,001). V další práci Dervieux et al. (abstrakt 1886) hodnotili přítomnost protilátek proti karbamylovaným proteinům (anti-CarP) a peptidyl arginin deimináze 4 (anti-PAD4) v kombinaci s přítomností RF a anti-CCP u pacientů s RA (n = 638) a kontrolní skupiny (n = 775) skládající se z pacientů se systémovým lupus erythematodes, Sjögrenovým syndromem, primární fibromyalgií a zdravých dárců. Zjistili, že kombinace přítomnosti všech čtyř protilátek je vysoce specifická pro pacienty z RA (přítomnost všech čtyř protilátek byla detekována u 82 jedinců, 81 z nich bylo RA). Již dříve byla popsána přítomnost všech těchto protilátek u pre-RA, nicméně využití kombinace těchto čtyř protilátek jako prognostický biomarker pro rozvoj RA je potřeba ověřit. Birk et al. (abstrakt 2004) analyzovali 122 proteinů metodou FlexMap3D u jedinců v preklinickém stadiu RA (n = 118, medián 4,1 let před manifestací RA), u jedinců s časnou RA (n = 79) a u zdravých jedinců (n = 74). Celkem 78 proteinů se lišilo mezi pre-RA a zdravými kontrolami, 121 mezi RA a zdravými kontrolami a 49 mezi pre-RA a RA. Následnou analýzou metodou NEA (network enrichment analysis) cílových genů lišících se proteinů bylo prokázáno, že na časné fázi vývoje RA se podílejí lipidy a signální dráhy interferonu α.

Revmatoidní artritida – nové poznatky ve starém

(Sabina Oreská)

Terapie revmatoidní artritidy (RA) je široké téma, které má na světovém kongresu tradičně velký prostor. Prezentovaná abstrakta se věnovala nejen poznatkům z oblasti nejnovějších možností terapie RA, ale i novým poznatkům u „tradičních“ léčebných preparátů, jako je např. methotrexát (MTX). Jeho příznivý imunosupresivní efekt u RA je dobře známý, avšak méně prozkoumané jsou další potenciální efekty tohoto léku. R. Nayak se zaměřila na efekt MTX u RA netradičně z hlediska vlivu na mikrobiom u pacientů s RA a jeho následky na funkci imunitního systému (abstrakt 2860). Mikrobiom v lidském trávicím traktu se významně podílí na modulaci a funkci imunitního systému. Kromě antibiotik může být ovlivněn dalšími léky s nejasným dopadem na celkový efekt léčby. Na gnotobiotických myších modelech prokázal výzkumný tým vliv MTX na kvalitu střevního mikrobiomu v závislosti na dávce MTX a komedikaci kyselinou listovou a současně potenciál MTX měnit prozánětlivý efekt mikrobiomu (řízený Th17 a Th1 cestou) u pacientů s RA.

Další výhodnou už známou vlastností MTX je jeho potenciál redukovat KV riziko u pacientů s RA. T. Johnson (abstrakt 0926) se se svým týmem v prospektivní multicentrické studii zahrnující přes 2000 pacientů s RA pokusil objasnit podíl snížení aktivity nemoci a přímého účinku MTX na redukci KV rizika, což dosud provedené studie nedokázaly jednoznačně rozlišit. Riziko KV příhod bylo v této studii téměř o 30 % nižší a riziko významného srdečního selhání až o 60 % nižší u pacientů s RA léčených MTX oproti pacientům bez MTX. Příznivý efekt MTX se projevil nezávisle na změnách aktivity nemoci (vyvolané terapií), což naznačuje přímý mechanismus MTX na redukci KV rizika.

V oblast biologické terapie byly mimo jiné prezentovány výsledky multicentrické studie TARA hodnotící udržení remise u pacientů s RA léčených konvenčními a biologickými DMARDs během postupné detrakce léčby (E. van Mulligen, abstrakt 2906). Pacienti s RA (celkem 189) byly rozděleni do dvou skupin podle strategie detrakce terapie (nejprve csDMARDs nebo anti-TNF). Celkový podíl relapsů se během 2 let sledování prakticky nelišil v obou skupinách (61 % vs. 62 %), podobně jako kvalita života a aktivita nemoci. Celkově tedy nezáleželo, který lék byl detrahován dříve.

Zajímavé bylo také sdělení C. Pitzalise, který prezentoval výsledky studie (abstrakt 2911) zaměřené na problematiku prediktivních markerů odpovědi pacientů s RA na biologickou terapii rituximabem (RTX). Dřívější studie prokázala absenci B-lymfocytů v synoviální tekutině u více než 50 % pacientů s RA. Další studie popsaly dostatečnou odpověď na RTX u méně než třetiny pacientů s RA. Tato longitudinální randomizovaná studie R4RA byla proto zaměřena na hodnocení odpovědi na terapii RTX u RA v kontextu s nálezem B-lymfocytů v synoviální tekutině.

U pacientů s nálezem v synoviální tekutině chudým na B-lymfocyty se jevila efektivnější léčba tocilizumabem (TCZ), naopak ve skupině pacientů s vysokým podíle B-lymfocytů v synoviální tekutině nebyl rozdíl mezi terapeutickým efektem TCZ a RTX. Na druhou stranu ve skupině s TCZ bylo evidováno více nežádoucích účinků včetně závažných a infekcí. Ze studie vyplývá potenciální výhoda vyšetření punktátu kloubní tekutiny u pacientů po selhání terapie csDMARDs a anti-TNF v dalším rozhodování o léčbě TCZ či RTX.

Spondyloartritidy a psoriatická artritida

(Mária Filková)

Neradiografická axiální spondyloartritida (nr-axSpA) i ankylozující spondylitida (AS) jsou onemocnění ze skupiny axiálních spondyloartritid. Pacienti jsou klasifikováni jako nr-axSpA při absenci definitivní radiografické sakroiliitidy.

Klinická studie PREVENT (abstrakt L21) je dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost secukinumabu, inhibitoru IL-17A, u pacientů s nr-axSpA. Pacienti byli randomizováni do větve léčené secukinumabem v dávce 150 mg s.c. každé 4 týdny, a to v režimu s nasycovací dávkou, nebo bez a do skupiny s placebem. Primárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo dosažení klinické odpovědi ASAS40 v týdnu 16. primárního cíle, v týdnu 16 bylo dosaženo, klinické odpovědi ASAS40 dosáhlo signifikantně více pacientů léčených secukinumabem v porovnání s placebem (40,8 % v.s. 40,0 % v.s. 28,0 %, p < 0,05), bylo tak tomu u pacientů bez předchozí expozice inhibitorům TNF (42,2 % v.s. 41,5 % v.s. 26,2 %, p < 0,05). Rychlejšího účinku již po několika týdnech bylo dosaženo v režimu s nasycovací dávkou. Sekundárních cílů (např. změna BASDAI, BASDAI50, BASFI, SF-36 a dalších) bylo dosaženo častěji ve skupinách se secukinumabem v obou dávkovacích režimech v porovnání s placebem. Byly hlášeny tři případy závažných infekcí (0,8 %) a jeden případ Crohnovy choroby (0,3 %). Nebyly hlášeny žádné případy jícnové kandidózy, závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod, malignity nebo smrti při terapii secukinumabem. Tato studie je první randomizované placebem kontrolované klinické hodnocení prokazující účinnost a dobrý bezpečnostní profil secukinumabu u pacientů s nr-AxSpA, který je v souladu se známými bezpečnostními údaji.

Axiální postižení u pacientů s psoriatickou artritidou (PsA) se udává v rozmezí 30–70 %. Primárním cílem probíhajícího dvojitě zaslepeného placebem kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 MAXIMISE (abstrakt 2880) bylo dosažení klinické odpovědi ASAS20 u pacientů s PsA s aktivním axiálním postižením na terapii secukinumabem 300 mg v týdnu 12. Pacienti byli randomizováni do větve s placebem, secukinumabem v dávce 150 a 300 mg s.c. s nasycovacím dávkováním v úvodu léčby, následovaným podáváním každé 4 týdny. Míra odpovědi ASAS20 v týdnu 12 byla signifikantně vyšší ve skupinách se secukinumabem 300 i  150 mg oproti placebu (63,1 % v.s. 66,3 % v.s. 31,3 %, p < 0,0001). Klinické zlepšení ASAS20 bylo pozorováno nezávisle na současném užívání MTX: 65,1 % v.s. 67,3 % v.s. 33,9 % u pacientů se souběžnou terapií MTX a 60,5 % v.s. 64,4 % v.s. 27,1 % u pacientů v monoterapii secukinumabem. Profil bezpečnosti sekukinumabu ve studii odpovídal předchozím zjištěním. Klinické hodnocení MAXIMISE je první randomizovaná placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost secukinumabu na axiální projevy PsA, která prokázala rychlé a významné zlepšení klinické odpovědi již po 12 týdnech terapie.

Monoklonální protilátka bimekizumab, která selektivně neutralizuje interleukiny IL-17A a IL-17F, byla testována v klinickém hodnocení fáze 2 u pacientů s aktivní AS (abstrakt 937). Cílem této studie bylo hodnocení účinnosti pomocí skóre ASAS40 a bezpečnosti bimekizumabu po 48 týdnech léčby. Pacienti byli randomizováni ve stejném poměru do pěti větví s bimekizumabem 16 mg, 64 mg, 160 mg, 320 mg s.c., nebo placebem každé 4 týdny po dobu 12 týdnů (dvojitě zaslepené období) a následně byli pacienti v původní větvi s placebem a nízkými dávkami bimekizumabu (16 a 64 mg) randomizováni v poměru 1 : 1 na bimekizumab 160 mg nebo 320 mg až do 48. týdne; dávkování v původních 160 mg a 320 mg skupinách se nezměnilo. Primárního cíle ASAS40 ve 12. týdnu bylo dosaženo u signifikantně více pacientů léčených bimekizumabem oproti placebu (16 mg 29,5 %; 64 mg 42,6 %; 160 mg 46,7 %; 320 mg 45,9 %; placebo 13,3 %; p < 0,05 pro všechna porovnání). Míra odpovědi na ASAS40 se dále zvýšila v týdnu 24 a setrvala až do týdne 48 (35,5–64,0 %). Ve 12. týdnu bylo průměrné zlepšení skóre ASDAS-CRP oproti výchozím hodnotám v rozmezí –0,3 až –1,7; tento trend se od základní hodnoty dále zlepšoval a byl udržen do 48. týdne (rozmezí –1,6 až –2,0). Bimekizumab byl obecně dobře tolerován a nebyly zjištěny žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky. Závažné infekce byly hlášeny u 1,3 % pacientů, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, bronchitida a faryngitida. Tato terapie tak představuje novou terapeutickou možnost u pacientů s AS.

Systémový lupus erythematodes

(Marta Olejárová)

S. Sheikh prezentovala analýzu dosud stále největší, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s belimumabem (10 mg/kg každé 4 týdny), zaměřené na dlouhodobé výsledky a nežádoucí účinky léčby (abstrakt 858). Hodnoceno bylo celkem 3958 pacientů, kteří byli léčení po dobu 48 týdnů (sledování 52 týdnů). Celková mortalita byla v obou skupinách obdobná, bylo pozorováno celkem 13 úmrtí u belimumabu a 22 u placeba, u belimumabu nejčastěji v důsledku závažné infekce. Výskyt závažných infekci a oportunních infekcí byl mírně vyšší ve skupině placeba, u belimumabu byly častější deprese a suicidalita a byly častější i infuzní reakce. Výskyt nemelanomových nádorů kůže i ostatních malignit byl v obou skupinách srovnatelný, stejně tak počet hospitalizací.

Dlouhodobé, desetileté výsledky randomizované studie takrolimu (TAC) a mykofenolátu mofetilu (MMF) v indikaci lupusové nefritidy třídy III a IV prezentovali Ch. Ch Mok et al. (abstrakt 859). Pacienti (n = 150) byli léčeni randomizovaně TAC a MMF a v případě kompletní nebo dobré parciální remise nefritidy byli převedeni na udržovací léčbu azathioprinem (AZA). V průběhu přibližně desetiletého sledování bylo pozorováno celkem 77 exacerbací nefritidy u 43 (57 %) pacientů, léčených MMF, a 92 vzplanutí u 46 (62 %) pacientů, léčených TAC, rozdíly nebyly statisticky významné (p = 0,44). Kumulativní riziko exacerbace nefritidy bylo u obou terapií srovnatelné a dosahovalo u pacientů léčených MMF/AZA po 3, 5 a 10 letech léčby 28 %, 42 % a 58 %, ve skupině TAC/AZA to bylo 32 %, 53 % a 66 % (p = 0,43). Závažná progrese nefritidy, hodnocená jako kumulativní incidence poklesu glomerulární filtrace ≥ 30 %, rozvoje chronické renální insuficience stadia 4/5 nebo úmrtí) byla pozorována v letech 5 a 10 u 24 % a 33 % pacientů, léčených MMF, a u 17 % a 33 % pacientů na TAC (p = 0,90). Prezentovaná data podle autorů ukazují na srovnatelný efekt obou terapií, resp. non-inferioritu TAC oproti MMF v léčbě lupusové nefritidy i z perspektivy dlouhodobé prognózy.

Úplnou novinku v léčbě SLE – cenerimod – představila V. Hermann et al. (abstrakt 862). Jedná se o selektivní modulátor receptoru pro sfingosin-1-fosfát-1 (S1P1), který blokuje migraci lymfocytů z lymfatických orgánů a tím snižuje jejich dostupnost. Autoři prezentovali výsledky dvojitě slepé, randomizovaně, placebem kontrolované studie fáze II u pacientů s aktivním SLE, ve které sledovali vliv cenerimodu na cirkulující lymfocyty, aktivitu nemoci a jeho bezpečnost a farmakokinetiku. V první části studie bylo léčeno celkem 49 pacientů cenerimodem v dávce 0,5, 1 a 2 mg denně nebo placebem, ve druhé části byli pacienti (n = 18) léčeni cenerimodem 4 mg nebo placebem (poměr 3 : 1) po dobu 12 týdnů.

Cenerimod v závislosti na dávce vedl k poklesu celkového počtu lymfocytů, nejúčinnější byla dávka 4 mg denně, která vedla též k signifikantnímu poklesu aktivity (SLEDAI-2K, p = 0,03) a hladiny anti-dsDNA protilátek (p = 0,01). Celkový výskyt nežádoucích účinků byl ve všech skupinách včetně placeba srovnatelný, u cenerimodu bylo pozorováno po první dávce mírné, přechodné, snížení tepové frekvence v závislosti na velikosti dávky, ani v jednom případě neklesla tepová frekvence na < 40 /min. Příznivé terapeutické výsledky i dobrý bezpečností profil představují nadějný start pro další klinické studie cenerimodu v léčbě SLE.

Systémová sklerodermie – bazální výzkum

(Hana Štorkánová)

Systémová sklerodermie (SSc) je vzácné chronické systémové onemocnění pojiva nejasné etiologie postihující kůži, pohybový aparát a vnitřní orgány. Vzhledem k nedostatku vhodných biomarkerů, které by byly spolehlivým ukazatelem aktivity nemoci nebo úspěšnosti léčby, a nedostatečnému objasnění patogeneze SSc je zde stále prostor k dalšímu zkoumání na molekulární, genetické či imunologické úrovni.

Nedávná studie popsala chemokin CXCL4 jako možný biomarker plicní fibrózy a plicní arteriální hypertenze (PAH) u SSc (van Bon L. et al., 2014). Na základě této studie se autoři Bournia et al. (abstrakt 1047) zaměřili u pacientů se SSc na chemokin CXCL4-L1, nealelická varianta CXCL4, který je vylučován krevními destičkami a buňkami hladkého svalstva a je silnějším inhibitorem angiogeneze v porovnání s CXCL4. Tato nealelická varianta chemokinu byla detekována na proteinové úrovni v plazmě a na genové úrovni z mononukleárních buněk periferní krve (PBMC). Naměřené hodnoty CXCL4-L1 byly následně korelovány s klinickými parametry SSc. Naměřené plazmové hladiny CXCL4-L1 byly signifikantně vyšší u pacientů se SSc oproti zdravým jedincům. Pacienti, u nichž byla SSc asociována s intersticiálním plicním postižením (ILD), vykazovali vyšší hladiny plazmatického CXCL4-L1. Vyšší hladiny CXCL4-L1 dále korelovaly i s horším kapilaroskopickým nálezem. Exprese genu pro CXCL4-L1 v PBMC byla oproti zdravým kontrolám významně zvýšená nejen u pacientů se SSc, ale i u pacientů s PAH v porovnání s pacienty bez PAH. CXCL4-L1 má potenciál vhodného biomarkeru vaskulárního postižení u SSc, a to na základně pozitivní korelace jeho hladin jak mRNA, tak samotného proteinu s kapilaroskopickým nálezem a PAH.

Patogeneze SSc není dosud zcela objasněna, existuje však stále více důkazů, že B-buňky a autoprotilátky se významně podílejí na vzniku a rozvoji SSc. Již dříve bylo popsáno několik podtypů B-buněk, které hrají určitou roli během autoimunitních pochodů – konkrétně populace s nízkou expresí CD21 (CD21lo), s vysokou expresí CD19 (CD19hi),CD24 a CD38 (CD24hiCD38hi), s vysokou expresí imunoglobulinu IgD a nízkou IgM (BND-buňky). Tyto jednotlivé podtypy B-buněk byly u pacientů se SSc zkoumány autory Wilfong et al. (abstrakt 962). Pacienti se SSc vykazovali signifikantně vyšší přítomnost CD21lo buněk oproti zdravým jedincům. Nebyly však zaznamenány žádné další významné rozdíly u ostatních subtypů B-buněk (CD19hi, BND, nebo CD24hiCD38hi). Vyšší přítomnost CD21lo buněk byla detekována u pacientů s ILD v porovnání s pacienty bez ILD. Tato studie naznačuje, že určité populace B-buněk mohou být spojeny s SSc-ILD ve srovnání s pacienty se SSc bez ILD a zdravých kontrol. V tomto případě je však třeba dalších studií na větší kohortě pacientů se SSc.

Jedním z dominantních rysů SSc je fibróza, která je výsledkem abnormální aktivity fibroblastů a jejich nadbytečné produkce kolagenních vláken a složek extracelulární matrix (ECM). ECM je složena z proteinů, jako jsou zejména kolageny a proteoglykany, dále pak fibriliny, fibronektiny a adhezní molekuly. Molekulární pochody odpovědné za fibrotický proces u SSc nebyly doposud zcela objasněny. Avšak nedávné studie prokázaly zásadní roli různých proteinových kináz během fibrotizace tkání. Pomante et al. (abstrakt 1049) se zaměřili na novou skupinu serin/threonin proteinkináz PIM (proviral integration moloney virus) při aktivaci dermálních fibroblastů (aktivovaný fenotyp) u pacientů se SSc. PIM kinázy se skládají ze tří členů -PIM1, PIM2 a PIM3- podporujících proliferaci řady typů buněk. PIM1 a PIM2 se účastní řízení buněčného růstu, diferenciace a apoptózy. Autoři zde popisují významně zvýšené hladiny PIM1 v dermálních fibroblastech SSc ve srovnání s normálními fibroblasty. Inhibicí PIM1/2 u kultivovaných dermálních SSc fibroblastů dosáhli signifikantního poklesu produkce kolagenu typu I a fibronektinu. Nadprodukce PIM1 pomocí lentiviru u normálních dermálních fibroblastů vedla ke zvýšené produkci profibrotických proteinů včetně kolagenu typu I, fibronektinu a αSMA. Výsledky této studie poukazují na důležitou roli PIM1 kinázy v signálních kaskádách, které se uplatňují při aktivaci fibroblastů a rozvoji fibrózy u SSc. Inhibitor PIM kináz by se tak mohl stát novým terapeutickým cílem pro vývoj účinnějších antifibrotik pro SSc a další fibrotické postižení.

Systémová sklerodermie

(Michal Tomčík)

Na letošním výročním kongresu ACR byly v oblasti klinického výzkumu u systémové sklerodermie (SSc) prezentovány výsledky z několika randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs) – s nintedanibem, tofacitinibem a lenabasumem.

První zmíněná přednáška (abstrakt 1833) se týkala subanalýzy RCT s názvem SENSCIS (jejíž výsledky byly letos již publikovány v Distler O, et al. N Engl J Med 2019; 380: 2518–2528), která hodnotila účinnost a bezpečnost tyrozinkinázového inhibitoru nintedanibu (prvního léčiva schváleného FDA pro léčbu aktivního progredujícího intersticiálního plicního postižení při SSc, tj. SSc-ILD) v podskupině pacientů s povolenou souběžnou léčbou mykofenolátem mofetilem (MMF), který v současnosti představuje první linii farmakoterapie SSc-ILD ve většině zemí na západ od České republiky. Do studie SENCIS bylo zařazeno celkem 576 pacientů se SSc s trváním nemoci do 7 let od prvního příznaku jiného než Raynaudův fenomén (RAF), s rozsahem ILD ≥ 10 % potvrzeným pomocí HRCT, s FVC ≥ 40 % a DLCO 30–89 % náležitých hodnot, kteří byli randomizováni k užívání nintedanibu (150 mg 2krát denně p.o.) nebo placeba v poměru 1 : 1. Primární cíl, signifikantní rozdíl u nintedanibu vůči placebu v ročním poklesu FVC (v ml/rok) za 52 týdnů, byl dosažen (–52,4 vs. –93,3 ml/rok, tj. rozdíl 44 %, p = 0,04). Téměř polovina pacientů se SSc-ILD užívala také současně MMF (n = 279, 48 %). Zatímco v podskupině bez MMF byl rozdíl v poklesu FVC u nintedanibu proti placebu 46 % (–3,9 vs. –119,3 ml/rok), v podskupině pacientů užívajících současně MMF byl rozdíl u nintedanibu proti placebu 40 % (–40,2 vs. –66,5 ml/rok). Závěrem přednášky autoři zhodnotili, že účinek nintedanibu (co do poklesu FVC v ml za rok) byl sice v absolutních číslech menší u podskupiny léčené současně MMF než u podskupiny bez MMF, ale v relativním poměru šlo o podobnou míru zabránění poklesu FVC (tj. 40 % vs. 44 %). Zda došlo ke statisticky signifikantnímu zmírnění ročního poklesu FVC u podskupiny léčené nintedanibem a MMF oproti podskupině léčené pouze MMF (rozdíl činil 26,3 ml/rok), však autoři neuvedli. Studie rovněž nebyla navržena k přímému srovnání účinnosti nintedanibu a MMF (rozdíl činil však jen 2,6 ml/rok). Dobrou zprávou je, že nebyl pozorován žádný rozdíl v bezpečnostním profilu nintedanibu u podskupiny se současným užíváním MMF ve srovnání s podskupinou bez MMF. Nejčastější nežádoucí účinky u nintedanibu byly průjem, nauzea, zvracení, nechutenství a úbytek hmotnosti. Závěrem je potřebné zmínit, že u nintedanibu nebyl oproti placebu pozorován žádný numerický trend ani statisticky významné zlepšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) v týdnu 52.

Druhá RCT fáze I/II s tofacitinibem (abstrakt 0863) měla za cíl zhodnotit jeho bezpečnost u pacientů s difuzní SSc (dcSSc) s trváním nemoci do 5 let od prvního příznaku jiného než RAF, s mRSS ≥ 15 a ≤ 45 a s povolenou souběžnou imunosupresivní léčbou (glukokortikoidy, GK ≤ 10 mg/d, MTX ≤ 25 mg/týden, D-penicilamin ≤ 1 g/d, MMF ≤ 2 g/d). Tato tzv. „proof of concept“ studie vychází z již dříve demonstrované zvýšené exprese signální dráhy JAK/STAT v kůži pacientů se SSc a v plicních biopsiích pacientů se SSc-ILD a prokázané účinnosti tofacitinibu u myších experimentálních modelů kožní a plicní fibrózy. Autoři randomizovali deset pacientů k užívání tofacitinibu (5 mg 2krát denně p.o.) a pět pacientů do skupiny s placebem a zhodnotili bezpečnost v týdnu 24 a po skončení 24týdnení otevřené fáze extenze (v týdnu 48). V týdnu 24 nepozorovali žádné nežádoucí účinky třídy 3 a více ve skupině s tofacitinibem a pozorovali statisticky významné zlepšení celkové aktivity hodnocené lékařem na vizuální analogové škále (–1,5 cm u tofacitinibu vs. +0,5 cm u placeba, p = 0,03) a pouze numerický trend zlepšení mRSS (–5,5 vs. –2,5, p = 0,47), který však nedosáhl statistické významnosti. Klinická a bezpečnostní data z fáze extenze budou teprve analyzována.

Třetí přednáška představila data z otevřené extenze RCT fáze II s preferenčním s agonistou kanabinoidního receptoru CB2 lenabasumem (abstrakt číslo 0865), u nějž byly již dříve demonstrovány protizánětlivé a antifibrotické účinky u experimentálních zvířecích modelů. Sledování až do týdne 108 v této otevřené fázi extenze se účastnilo 29 pacientů s dcSSc s trváním nemoci do 6 let od prvního příznaku jiného než RAF, s povolenou konkomitantní standardní imunosupresivní terapií. Pro připomenutí, v 16. týdnu dvojitě zaslepené randomizované fáze bylo u lenabasumu (oproti placebu) pozorováno výraznější zlepšení v kompozitním skóre odpovědi na léčbu ACR CRISS a dále numerické zlepšení i v mRSS, dotaznících vyplněných pacienty (PROs) a v sériově provedených kožních biopsiích byla histologicky demonstrována redukce zánětu a fibrózy a snížení exprese cílových genů. V týdnu 108 nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky, žádné ukončení studijní medikace v souvislosti s lenabasumem a u 19 % pacientů byly pozorovány tyto nežádoucí účinky v možné souvislosti se studijní medikací: závratě, apatie, porucha koncentrace, únava, cefalea, dráždivost, letargie, konjunktivitida a zácpa. Již v týdnu 52 došlo ke zvýšení ACR CRISS (nabírá hodnot 0 = žádná odpověď na léčbu až 1 = maximální odpověď na léčbu) na hodnoty 0,95, které byly udrženy až do týdne 108 (0,98). Obdobně došlo již v týdnu 52 k poklesu mRSS o 9 jednotek a tento stav byl udržen až do týdne 108, což bylo potvrzeno i podobným trendem v dotaznících hodnotících subjektivní obtíže kožního postižení (např. pálení, svědění). Sice příznivé trendy, které ale nebyly klinicky významné, byly pozorovány u parametrů FVC, HAQ-DI a u VAS hodnocených lékařem a pacientem. V současnosti již probíhá RCT fáze 3 s lenabasumem.

Idiopatické zánětlivé myopatie

(Kateřina Kubínová)

V oblasti idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) bylo na ACR 2019 prezentováno mnoho zajímavých poznatků. Z okruhu bazálního výzkumu byla zajímavá data Looda et al. věnující se potencionální imunogenitě mitochondrií, uvolňujících se do oběhu při buněčné smrti myocytů (abstrakt 2727). Mitochondriální antigeny, které jsou za normálních okolností přítomny intracelulárně, mohou při rozpadu buněk a jejich uvolnění do oběhu indukovat reaktivní tvorbu antimitochondriálních protilátek. Přítomnost cirkulujících anti-mitochondriálních protilátek je již dlouho známá u několika autoimunitních onemocnění včetně systémového lupus erythematodes. Při analýze hladin antimitochondriálních protilátek a hladin mitochondriální DNA u pacientů s juvenilní dermatomyozitidou ve srovnání se zdravými kontrolami byly tyto signifikantně vyšší, zejména u pacientů s kalcinózou. Tento fakt bude jistě předmětem dalšího zkoumání, do jaké míry mohou hladiny antimitochondriálních protilátek korelovat s rizikem progrese kalcinózy či být prediktivním faktorem k jejímu vytvoření.

Další výzkumný podnět přinesla jistě data Aljabbana et al., jehož práce se zaměřila na zkoumání genů asociovaných s tumorigenezí u biopsií 71 pacientů s dermatomyozitidou ve srovnání s 22 zdravými kontrolami (abstrakt 1933). Práce demonstrovala silnou asociaci exprese některých genů (např. gen pro imunoglobulin lambda C1; periostin; MYC-protoonkogen či gen exprese CD 44) u pacientů s dermatomyozitidou, vyvolávající otázku, zda zvýšená exprese těchto genů může představovat klinicky využitelný marker pro stanovení rizika malignity u pacientů s DM.

V popředí zájmu stojí také detekce dalších pro myozitidu specifických či asociovaných protilátek. V tomto ohledu byl zajímavý abstrakt M. Casal-Dominguez et al. popisující analýzu imunofluorescenčních typů antinukleárních protilátek u pacientů s doposud neznámou protilátkou (abstrakt 411). Z analýz sér 189 pacientů vyplynulo, že více než 50 % pacientů s diagnostikovanou dermatomyozitidou bylo ANA pozitivních, pacientů s polymyozitidou 33 %, s myozitidou s inkluzními tělísky pouze 22 %. Typ imunofluorescence u těchto pacientů s negativní diferenciací specifických protilátek byl nejčastěji jaderný jemně zrnitý. Dalším předmětem studia bude jistě snaha o identifikaci těchto protilátek. Z dalších publikovaných dat zmiňme například práci A. Baril-Dionne et al., která zkoumala u pacientů s doposud neurčenou protilátkou a ANA pozitivitou přítomnost anti-SMN protilátek (proti proteinu asociovaném s přežitím motoneuronů, z ang. survival of motor neurons protein), která vytváří na Hep-2 buňkách imunofluorescenční obraz typu jaderných teček (podle nové klasifikace AC skupina 7). Z 21 pacientů vykazovalo tuto pozitivitu pět pacientů, kteří trpěli proximální svalovou slabostí, Raynaudovým fenoménem a zároveň neměli výrazné kožní postižení (abstrakt 403).

Z klinického pohledu byla jedna z nejpoutavějších událostí studijní skupina organizovaná prof. J. Vencovským, která byla zaměřená na zobrazovací metody u idiopatických zánětlivých myopatií. J. Albayda prezentovala přehlednou přednášku o využití ultrazvuku v diagnostickém procesu, kde data u sedmi zkoumaných svalů (m. deltoideus, m. biceps brachii, m. flector carpi radialis, m. flector digitorum profundus, m. rectus femoris, m. tibialis anterior, m. gastrocnemius) demonstrovala dobrou výpovědní hodnotu UZ při diferenciaci abnormálního vzhledu (hyperechogenní obraz) od normálních svalů, problematické však zůstává odlišení aktivního edému od tukové atrofie. V těchto vyšetřovaných lokalizacích však bylo možné pomocí ultrazvuku bezpečně odlišit pacienty se sporadickou myozitidou s inkluzními tělísky od ostatních typů IZM díky typické distribuci a výrazné tukové atrofii. Přehledná přednáška Pinal-Fernandeze sumarizovala poznatky na poli magnetické rezonance a demonstrovala nálezy a distribuci aktivního a chronického postižení jednotlivých IZM. O využití kardiální MR u myopatického postižení, mimo jiné při detekci subklinických diastolických poruch kontraktility, informovala L. Diederichsen.

Doporučení pro screening malignit u nemocných s myozitidou

(Heřman Mann)

Již desítky let je známo, že u nemocných s myozitidou je zvýšené riziko výskytu maligních onemocnění. Nejvyšší riziko je v průběhu jednoho roku před a jednoho roku po manifestaci myozitidy. U dermatomyozitidy je riziko vyšší než u ostatních subtypů. Otázkou je, kdy a jak u nemocných s diagnostikovanou myozitidou provádět screening maligních onemocnění. R. Aggarwal z univerzity v Pittsburku ve své vyzvané přednášce představil svůj praktický návrh postupu pro nemocné s trváním onemocnění kratším než 3 roky. Navrhuje stratifikaci rizika malignity na základě anamnézy, klinického vyšetření a průkazu autoprotilátek. Nejvyšší riziko malignit je u nemocných starších 50 let, mužského pohlaví, s rychlým rozvojem příznaků, s dysfagií, s kožními ulceracemi nebo nekrózou a se špatnou odpovědí na léčbu. Dále je třeba zvažovat výskyt tradičních rizikových faktorů a varovných příznaků maligního onemocnění, jako je kouření, anamnéza maligních onemocnění, hubnutí, subfebrilie, vyšší sedimentace. Na základě publikovaných asociací výskytu malignit s jednotlivými protilátkami víme, že nejvyšší riziko je u nemocných s pozitivitou anti-TIF a anti-NXP2 protilátek a u nemocných bez průkazu pro myozitidu specifických protilátek. Naopak nižší riziko malignit je u pacientů s pozitivitou antisyntetázových protilátek a dále protilátek anti-SRP, anti-Mi2 a anti-MDA5. Pro pacienty s nejvyšším rizikem výskytu maligních onemocnění, které definuje na základě průkazu protilátek (viz výše) nebo klinických rizikových faktorů (alespoň dva u dermatomyozitidy a alespoň tři u ostatních forem myozitidy) je indikován komplexní screeningový program zahrnující i PET vyšetření, který by se měl opakovat 3krát s ročním odstupem. U nemocných se středním rizikem stačí screening provést jen jednou v době diagnózy myozitidy, případně dále podle klinického vývoje. U nemocných s nejnižším rizikem stačí zajistit jednorázový základní screening založený na pohlaví a věku. Vzhledem k tomu, že doposud nejsou k dispozici žádné doporučené postupy pro screening maligních onemocnění u nemocných s myozitidou, představuje tento návrh vítanou pomoc pro běžnou klinickou praxi.

Dietní a léčebná opatření u dnavé artritidy

(Jakub Závada)

Dna a hyperurikemie jsou spojeny s kardiometabolickými komorbiditami a zvýšeným rizikem předčasné smrti. Pro pacienty s dnou je často doporučována dieta s nízkým obsahem purinů (tj. s nízkým obsahem bílkovin) na základě epidemiologických studií, které ukázaly spojitost mezi příjmem purinů a rizikem vzniku dny nebo vyvoláním dnavé ataky. Taková strava by však mohla vést k vyššímu příjmu potravin bohatých na rafinované cukry a trans-tuky, což by mohlo zhoršit kardiometabolické komorbidity u dny. Naopak diety, které podporují redukci váhy, jako jsou například středomořská a nízko-uhlovodíková strava, by mohly zlepšit kardiovaskulární rizikové faktory a mohou také snížit hladinu kyseliny močové v séru (s-KM) zlepšením inzulinové rezistence, a tím zvýšit vylučování urátů. Údaje z klinických studií o účinku dietních intervencí na s-KM jsou však vzácné. Ch. Yokose a kolektiv (abstrakt 902) studovali vliv tří zavedených redukčních diet: 1. nízkokalorické diety s nízkým obsahem tuků, 2. nízkokalorické diety středomořského typu a 3. diety s omezením uhlovodíků bez restrikce kalorií (Atkinsova) – na hladinu s-KM a další metabolické parametry pomocí post-hoc analýzy, dietní intervenční kontrolované randomizované studie (DIRECT). Všechny zkoumané diety vedly v průběhu 6 měsíců k poklesu s-KM v průměru o 48 µmol/l, u pacientů s vyšší vstupní hodnotou s-KM (nad 416 µmol/l) byl ale pokles výraznější (v průměru o 113 µmol/l u nízkotučné, o 124 µmol/l u středomořské a o 142 µmol/l u Atkinsovy diety). Váhový úbytek činil 5 kg u nízkotučné a středomořské a 7 kg u Atkinsovy diety. Došlo také k poklesu inzulinemie a pozitivním změnám v lipidovém spektru: HDL-cholesterol stoupl o 0,06, 0,05 a 0,13 mmol/l, zatímco hladina triglyceridů klesla o 0,16, 0,27 a 0,5 mmol/l u nízkotučné, středomořské a Atkinsovy diety, resp. všechny testované diety tedy vedly k poklesu s-KM a zlepšení kardiometabolických parametrů a mohou být doporučeny u pacientů s dnavou artritidou.

Menší studie naznačily, že třešně nebo extrakt z třešní mohou snížit hladinu kyseliny močové a frekvenci dnavých atak. Lisa Stamp a kolegové (abstrakt 899) zkoumali efekt třešňového extraktu u 50 pacientů s dnou a hladinou s-KM >360 µmol/L. Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti skupin: placebo nebo extrakt z třešní v dávce 7,5 ml 2krát/den, 15 ml 2krát/den, 22,5 ml 2krát/den a 30 ml 2krát/den. Cílem bylo porovnat plochu pod křivou (AUC) s-KM v průběhu 28 dnů sledování. Třešňový koncentrát neměl žádný efekt na s-KM AUC, neovlivnil efekt allopurinolu ani nezvýšil močovou exkreci urátu. Nebyl ani pozorován žádný vliv extraktu na frekvenci dnavých atak (na tento parametr ale nebyla studie primárně zaměřena ani neměla dostatečnou statistickou sílu k jeho spolehlivému posouzení).

Na kongresu byla také představena nová doporučení ACR pro léčbu dnavé artritidy. Doporučení byla rozdělena na silná (kde na základě medicíny založené na důkazech jasně převažují benefity nad riziky) a podmíněná (rozdíl mezi benefitem a rizikem je méně jednoznačný, nebo není k dispozici kvalitní evidence). Výsledkem bylo 27 doporučení pro hypourikemickou léčbu (z toho 13 silných), pět (3) pro zvládání dnavé ataky, pět (0) pro životní styl, čtyři (0) pro management ostatní medikace a jedna (0) pro asymptomatickou hyperurikemii. Panel expertů silně doporučil zahájit hypourikemickou léčbu u pacientů s podkožními tofy, radiografickým poškozením typickým pro dnu nebo u pacientů s častými atakami (≥ dvě ročně). U pacientů s první atakou dny naopak podmíněně nedoporučili zahájit hypourikemickou léčbu, pokud nemají některý z rizikových faktorů (CKD ≥ 3, s-KM > 535 µmol/l, urolitiáza). Jako hypourikemický lék první volby doporučují allopurinol, a to i u pacientů s CKD ≥ 3. Hypourikemická léčba by měla být zahájena nízkou dávkou (např. allopurinol ≤ 100 mg/den, febuxostat ≤ 40 mg/den) a postupně titrována k dosažení cíle (s-KM < 360 µmol/l). Pacienti by měli být při zahájení hypourikemické léčby zajištěni profylaktickou protizánětlivou léčbou (kolchicin, NSA nebo glukokortikoid, podle profilu pacienta) na dobu 3–6 měsíců. U pacientů s asymptomatickou hyperurikemií (včetně těch, kteří mají známky depozice urátových krystalů na zobrazovacích metodách) bylo podmíněně doporučeno farmakologickou hypourikemickou léčbu nezahajovat.

Léčba bolesti

(Olga Šléglová)

V oblasti léčby bolesti bylo znovu upozorněno na riziko hepatoxicity paracetamolu/acetaminofenu, který patří v USA častým příčinám jaterní selhání. Stejně tak je zpochybňována bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby (delší než rok) silnými opioidy u chronické nemaligní bolesti. Bylo prokázáno zvýšené riziko abúzu opioidů při používání vyšších dávek silných opioidů a zároveň chybí kvalitní klinické studie delší než rok, potvrzující efektivnost této léčby.

Pozornost se zaměřila na další studie s tanezumabem, který mohl rozšířit dosud nedostačující léčebné možnosti u chronické bolesti. Důležitou roli při přenosu informace z místa poškození do mozku hraje nervový růstový faktor (nervus growth factor – NGF). NGF je neurotrofin modulující bolest a citlivost. Je produkován různými typy buněk a jeho syntéza je indukována i prozánětlivými cytokiny. Tanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka, selektivně se vázající na NGF. Blokuje přenos bolesti navázáním na nadbytečný NGF. Účinek byl prokázán na modelech v preklinické fázi pro bolest spojenou s osteoartrózou (OA), chronickou bolestí bederní páteře a u nádorových onemocnění. Na ACR 2018 (Schnitzer et al.) a na EULAR 2019 (Berenhaum et al.) byly prezentovány studie, ve kterých tanezumab 5 mg splnil všechny primární cílové parametry a dosáhl zlepšení bolesti, fyzických funkcí hodnocených indexem WOMAC i celkového zlepšení oproti placebu. Vyskytlo se více případů rychle progredující OA ve skupině léčené tanezumabem oproti placebu.

Na ACR 2019 byly prezentovány výsledky klinické studie fáze 3 s tanezumabem u OA (M. C. Hochberg et al., abstrakt 1302). Cílem studie bylo posoudit účinnost tanezumabu oproti nesteroidním antirevmatikům (NSA) u středně těžkou až těžkou bolestí u osteoartrózy. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii u pacientů s OA kolene nebo kyčle. Pacienti dostávali subkutánní tanezumab (2,5 nebo 5 mg) nebo NSA. Primárním cílem bylo demonstrovat účinek tanezumabu 2,5 mg a tanezumabu 5 mg s.c. vs. NSA v týdnu 16. Změny oproti výchozímu stavu byly hodnoceny pomocí WOMAC indexu pro bolest a funkci a pacientova celkového hodnocení osteoartrózy (PGA-OA). Byla sledována i bezpečnost léčby po dobu 57 týdnů léčby + 24 týdnů následného sledování. Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v hodnocení WOMAC bolest a WOMAC funkce a stejná účinnost v PGA-OA při léčbě tanezumabem 5 mg oproti léčbě NSA. Léčba tanezumabem 2,5 mg prokázala, že je stejně účinná jako léčba NSA. Při sledování bezpečnosti byla rychle progredující osteoartróza (většina typ 1) častější u tanezumabu než u NSA, stejně jako TEP kloubů. Patologické fraktury nebyly zvýšené v žádné skupině. Studie s tanezumabem pokračují, budoucnost ukáže, jaké bude jeho místo v léčbě bolesti kloubů a páteře.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Marta Olejárová, CSc. 

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 50 Praha 2

e-mail: olejarova@revma.cz