Selén v prevencii a podpornej liečbe nádorov mäkkých tkanív

Souhrn

Selén ako antioxidant priťahuje pozornosť predovšetkým vďaka svojej protirakovinovej aktivite. Tento prehľad prináša pohľad na selén a jeho zlúčeniny ako látky schopné pôsobiť proti nádorom v mäkkých tkanivách. Výsledky štúdií odhaľujú signifikantný vzťah medzi nízkou hladinou selénu v krvi a rizikom vzniku rakoviny. Selénová suplementácia je dôležitá v prevencii vzniku nádorových metastáz. V súčasnosti je snaha lepšie objasniť antikancerózny účinok selénu a poskytnúť ďalšie dôkazy terapeutického využitia doposiaľ málo preskúmaných látok obsahujúcich organické zlúčeniny selénu.

Kľúčové slová:

selén • prevencia nádorov • liečba nádorov • mäkké tkanivá

Úvod

V posledných rokoch sa venuje zvýšená pozornosť úlohe vitamínov, stopových prvkov a iných živín v prevencii a liečbe onkologických ochorení. Optimálny prívod antioxidantov stravou má preventívnu aj terapeutickú hodnotu, nakoľko hrá významnú úlohu v etiológii patologického procesu. Selén patrí medzi esenciálne stopové prvky. Do organizmu sa dostáva vo forme selenocysteínu, selenometionínu a anorganických solí. Doporučená denná dávka je 55 μg a tolerovaná denná horná hranica príjmu pre dospelých je 400 μg. V tele dospelého človeka nájdeme 5–15 mg selénu, vždy viazaného na tkanivové proteíny alebo vo forme selénoproteínov. Selénové výživové doplnky obsahujú organicky viazaný selén v selénových kvasinkách a selénometionín a anorganický selén vo forme seleničitanu sodného a selénanu sodného. Organická forma (v obohatených pivovarníckych kvasinkách) a syntetická forma L – selénometionínu sú zo zdravotného hľadiska považované za najlepšie a najbezpečnejšie. Selenizované kvasinky majú zvýšenú biologickú dostupnosť a zníženú úroveň neabsorbovaného selénu, ktorý je vylučovaný stolicou. Keďže anorganický selén nie je tak dobre absorbovateľný a okrem toho seleničitan sodný reaguje s vitamínom C, dochádza k následnej inhibícií jeho absorpcie.

Selén je známy svojimi antioxidačnými vlastnosťami (koenzým glutationperoxidázy). Nepriamo sa podieľa na syntéze hormónov štítnej žľazy, ktoré majú významnú regulačnú funkciu. Medzi jeho ďalšie potenciálne vlastnosti patria antiproliferačné účinky, indukcia apoptózy a modulácia hladiny androgénov. Nedostatok selénu môže narušiť syntézu hormónov štítnej žľazy, metabolizmus rastového hormónu a IGF 1 (insulin-like growth factor 1), môže taktiež spôsobiť dermatitídy, stratu nechtov či vlasov. Hlavným ukazovateľom zásobenia organizmu selénom je krvné sérum, moč, vlasy a nechty, pričom hladina selénu v krvnom sére a v moči odráža krátkodobý stav príjmu selénu potravou, množstvo selénu vo vlasoch, nechtoch a pečeni sa mení až po dlhšej dobe. Selén ako esenciálny stopový prvok je významný z hľadiska udržiavania mnohých životných funkcií v organizme. V tkanivách sa vyskytuje v organických zlúčenín, ktoré sú viazané na selénoproteíny s aktívnym miestom selénocysteínom, ktorý moduluje biochemické procesy v bunkách a ovplyvňuje imunitný systém, tvorí podstatnú zložku antioxidačných enzýmov, ktoré chránia bunku pred agresívnym účinkom voľných radikálov a sú produkované v priebehu fyziologického oxidatívneho metabolizmu (obr. 1). Niektoré z hlavných biochemických vlastností selénu sa objavili len v posledných 5 rokoch, hoci bolo známe, že sa jedná o významný stopový prvok, už pred 40 rokmi. Účinok selénu je potenciovaný vitamínom E, ktorý bráni jeho stratám z organizmu a udržuje ho v aktívnej forme.

Selén a kancerogenéza

Selén výrazne ovplyvňuje funkčnosť imunitného systému, napomáha proliferatívnej odpovedi lymfocytov na stimuláciu antigénom, uľahčuje pohyb a funkciu fagocytárnych buniek, nakoľko tieto závisia od hladiny selénu vo fagocytoch. Dostatočný príjem selénu umožňuje obnovenie aj starobou zníženej imunitnej funkcii buniek. Organické zlúčeniny selénu sú výraznými modifikátormi biologickej odpovede, stimulujú tvorbu rôznych cytokínov, vrátane faktorov kontrolujúcich proliferáciu buniek, pomáhajú adekvátnej funkcii T-lymfocytov, pri nízkej hladine dochádza k ich redukcii.

V súčasnosti sa selén dostáva do centra záujmu vedeckého bádania, nakoľko disponuje aktivitami, pri ktorých sa predpokladá nielen možné zníženie rizika vzniku rakoviny, ale aj súčinnosť v špecifickej inhibícií rastu nádorových buniek a následnej možnej pozitívnej modulácie terapie onkologických pacientov. Viaceré štúdie poskytujú dôkazy inhibičného efektu selénových zlúčenín v priebehu chemicky indukovanej kancerogenézy. Selén je dôležitou súčasťou antioxidačných enzýmov, ktoré chránia bunky proti účinku voľných radikálov. Mechanizmy protirakovinového účinku selénu zahŕňajú ochranu pred oxidačným stresom, stimuláciu opravy DNA, indukciu apoptózy v predrakovinových štádiách, zníženie reaktívnych foriem karcinogénov a pozitívne ochranné pôsobenie metabolických enzýmov. Dôležitá je priama väzba na DNA. Selén pôsobí antikarcinogénne pravdepodobne prostredníctvom selénoproteínov, bielkovín, do ktorých je selén zabudovaný vo forme selénových aminokyselín. V súčasnosti je zvýšený záujem o podrobné preskúmanie „protinádorových“ aktivít zlúčenín obsahujúce selén, ktoré sú známe z experimentov na zvieracích modeloch. Viaceré výsledky štúdií dokumentujú schopnosť selénu ovplyvniť metabolizmus, génovú expresiu, interakciu so sírou a následnú špecifickú úlohu pri vzniku rakoviny. Poznatky ostatných rokov naznačujú potenciál selénu nielen v prevencii, ale aj v terapii nádorových chorôb. Selén ako doplnok farmakoterapie, prípadne rádioterapie, zvyšuje účinnosť onkologickej liečby. Onkologická liečba, aplikujúca látky využívajúce kovy, je v súčasnosti považovaná za jednu z veľmi efektívnych stratégií, nakoľko ióny kovov sú schopné viazania sa v nukleových kyselinách s rôznou pevnosťou. Vlastnosti selénu v oblasti predchádzania nádorových ochorení sú známe dlhodobo, ale molekulárny základ zostáva naďalej nedostatočne objasnený. Poznatky mechanizmu absorpcie, distribúcie, metabolizmu a eliminácie selénu v organizme sú dôležité pre návrh liečebných stratégií pri aplikácií selénu samostatne alebo v zlúčeninách. V poslednej dobe boli v odbornej literatúre publikované viaceré práce, z ktorých vyplýva, že vplyv zlúčenín selénu na karcinogenézu v klinike zatiaľ nebol potvrdený¹⁾.

Selén a rakovina prostaty

Epidemiologické štúdie ukazujú, že nízka hladina selénu je spojená s dysfunkciou imunitného systému a vyšším rizikom niektorých nádorových ochorení, vrátane karcinómu prostaty. Selén  vykazuje antiproliferatívne a antiangiogénne účinky²⁾. U mužov s vysokým genetickým rizikovým profilom sa zistilo, že používanie výživových doplnkov obsahujúcich selén môže zmierniť riziko pokročilého štádia karcinómu prostaty, zatiaľ čo kyselina acetylsalicylová, ibuprofén a vyšší príjem zeleniny môžu zmierniť riziko nižších štádií ochorenia³⁾. Zdá sa však, že môže existovať U efekt v závislosti od dávky, kde veľmi vysoké hladiny selénu môžu mať nepriaznivé účinky. U osôb, ktoré majú nedostatok selénu, užívaním selénových výživových doplnkov dochádza k zvýšenej expresii selenoenzýmov, čím sa zvyšuje ochrana pred antioxidantmi, ľudia s vysokými nadbytočnými hladinami selénu nemajú prospech z príjmu selénových suplementov. Suplementácia selénu 140 μg/deň a viac po diagnostikovaní nemetastatickej rakoviny prostaty môže zvýšiť riziko úmrtia na rakovinu prostaty⁴⁾

Úloha selénu v liečbe hepatocelulárneho a kolorektálneho karcinómu

Hepatocelulárny karcinóm patrí k nádorom s častým výskytom. Je dokázaný vzťah medzi rizikom jeho vzniku a nedostatkom selénu. U pacientov s nižšou hladinou selénu bol pozorovaný zvýšený výskyt hepatocelulárneho karcinómu. Na základe skúmania asociácie medzi hepatocelulárnym karcinómom a sérovou koncentráciou selénu a selénoproteínu P bol zistený signifikantný pokles hladín selénu a selénoproteínu P (patrí medzi hlavné selénoproteíny v krvi, predpokladá sa, že chráni bunkové membrány voči oxidačnému poškodeniu, eliminuje ióny kadmia, ortuti a transportuje selén do jednotlivých orgánov) u onkologických pacientov oproti kontrole⁵⁾. V experimentoch na myšiach, ktoré mali nedostatok selénoproteínov, bola pozorovaná hepatokancerogenéza indukovaná nitrozamínom. Výsledky štúdie naznačujú komplexnú úlohu selénu v navodení karcinogenézy pečene, ktorá zahŕňa interakciu medzi selénoproteínmi, zlúčeninami selénu a toxínmi a je závislá na genotype⁶⁾. Je známe, že doxorubicín je veľmi účinný v humánnej onkologickej terapii, ale jeho klinické použitie je limitované závažnými vedľajšími účinkami. Zdá sa, že kombinácia doxorubicínu so selenocysteínom môže byť vysoko účinnou cestou na dosiahnutie antikanceróznej synergie v liečbe hepatocelulárneho karcinómu⁷⁾.

Antioxidanty chránia bunky pred poškodením a selén ako antioxidant nie je výnimkou. Je schopný v procese prevencie nádorového bujnenia zvyšovať aktivitu imunitných buniek a potláčať rozvoj cievneho zásobenia tumoru. Rakovina hrubého čreva je tretím najčastejšie diagnostikovaným nádorovým ochorením v Európe. Slovensko je v jej výskyte na nelichotivom prvom mieste v rámci štátov Európy. Na základe meraní sérových hladín selénu onkologických pacientov bolo možné určiť vzťah medzi hladinou tohto stopového prvku a rizikom kolorektálneho karcinómu, sérová koncentrácia selénu pod 60 µg/l predstavuje nárast rizika⁸⁾. Antikancerózny účinok selénu nám umožňuje osvetliť štúdium vzťahu medzi autofágiou a apoptózou v bunkách kolorektálneho karcinómu po aplikácií seleničitanov⁹⁾.

Zlúčeniny selénu v terapii nádorov prsníka

Na základe aplikácie výživových doplnkov so seleničitanom sodným, metylseleničitou kyselinou a selénometionínom, ako aj stravy deficitnej na selén a stravy bohatej na selén myšiam môžeme usudzovať, že výživové doplnky obsahujúce anorganické seleničitany poskytujú len krátkodobé utlmenie nádorového rastu, zatiaľ čo suplementy obsahujúce komplexy organických seleničitanov umožňujú výraznejšie obmedzenie nádorovej progresie¹⁰⁾. Dáta zároveň ukazujú, že organické suplementy sú schopné redukovať metastázy rakoviny prsníka, zatiaľ čo anorganické môžu skôr potenciovať ich exacerbáciu. Zlúčeniny selénu by mohli byť prospešné v onkológií aj tým, že zlepšujú efektivitu bežných chemostatík, čo bolo pozorované in vitro s tumorovými bunkami prsníka. Adícia selénu vo forme kyseliny seleničitej zvýšila terapeutický efekt taxolu a doxorubicínu nad úroveň účinnosti samotných látok¹¹⁾.

Zložitosť génovej regulácie vytvára prekážky k presnému pomenovaniu mechanizmov, ktoré vytvárajú vzory charakteristík génovej expresie rôznych klinických fenotypov rakoviny prsníka. Glutation peroxidáza odbúrava jedovatý a karcinogénne pôsobiaci peroxid vodíka, je nevyhnutnou zložkou antioxidačného systému v organizme katalýzou redukcie lipoperoxidov a peroxidov vodíka. Aktivita glutatión peroxidázy závislej od selénu koreluje s endogénnou expresiou a signifikantne zvyšuje rezistenciu voči 3-butyl-hydroperoxidu. Berúc do úvahy špecifickú úlohu glutatión peroxidázy v procese nádorového ochorenia prsníka, výsledky naznačujú mechanizmus v následnom ovplyvňovaní onkogenézy a množení buniek karcinómu prsníka¹²⁾.

Na základe prieskumu u pacientov s karcinómom prsníka, selén spolu s relaxačnými technikami, vitamínom C a meditáciou patrí k najčastejšie používaným metódam doplnkovej a alternatívnej medicíny na potlačenie vedľajších účinkov terapie a posilnenie imunitného systému a celkovej životaschopnosti¹³⁾.

Zlúčeniny selénu v liečbe karcinómu pankreasu

Vzťah medzi príjmom selénu a rizikom karcinómu pankreasu sa dnes stáva menej nejasným. Nedávno bola publikovaná metaanalýza, ktorá sumarizovala dôkazy z viacerých epidemiologických štúdií zaoberajúcich sa týmto vzťahom. Na jej základe môžeme predpokladať, že vyšší príjem selénu by mohol potlačiť možné riziko kancerogenézy v pankrease¹⁴⁾. Potvrdzujú to aj výsledky metaanalýzy, ktorá hodnotila výstupy zo štúdií skúmajúcich vzťah príjmu antioxidantov a rizikom vzniku nádoru pankreasu. Tie naznačujú, že zvýšený príjem selénu, vitamínu C a vitamínu E redukujú riziko vzniku nádoru pankreasu¹⁵⁾ podobne ako zvýšený príjem karoténu, luteínu, lykopénu, vitamínu C a E, selénu a zinku¹⁶⁾. V rámci zefektívnenia terapie nádorov pankreasu bola podrobnejšie skúmaná asociácia medzi sérovou koncentráciou selénu a medi. Výsledky boli prekvapivé, v kontrolnej skupine boli priemerné hladiny selénu a medi 76 µg/l a 1,098 µg/l, pričom boli zásadne odlišné od tých, ktoré boli namerané onkologickým pacientom – 60 µg/l a 1,432 µg/l¹⁷⁾.

Selén a karcinóm pľúc

Epidemiologické štúdie poukazujú na zvýšenie rizika karcinómu pľúc medzi dospelými s nízkou hladinou selénu v krvi. V procese karcinogenézy epiteliálnych buniek bronchov u ľudí boli zistené postupne sa znižujúce hodnoty selenoproteínu P. Zdá sa, že down- regulácia tohto proteínu by mohla zohrávať kľúčovú úlohu v procese genézy karcinogénnych buniek v pľúcach¹⁸⁾. Selén je súčasťou enzýmu glutatión peroxidázy, ktorá, ako bolo spomenuté vyššie, patrí medzi ochranné antioxidačné mechanizmy chrániace bunku proti poškodeniu reaktívnymi peroxidmi inhibíciou a deštrukciou endotelových peroxidov a má podstatný význam pri detoxikácií produktov lipidovej peroxidázy. Sérové hladiny glutatión peroxidázy boli signifikantne nižšie u pacientov, ktorí podstúpili chirurgickú liečbu, než u pacientov, ktorý mali už inoperabilné štádium pľúcneho karcinómu alebo metastázy¹⁹⁾. Látky obsahujúce selén môžu tiež modulovať liečebné účinky ionizujúceho žiarenia v tumorových líniách a tkanivách. Selenometionín selektívne zvyšuje citlivosť k ionizujúcemu žiareniu v líniách rakovinových pľúcnych buniek, zatiaľ čo nemá žiaden efektu na línie normálnych pľúcnych buniek ²⁰⁾.

Zlúčeniny selénu v liečbe metastáz rakoviny mozgu

Poznatky posledných rokov ukazujú, že rozvoj metastáz, ktoré sú hlavnou príčinou úmrtí pri onkologických ochoreniach, môže byť čiastočne ovplyvnený diétou. V rámci štúdie s cieľom zistenia účinnosti suplementácie rôznymi zlúčeninami selénu sa zistilo, že selénom obohatené kvasnice by mohli byť cennou látkou pri potláčaní tvorby metastáz pri onkologických ochoreniach mozgu²¹⁾. Progresia tumoru v mozgu by mohla byť zmiernená špecifickými selénoproteínmi. Zlúčeniny obsahujúce selén sa javia byť efektívnejšie ako ich glykoproteínové kontroly, z čoho sa dá predpokladať, že selén by mohol byť regulátorom retardácie metastatického procesu²²⁾.

Záver

Výskum posledných troch dekád je upriamený na selén a jeho zlúčeniny ako na látky napomáhajúce v terapii nádorových ochorení. Selén so svojimi antioxidačnými vlastnosťami má schopnosť chrániť bunky pred poškodením. Poznatky zo štúdií nám naznačujú, že niektoré zlúčeniny selénu by mohli byť prospešné v spomalení rastu tumoru zvyšovaním aktivity imunitných buniek a potláčaním rozvoja cievneho zásobenia nádoru. Výsledky z ostatného obdobia odhaľujú signifikantne silnú asociáciu medzi nízkou sérovou hladinou selénu a vyšším rizikom vzniku onkologických chorôb. Deficit selénu v strave má za následok nedostatočnú expresiu selénových proteínov, ktoré majú protizápalové a antioxidačné účinky, ide o glutatión peroxidázu s ochranným účinkom biomolekúl pred poškodením oxidatívnym stresom a tioredoxín reduktázu, ktorá regeneruje oxidovanú kyselinu askorbovú na aktívnu antioxidačnú formu. V súčasnosti je dôležité zamerať sa na detailnejšie objasnenie protirakovinových účinkov selénu a získanie nových dôkazov na možné využitie doposiaľ málo známych antikanceróznych látok – organických zlúčenín obsahujúcich selén. Použitie selénu v klinickej praxi v prevencii a liečbe onkologických ochorení zostáva doposiaľ v teoretickej rovine a ďalší výskum je v súčasnej dobe žiaduci.

Stret záujmov: žiadny.

MUDr. Andrea Raganová (∗)  • A. Gažová • V. Kristová

Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK

Sasinkova 4, 811 08 Bratislava, SR

e-mail: andrea.raganova@fmed.uniba.sk

I. Tomo

Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky

LF UK Bratislava, SR