#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Nový cytokin IL-40 v patogenezi revmatických onemocnění


IL-40 – a new cytokine in the pathogenesis of rheumatic diseases

IL-40 is a recently described cytokine associated with malignancies and autoimmune rheumatic diseases. It is mainly produced by immune cells, in particular by activated B lymphocytes and neutrophils. Local and systemic up-regulation of IL-40 was documented in several rheumatic diseases. Levels of IL-40 are elevated in the serum and in the synovial fluid of RA patients and correlate with neutrophil activation and the levels of autoantibodies. Serum IL-40 decreases following different therapies in RA and participates in the regulation of inflammation and tissue remodeling via activation of neutrophils and synovial fibroblasts. Increased expression of IL-40 was also demonstrated in the serum and the salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome. Based on the recent data, IL-40 is a multifunctional cytokine implicated in the pathogenesis of autoimmune inflammatory diseases.

Keywords:

Systemic lupus erythematosus – IL-40, rheumatoid arthritis – Sjögren’s syndrome


Autori: L. Andres Cerezo;  A. Navrátilová;  L. Šenolt
Pôsobisko autorov: Revmatologický ústav Praha a 1. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 30, 2022, No. 2, p. 74-79.
Kategória: Přehledový článek

Súhrn

IL-40 je recentně popsaný cytokin asociovaný s malignitami a revmatickými autoimunitními onemocněními. Jeho produkce je vázána především na imunitní buňky, zejména na aktivované B-lymfocyty a neutrofily. U revmatických onemocnění se IL-40 hojně vyskytuje lokálně v místě postižení i systémově. Hladiny IL-40 v synoviální tekutině a v séru jsou zvýšené u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a korelují s aktivací neutrofilních leukocytů a s hladinami autoprotilátek. Sérové hladiny IL-40 u pacientů s RA klesají vlivem podání různých léčivých přípravků. IL-40 se účastní regulace zánětlivého procesu a destrukce tkáně u RA prostřednictvím aktivace neutrofilů a synoviálních fibroblastů. Zvýšená exprese IL-40 byla demonstrována v séru a ve slinných žlázách u pacientů se Sjögrenovým syndromem. Na základě současných znalostí se IL-40 jeví jako multifunkční cytokin účastnící se patogeneze chronických autoimunitních zánětlivých onemocnění.

Klíčová slova:

revmatoidní artritida – systémový lupus erythematodes – IL-40 – Sjögrenův syndrom

ÚVOD

Cytokiny jsou nízkomolekulární proteiny uvolňované aktivovanými imunitními nebo tkáňovými buňkami. Udržují homeostázu organismu a hrají roli v buněčné komunikaci a interakci. V patogenezi autoimunitních revmatických onemocnění představují cytokiny klíčové efektory a dysregulace jejich hladin přispívá k rozvoji a progresi onemocnění (1). Intenzivní výzkum v oblasti revmatických onemocnění během posledních 20 let přispěl k rozšíření obzorů v oblasti autoimunitního zánětu a tím i k dramatickým změnám v léčbě. Vývoj biologických léků cílených na cytokiny (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF, IL-18, IL-33 atd.) umožnil jejich blokování pomocí monoklonálních protilátek, solubilních receptorů nebo rekombinantních vazebných proteinů (2). U revmatoidní artritidy (RA) přispělo zacílení léčebných možností na jednotlivé cytokiny k navození remise u většího počtu pacientů než v minulosti, ale i přesto asi u jedné třetiny z nich nedochází ke klinicky významnému zlepšení (3). To je jedním z důvodů, proč jsou zkoumány další nové perspektivní molekuly, které by se mohly stát ukazatelem vývoje nemoci anebo novým cílem léčby. Jedním z nově popsaných a velmi málo prozkoumaných cytokinů je interleukin 40 (IL-40), malý sekretovaný protein, jehož zvýšená exprese u nádorových a autoimunitních onemocnění a funkční biologické vlastnosti naznačují možnou spojitost s regulací chronického zánětu. Cílem této přehledné práce je shrnout a diskutovat současné poznatky o IL-40.

INTERLEUKINY

Interleukiny představují významnou podskupinu extracelulárních signálních molekul v rámci rozsáhlé skupiny cytokinů. Pojem interleukin byl poprvé použit v roce 1979 při popisu dvou molekul podobné molekulové hmotnosti uvolňovaných a regulující leukocyty a následně označených jako IL-1 a IL-2 (4). Do současnosti bylo identifikováno dalších 38 interleukinů, které jsou tříděné na základě biologických funkcí a strukturních odlišností.

Klasifikace cytokinů je značně složitá a byla v průběhu let několikrát přepracovávána. Jejich jednoznačné třídění komplikuje fakt, že většina cytokinů je pleiotropních, každý cytokin má více překrývajících se funkcí a každá funkce může být potenciálně zprostředkovaná více než jedním cytokinem. Navíc některé cytokiny mohou působit jak patologicky, tak i protektivně, v závislosti na prostředí, kontextu choroby, ale také na samotném množství cytokinu (5).

V literatuře se proto setkáváme s různými způsoby třídění. Základní klasifikace rozlišuje mezi cytokiny prozánětlivými a protizánětlivými. Ze skupiny cytokinů tlumících zánět jsou nejznámější zejména IL-10 a transformující růstový faktor β (TGF-β ), naopak prozánětlivé vlastnosti se přisuzují např. cytokinům IL-1, IL-6, tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF), IL-12 a dalším (5). Cytokiny se dále rozřazují do skupin tzv. pomocných T-buněk (Th, z angl. T helper), z nichž každá je charakterizována jiným cytokinovým profilem, který často určuje název skupiny. Takto můžeme rozdělit cytokiny např. na skupiny Th1 (INFγ, TNF), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), Th9 (IL-9), Th17 (IL-17, IL-22, IL-21, IL-25 a IL-25), Th22 (IL-22) nebo na skupinu regulačních T-buněk (Treg) (IL-10, TGF-β ) (6). Jednotlivé Th skupiny se zapojují v průběhu různých fyziologických i patologických procesů, mohou spolu kooperovat, účinkovat ve vzájemném protikladu, a některé skupiny mezi sebou i regulovaně přecházet (6). Dle strukturní podobnosti samotného cytokinu a jeho receptoru je zavedeno třídění např. u cytokinů skupiny IL-1 (IL-1, IL-18 a IL-33, IL-36, IL-37 a IL-38), jejíž interleukiny silně regulují zánět (7), nebo IL-12 (IL-12, IL-23, IL-27 a IL-35, IL-39), ve které nacházíme podobnost samotných cytokinů i jejich receptorů (8). Podobně je tomu u skupiny interleukinů IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21), jejichž receptory sdílí jednu z podjednotek (γc) (9). Funkční třídění umožňuje shrnout do skupin různorodé molekuly, které mají podobný účinek nebo se uplatňují při stejném procesu. Takovou skupinou je např. IL-10. Pomineme-li ostatní růstové a regulační faktory, tuto skupinu charakterizují interleukiny IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 a někdy také IL-28, IL-29, které se uplatňují převážně při tlumení imunitní odpovědi, reparaci a v pozdějších fázích zánětu (10). V roce 2018 navrhli autoři Catalan-Dibene et al. novou skupinu cytokinů označenou jako tzv. „orphan“ cytokiny, kam spadá několik relativně nově popsaných interleukinů, které jsou jedinečné svou strukturou a nelze je zařadit do žádné z dosud známých skupin (11). Do této malé skupiny zahrnující pouze IL-32 a IL-34 byl prozatím zařazen i nový cytokin IL-40.

OBECNÁ CHARAKTERISTIKA

IL-40 Interleukin 40 (IL-40) je nově identifikovaný cytokin, který se účastní regulace humorální imunity, homeostáze B-lymfocytů a imunitní odpovědi (12–13, 16). Byl popsán v roce 2017 jako malý (27 kDa) sekretovaný protein kódovaný genem C17orf99 (chromosome 17 open reading frame 99) (12). Gen C17orf99 se vyskytuje pouze u savců a byl výzkumným týmem Catalan-Dibene et al. cíleně vyselektován k podrobnému studiu z databáze exprese lidských genů (BIGE – body index of gene expression) na základě jeho zvýšené exprese v orgánech a buňkách asociovaných s imunitním systémem (12, 14, 15). Zajímavé je, že IL-40 nesdílí žádnou strukturní doménu, motiv nebo sekvenční podobnost s jakýmkoliv jiným cytokinem, a proto byl zařazen do kategorie tzv. „orphan cytokinů“, kam spolu s ním patří i další dva cytokiny IL-32 a IL-34 (11). Pomocí genových studií byla nejprve detekována zvýšená exprese IL-40 v hematopoetických tkáních, jako jsou kostní dřeň, fetální játra a v aktivovaných B-lymfocytech (12, 14, 15). Novější práce odhalily expresi IL-40 na proteinové úrovni u širšího spektra imunitních buněk a také v synoviálních fibroblastech (13, 16).

Na myším modelu byla demonstrována zvýšená produkce IL-40 v mléčné žláze po zahájení laktace (12). U myší s inaktivovaným genem pro IL-40 byly pozorovány snížené hladiny IgA v séru, střevě a mléčné žláze (12). Tato zvířata dále vykazovala změny na úrovni mikrobiomu, pravděpodobně vlivem nízkých hladin IgA ve střevě způsobených sníženým počtem buněk produkujících IgA (12). U myší s inaktivovaným genem pro IL-40 byly také pozorovány anomálie v populacích B-lymfocytů a diskutován vliv IL-40 na vývoj B-lymfocytů (12). V in vitro podmínkách je IL-40 zvýšeně exprimován B-lymfocyty po ovlivnění různými molekulami, jako jsou anti-CD40 monoklonální protilátka, anti-IgM a IL-4, a tato exprese je dále umocněna transformujícím růstovým faktorem (TGF)-β1 (12).

Nové genové studie poukázaly na možné zapojení C17orf99/IL-40 do patogeneze lidských lymfomů (12, 17, 18). Konstitutivní exprese IL-40 byla zjištěna u několika buněčných linií non-hodgkinského lymfomu (OCI-Ly 1, HL-2, a Val) (17). Rozdílná exprese genu C17orf99 byla demonstrována u jednotlivých podtypů difuzního velkobuněčného B-lymfomu (18). Z těchto dostupných studií je zřejmá spojitost mezi IL-40 a B-lymfocyty u nádorových onemocnění. Navíc je obecně známo, že B-lymfocyty hrají významnou roli v patogenezi autoimunitních revmatických onemocnění (19), kde má i aplikace anti-CD20 protilátek prokazatelný terapeutický benefit (20). První studie poukazující na možnou asociaci IL-40 s autoimunitním procesem pochází již z roku 2012 a týkala se genu C17orf99 kódujícího IL-40. Práce autorů Zingaretti et al. identifikovala gen C17orf99 jako jeden ze čtyř autoantigenů rozlišujících autoimunitní hepatitidu od zdravých kontrol (21). Studie skupiny Gao et al. z roku 2021 zaměřená na protizánětlivý cytokin IL-38 ukázala, že v kultuře buněk respiračního epitelu s makrofágy dochází k významnému snížení exprese C17orf99 vlivem IL-38 (22), což indikuje možnou roli IL-40 v zánětlivém procesu.

VÝZNAM IL-40 U REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Revmatoidní artritida (RA)

RA je autoimunitní onemocnění charakterizované chronickým zánětem synoviální tkáně, tvorbou autoprotilátek a následným rozvojem erozivního poškození kloubů. Klíčovou roli v patogenezi RA zaujímají imunitní buňky a aktivované fibroblasty, které jsou zdrojem prozánětlivých cytokinů a molekul účastnících se destrukce kloubních tkání (23).

V naší recentní studii jsme prokázali zvýšenou expresi cytokinu IL-40 v synoviální tkáni pacientů s RA v porovnání s kontrolní tkání jedinců s osteoartrózou (OA) (13). IL-40 byl hojně exprimován většinou buněk synoviální tkáně. Pomocí imunohistochemického barvení synoviální tkáně jsme detekovali IL-40 v synoviálních fibroblastech intimy a v imunitních buňkách zánětlivého infiltrátu (B- a T-lymfocyty, makrofágy a neutrofily) (13). Současně byly zjištěny až 30násobně zvýšené hladiny IL-40 v synoviální tekutině pacientů s RA oproti OA. Hladiny IL-40 byly zhruba trojnásobně zvýšené i v séru pacientů s RA oproti OA a zdravým jedincům a významně korelovaly s hladinami IL-40 v synoviální tekutině (13). U pacientů s RA léčených terapií založené na depleci B-buněk (rituximabem) jsme pozorovali pokles systémových hladin IL-40 současně se snížením počtu B-lymfocytů a poklesem aktivity onemocnění. Naopak jsme u pacientů s RA nepozorovali vliv TNF blokující léčby na hladiny IL-40 (13). V séru i v synoviální tekutině byly koncentrace IL-40 významně vyšší u séropozitivní oproti séronegativní RA. S tím souvisí i významný vztah IL-40 s autoprotilátkami revmatoidním faktorem (RF) -IgM a s protilátkami proti citrulinovaným peptidům (anti-CCP) v séru i v synoviální tekutině (13). Navíc vysoké koncentrace IL-40 v synoviální tekutině korelovaly s aktivitou RA (DAS28-ESR) a počtem oteklých kloubů. Zjistili jsme i přímý vztah IL-40 k počtu neutrofilů v synoviální tekutině a k chemokinům IL-8 a MIP-1α, které přímo souvisejí s aktivací neutrofilů (13). V neposlední řadě jsme prokázali asociaci IL-40 s molekulami proteinázy 3 (PR3) a neutrofilové elastázy (NE), které jsou externalizovány neutrofily během NETózy – procesu uvolňování neutrofilových sítí (13), který ve zvýšené míře probíhá u autoimunitních onemocnění včetně RA (23). V in vitro podmínkách indukuje IL-40 u RA synoviálních fibroblastů sekreci chemokinů IL-8, MCP-1 a matrix degradující metalloproteinázy 13 (MMP-13) (13).

Na souboru pacientů s časnou RA jsme odhalili, že systémové hladiny IL-40 jsou zvýšené již v počáteční fázi rozvoje nemoci a normalizují se po 3 měsících konvenční léčby (dosud nepublikovaná data). Hladiny IL-40 korelují s hladinami NETózových markerů (PR3 a NE) před léčbou a s klesajícími hladinami IL-40 během léčby dochází i k významnému poklesu PR3 a NE. Změny hladin IL-40 v čase pozitivně korelují se změnami koncentrací výše zmíněných parametrů NETózy (dosud nepublikovaná data). V in vitro podmínkách byla zjištěna zvýšená sekrece IL-40 neutrofily od pacientů s časnou RA ovlivněnými různými prozánětlivými faktory (IL-1β, IL-8, TNF, LPS). Kromě toho jsme ukázali, že IL-40 je také uvolňován neutrofily, u nichž byla indukována NETóza pomocí forbol myristát acetátu (PMA) – látky běžně používané k umělé stimulaci NETózy v laboratorních podmínkách. Neutrofily ovlivněné IL-40 proteinem vykazují zvýšenou sekreci cytokinů IL-1β a TNF (dosud nepublikovaná data).

Ze současných poznatků vyplývá, že aktivované neutrofily představují významný zdroj IL-40 u pacientů s RA. V synoviální tekutině postiženého kloubu pacientů s RA zřejmě dochází vlivem prozánětlivých cytokinů nebo faktorů spouštějících NETózu k aktivaci neutrofilů a následkem toho k aktivní nebo pasivní sekreci IL-40. Extracelulární IL-40 stimuluje neutrofily k produkci prozánětlivých cytokinů, které pozitivní zpětnovazebnou smyčkou stimulují další sekreci IL-40. Je také pravděpodobné, že IL-40 aktivuje fibroblasty přilehlé synoviální tkáně k produkci cytokinů a matrix degradujících enzymů a tím se významně podílí na patogenezi RA (obr. 1).

Obr. 1. Předpokládaná úloha interleukinu (IL)-40 v zánětlivém procesu a tkáňové remodelaci u revmatoidní artritidy (RA)
Předpokládaná úloha interleukinu (IL)-40 v zánětlivém procesu a tkáňové remodelaci u revmatoidní artritidy (RA)

Systémový lupus erythematodes

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní onemocnění charakterizované multisystémovým postižením, především kůže a kloubů, často také ledvin, kardiovaskulárního systému, krvetvorby, plic a centrálního nervového systému (25). Typická je hyperaktivita B-lymfocytů, která vede k tvorbě autoprotilátek zaměřených proti orgánově nespecifickým antigenům (26). Vzhledem k prokázané asociaci IL-40 s aktivovanými B-lymfocyty (13), byla v rámci studie IL-40 u RA provedena analýza sérových hladin IL-40 i u kohorty pacientů se SLE (13). Překvapivě jsme zjistili, že koncentrace IL-40 v séru pacientů se SLE jsou srovnatelné s hladinami u zdravých jedinců a pacientů s OA (13). Navíc hladiny IL-40 nekorelovaly s aktivitou onemocnění (SLEDAI), zánětem ani s postižením kloubů, plic, ledvin nebo centrálního nervového systému (předběžná data). V kontextu s výsledky u RA, kde lokální hladiny IL-40 až desetinásobně převyšují systémové, by tyto negativní výsledky u SLE mohly signalizovat, že exprese IL-40 není pravděpodobně vázána na systémovou povahu onemocnění a ani přímo nesouvisí s hyperaktivitou B-lymfocytů u SLE.

Sjögrenův syndrom (SS)

SS je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění postihující exokrinní žlázy, zejména slzné a slinné. V důsledku narušení funkcí T-lymfocytárního systému dochází k infiltraci lymfocytů do žláz, destrukci žlázového parenchymu a tím ke ztrátě funkcí postižených žláz (27). Charakteristická je také přítomnost antinukleárních protilátek, anti-Ro (anti-SS-A) a anti-La (anti-SS-B) či revmatoidních faktorů. SS je spojený se zvýšeným rizikem non-hodgkinských lymfomů. Rizzo et al. ve své studii prokázali zvýšené množství IL-40 ve slinných žlázách pacientů s primárním SS oproti kontrolním vzorkům od pacientů s nespecifickou sialodenitidou, a to jak na genové, tak i proteinové úrovni (16). Byla pozorována významná pozitivní korelace mezi IL-40 mRNA a fokusovým skóre u pacientů s primárním SS. Exprese IL-40 korelovala se zvýšenou expresí IL-4 a TGF-β u pacientů s primárním SS na úrovni mRNA i proteinu (16). Podrobnější imunohistochemické a cytometrické analýzy ukázaly, že IL-40 je tvořen především B-lymfocyty, ale také T-lymfocyty a makrofágy. Signifikantně zvýšené byly i sérové hladiny IL-40 u pacientů s primárním SS oproti kontrolní skupině. Vysoká exprese IL-40 asociovaná s vysokým fokus skóre byla zjištěna v příušních žlázách pacientů s primárním SS asociovaným s non-hodgkinským lymfomem (16).

ZÁVĚR

IL-40 představuje recentně identifikovaný a velmi málo probádaný cytokin. Z několika dosud publikovaných prací je ale již nyní zřejmé, že se jedná o multifunkční protein asociovaný s maligními, autoimunitními a zánětlivými pochody. V současnosti je možné konstatovat, že IL-40 se účastní patogeneze autoimunitních revmatických onemocnění, jako jsou RA a SS. IL-40 je ve zvýšené míře akumulován lokálně v místě zánětu i systémově, a za jeho produkci jsou zodpovědné jak imunitní buňky, zejména B-lymfocyty a neutrofilní leukocyty, tak buňky pojivové tkáně. Korelace IL-40 s autoprotilátkami, cytokiny, chemokiny a s parametry odrážejícími aktivaci neutrofilů naznačuje jeho možnou roli v iniciaci zánětu v časné fázi rozvoje imunitně podmíněných onemocnění, konkrétně RA. Současná exprese IL-40 s profibrotickými faktory u SS ukazuje na spojitost s procesy tkáňové remodelace. V souladu s výše zmíněným jsou i poznatky získané in vitro studiemi demonstrující vliv extracelulárního IL-40 na imunitní odpověď a na molekuly zapojené do procesu tkáňového poškození. Navíc se ukázalo, že systémové hladiny IL-40 významně klesají po aplikaci různých léčebných přístupů. Na základě zjištěných poznatků lze předpokládat zvýšené množství IL-40 i u dalších revmatických autoimunitních onemocnění a jeho možné využití jako markeru pro monitorování průběhu onemocnění nebo možného terapeutického cíle.

 

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Lucie Andrés Cerezo, PhD.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: andres-cerezo@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 26. 4. 2022

Práce byla podpořena MHCR023728, SVV260523 a AZV-NU21-05-00276.


Zdroje
  1. Gabay C, McInnes IB. The biological and clinical importance of the ’new generation’ cytokines in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2009; 11: 230.
  2. Dinarello CA. The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 612–632.
  3. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U, Dreyer L, Hansen A, Hansen IT, et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum 2010; 62: 22–32.
  4. Aarden LA, Brunner TK, Cerottini JC, Dayer J-M, de Weck AL, Dinarello CA, et al. Revised nomenclature for antigen nonspecific T cell proliferation and helper factors (letter to the Editor). J Immunol 1979; 123: 2928–2929.
  5. O’Shea JJ, Ma A, Lipsky P. Cytokines and autoimmunity. Nat Rev Immunol 2002; 2: 37–45.
  6. Raphael I, Nalawade S, Eagar TN, Forsthuber TG. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine 2015; 74: 5–17.
  7. Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev 2018; 281: 8–27.
  8. Mirlekar B, Pylayeva-Gupta Y. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers (Basel) 2021; 13: 167.
  9. Liao W, Lin JX, Leonard WJ. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol 2011; 23: 598–604.
  10. Ouyang W, O’Garra A. IL-10 Family Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation. Immunity 2019; 50: 871–891.
  11. Catalan-Dibene J, McIntyre LL, Zlotnik A. Interleukin 30 to Interleukin 40. J Interferon Cytokine Res 2018; 38: 423–439.
  12. Catalan-Dibene J, Vazquez MI, Luu VP, Nuccio SP, Karimzadeh A, Kastenschmidt JM, et al. Identification of IL-40, a Novel B Cell- Associated Cytokine. J Immunol 2017; 199: 3326–3335.
  13. Navrátilová A, Andrés Cerezo L, Hulejová H, Bečvář V, Tomčík M, Komarc M, et al. IL-40: A new B cell-associated cytokine up-regulated in rheumatoid arthritis decreases following the rituximab therapy and correlates with disease activity, autoantibodies, and NETosis. Front Immunol 2021; 12: 745523.
  14. Lee J, Hever A, Willhite D, Zlotnik A, Hevezi P. Effects of RNA degradation on gene expression analysis of human postmortem tissues. FASEB J 2005; 19: 1356–1358.
  15. Roth RB, Hevezi P, Lee J, Willhite D, Lechner SM, Foster AC, et al. Gene expression analyses reveal molecular relationships among 20 regions of the human CNS. Neurogenetics 2006; 7: 67–80.
  16. Rizzo C, Lo Pizzo M, Mohammadnezhad L, Lentini VL, di Liberto D, Grasso G, et al. POS0177 Potential involvement of IL-40 and IL-40-producing cells in primary sjogren’s syndrome (pss) and pss-associated lymphoma. Ann Rheum Dis 2021; 80: 301–302.
  17. Liu Z, Meng J, Li X, Zhu F, Liu T, Wu G, et al. Identification of Hub Genes and Key Pathways Associated with Two Subtypes of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Based on Gene Expression Profiling via Integrated Bioinformatics. Biomed Res Int 2018; 2018: 3574534.
  18. Zhou H, Xu-Monette ZY, Xiao L, Strati P, Hagemeister FB, He Y, et al. Prognostic factors, therapeutic approaches, and distinct immunobiologic features in patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma on long-term follow-up. Blood Cancer J 2020; 10: 49.
  19. Rubin SJS, Bloom MS, Robinson WH. B cell checkpoints in autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol 2019; 15: 303–315.
  20. Bryl E. B cells as target for immunotherapy in rheumatic diseases - current status. Immunol Lett 2021; 236: 12–19.
  21. Zingaretti C, Arigò M, Cardaci A, Moro M, Crosti M, Sinisi A, et al. Identification of new autoantigens by protein array indicates a role for IL4 neutralization in autoimmune hepatitis. Mol Cell Proteomics 2012; 11: 1885–1897.
  22. Gao X, Chan PKS, Lui GCY, Hui DSC, Chu IM, Sun X, et al. Interleukin-38 ameliorates poly(I: C) induced lung inflammation: therapeutic implications in respiratory viral infections. Cell Death Dis 2021; 12: 53.
  23. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009; 373: 659–672.
  24. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Gizinski A, Yalavarthi S, Knight JS, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med 2013; 5: 178ra40.
  25. Lisnevskaia L, Murphy G, Isenberg D. Systemic lupus erythematosus. Lancet 2014; 384: 1878–1888.
  26. Feng Y, Yang M, Wu H, Lu Q. The Pathological Role of B Cells in Systemic Lupus Erythematosus: From Basic Research to Clinical. Autoimmunity 2020; 53: 56–64.
  27. Mariette X, Criswell LA. Primary Sjögren’s Syndrome. N Engl J Med 2018; 378: 931–939.
Štítky
Dermatológia Detská reumatológia Reumatológia
Prihlásenie
Zabudnuté heslo

Zadajte e-mailovú adresu, s ktorou ste vytvárali účet. Budú Vám na ňu zasielané informácie k nastaveniu nového hesla.

Prihlásenie

Nemáte účet?  Registrujte sa

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#