Vysoká vs. nízká dávka leukovorinu v režimech s fluorouracilem v terapii kolorektálního karcinomu

Súhrn

Problém nedostupnosti léčiv a výpadků je častým problémem současnosti. Omezení dodávek může ohrozit některé léčebné režimy onkologicky nemocných. Článek podává systematický přehled studií, které hodnotí účinnost a bezpečnost chemoterapeutických režimů kombinujících fluorouracil a leukovorin ve standardní a snížené dávce v terapii kolorektálního karcinomu. Celkem bylo do přehledu zahrnuto 13 prospektivních i retrospektivních prací. Nebyly zahrnuty metaanalýzy a přehledové práce. Z přehledu je zřejmé, že nižší dávka leukovorinu zásadně neovlivňuje účinnost režimů kombinujících 5-fluorouracil s leukovorinem v terapii pacientů s kolorektálním karcinomem. Podobně ani v případě porovnání bezpečnosti nemělo snížení dávky leukovorinu zásadní vliv na frekvenci a tíži sledovaných nežádoucích účinků. Naopak, ve třech studiích se překvapivě některé nežádoucí účinky objevovaly častěji u vyšší dávky leukovorinu. Dále článek předkládá výsledky dotazníkového průzkumu managementu výpadku leukovorinu na odděleních přípravy cytostatik (N = 46) v rámci České republiky. Zpětnou vazbu poskytlo 35 pracovišť. V 17 případech musela být na odděleních přípravy cytostatik v České republice přijata omezení stran podávání plné dávky leukovorinu. Tato omezení spočívala ve snížení dávky injekční formy leukovorinu, změně chemoterapeutického režimu, podávání perorální formy kalcium folinátu, vynucené terapeutické přestávce nebo kombinaci těchto přístupů.

Klíčová slova:

kolorektální karcinom – leukovorin – levo-leukovorin – fluorouracil

Úvod

Nedostupnost léčiv je v posledních měsících čím dál častější a postihuje všechny lékové skupiny – od analgetik, antipyretik, antihypertenziv, antibiotik až po cytostatika. Koncem léta roku 2022 zasáhl výpadek leukovorinu i všechna pracoviště s přípravou cytostatik v České republice.

Leukovorin, syntetická kyselina folinová (dále jen LV), je používán v zásadě buď pro zvýšení účinku režimů s 5-fluorouracilem (5-FU) v terapii malignit GIT (režimy FOLFOX, FOLFIRINOX, FOLFOXIRI, FU/FA, FLOT, FLO, AIO, FLOX, FU/FA de Gramont, 5-FU/FA de Gramont/cisplatina, OFF1) nebo v kombinaci s vysokodávkovým methotrexátem (HDMTX) pro minimalizaci jeho nežádoucích účinků (lymfomy, sarkomy), popř. vysloveně jako antidotum při předávkování jinými antagonisty kyseliny listové (trimetoprim, pyrimethamin, methotrexát)2). Off-label se také používá v terapii akutní lymfocytární leukemie a neoadjuvantní terapie karcinomu močového měchýře v kombinaci s vysokodávkovým methotrexátem a cytarabinem. Off-label může být také podáván v rámci komplexní podpůrné terapie otravy methanolem (i.v. 1 mg/kg)2). Vedle toho je v některých zemích podáván perorálně v nízké dávce (5–15 mg) u autoimunitních onemocnění v návaznosti na podanou dávku methotrexátu (v České republice je takto používána spíše perorální forma s 10 mg kyseliny listové2).

Leukovorin je redukovaná forma kyseliny listové a existuje ve 2 enantiomerech – dextro- a levoleukovorin, přičemž biologicky aktivní je jen levotočivá forma. Z důvodu náročnější výroby levotočivé formy a v důsledku toho pak vyšší ceny se (ostatně jako u jiných léčiv) používá celosvětově dominantně racemický leukovorin. Leukovorin stabilizuje vazbu 5-deoxyuridin monofosfátu na thymidylátsyntetázu a tím zvyšuje aktivitu fluorouracilu. V režimech s vysokodávkovým methotrexátem leukovorin aktivně soutěží s methotrexátem o transportní místa, vytěsňuje methotrexát z intracelulárních vazebných míst a dodává potřebný kofaktor (aktivní redukovaná forma kyseliny listové – kyselina folinová), jehož syntéza je blokovaná methotrexátem, a tak obnovuje aktivní zásoby folátu potřebné pro syntézu DNA/RNA. Při podávání s pyrimethaminem k léčbě oportunních infekcí snižuje leukovorin riziko hematologické toxicity (obr. 1).

Přestože se mezi režimy dávka 5-FU výrazně liší, dávka leukovorinu je většinou 200 nebo 400 mg/m2. V režimech AIO, FLOX je dávka dokonce 500 mg/m2, v adjuvantní chemoterapii karcinomu žlučových cest po ukončení radioterapie nebo některých paliativních režimech je naopak dávka LV jen 20 mg/m2 1). Výjimečně se LV podává spolu s methotrexátem v perorální formě (lymfomy) v relativně nízké dávce 4krát 15 mg3). V tomto článku se budeme věnovat pouze leukovorinu používanému v režimech s 5-FU v terapii kolorektálního karcinomu (CRC).

V případě náhlého výpadku v dodavatelském řetězci (v České republice ve II. a III.Q 2022 všichni tři dodavatelé), v posledních měsících způsobeného patrně problémy s výrobou samotné suroviny a nedostatku injekčních forem leukovorinu, není aktuálně v České republice žádný konsenzus ohledně managementu režimů s leukovorinem. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) má pro případ nedostupnosti leukovorinu zpracováno doporučení4). V prvé řadě doporučuje použití levotočivé formy – levoleukovorinu. Nevýhodou je podstatně vyšší cena a administrativa spojená s dovozem neregistrovaného léčivého přípravku. Jako další možnost NCCN doporučuje snížit dávku leukovorinu ze standardních 400 mg/m2, ovšem konkrétní doporučení ohledně dávkování nezmiňuje a pouze uvádí závěry několika studií. Jako poslední možnost uvádí doporučení NCCN terapii bez leukovorinu, eventuálně u pacientů dobře tolerujících léčbu i zvýšení dávky fluorouracilu4). Naproti tomu European Society for Medical Oncology (ESMO) nebo Modrá kniha České onkologické společnosti žádné doporučení v případě nedostatku leukovorinu nenabízí1, 5).

Cílem článku je poskytnout přehled studií, které hodnotily účinnost a bezpečnost chemoterapeutických režimů kombinujících fluorouracil a leukovorin v terapii kolorektálního karcinomu. Dalším cílem je poskytnout přehled možných situací souvisejících s nedostatkem leukovorinu a jejich managementu na odděleních přípravy cytostatik v rámci České republiky.

Pokusná část

Metody

V září 2022 jsme provedli systematickou rešerši sledující účinnost a bezpečnost chemoterapeutických režimů s nízkou a vysokou dávkou leukovorinu. Vyhledávání bylo provedeno v databázi PubMed s klíčovými slovy pro Title/Abstract: „colorectal cancer AND (leucovorin OR folinic acid) AND (shortage OR low dose)“.

V září 2022 bylo provedeno dotazníkové šetření s cílem zjistit postup jednotlivých pracovišť s oddělením přípravy cytostatik v České republice. Nejprve bylo kontaktováno e-mailem všech 46 pracovišť s oddělením přípravy cytostatik s žádostí o vyplnění krátkého anonymizovaného dotazníku prostřednictvím Google Forms. Následně byla telefonicky kontaktována ta pracoviště, která dotazník nevyplnila. Vedoucím oddělení přípravy cytostatik byly položeny čtyři otázky s možností volné odpovědi u některých z nich + položka identifikace oddělení přípravy cytostatik (data pro publikaci pseudonymizována).

Výsledky a diskuze

Účinnost a bezpečnost terapie chemoterapeutických režimů s nízkou a vysokou dávkou leukovorinu

Vyhledání pomocí výše uvedeného řetězce klíčových slov poskytlo 116 záznamů. V rámci těchto článku byly vyloučeny duplicity a články využívající leukovorin v jiných indikacích než kolorektální karcinom. Do tabelárního zpracování rovněž nebyly zahrnuty práce publikované v jiném než anglickém jazyce, review a metaanalýzy. Zahrnuty tak byly jen původní práce s originálními výsledky publikované v anglickém jazyce. Celkem bylo do přehledu zahrnuto 13 prospektivních i retrospektivních prací. Jak je patrné z tabulky 1, v naprosté většině studií se neprokázal významný rozdíl v účinnosti terapie mezi skupinami léčenými nízkou a vysokou dávkou LV v režimech s fluorouracilem u pacientů s kolorektálním karcinomem.

K podobným závěrům dospěla nakonec i metaanalýza z roku 20206). V této metaanalýze nejsou zahrnuty některé studie prezentované v této práci.

V rámci dat prezentovaných ve výše uvedených studiích byly ve většině publikací prezentovány i nežádoucí účinky. Tabulka 2 uvádí přehled nejčastěji sledovaných nežádoucích účinků. Bohužel, ne ve všech studiích sledovali/ prezentovali autoři stejný profil nežádoucích účinků, popř. vůbec neprezentovali bezpečnostní profil obou režimů. Jak je patrné z tabulky 2, podobně jako v případě účinnosti, tak ani bezpečnost patrně není dávkou LV zásadně ovlivněna. Vcelku očekávatelně se toxicita některého typu vyskytovala procentuálně častěji u nízké dávky LV (neutropenie)12) a poněkud překvapivě se jiné typy toxicity (průjem, stomatitida/mukozitida) vyskytovaly více u pacientů léčených vysokou dávkou LV9, 12, 15). Data však nebyla nijak statisticky zpracována (jedná se o pouhé porovnání procentuálních výskytů některých typů toxicity autory tohoto sdělení).

Výsledky dotazníkového šetření v rámci oddělení přípravy cytostatik v České republice

Celkem bylo po opakovaných urgencích vyplněno 35 dotazníků (návratnost 76 %), přičemž byla zahrnuta všechna největší oddělení při komplexních onkologických centrech (KOC) v rámci České republiky.

Přes poměrně dlouhé období výpadku, které trvalo více než 1 měsíc, mělo 18 oddělení přípravy cytostatik dostatečné zásoby a nemuselo nijak omezovat provoz oddělení ani snižovat dávky (obr. 2). Na 17 odděleních byli nuceni po dohodě s lékaři onkologických oddělení omezovat režimy. Do managementu nedostatku LV patřilo převedení pacienta na jiný chemoterapeutický režim (2) snížení dávky injekčního LV (1), podání Ca folinátu v perorální tabletové formě (2), pokračování chemoterapeutického režimu bez LV (1), popř. kombinace uvedených postupů (11), kdy se injekční LV ponechal pro pacienty ve studiích, pro děti nebo pro pacienty, kteří nemohli přejít na jiný chemoterapeutický režim. Pokud byl podáván leukovorin ve snížené dávce, modifikace byla v jednom případě fixně na 150 mg, v jednom případě došlo k zaokrouhlování dávky na celé lahvičky směrem dolů a v jednom případě došlo u všech pacientů ke snížení na 5 % původní dávky. Dvě centra přípravy cytostatik deklarovala kombinaci postupů, v nichž pacienti, kteří nemohli přejít na jiný režim, měli nucenou přestávku v chemoterapeutickém režimu z důvodu výpadku LV. V případě podávání p.o. formy (Kalcium folinát 15 mg cps) byla podávána dávka 3 až 4 tablety denně.

Závěr

Jak naznačují výsledky systematické rešerše i výsledky dříve publikovaných review a metaanalýzy, snížení dávky na 50 % a v některých studiích dokonce až na 5 % původních dávek zásadně neovlivní účinnost ani bezpečnost chemoterapeutických režimů minimálně v případě terapie kolorektálního karcinomu. Je tedy otázkou, nakolik je nutné i v době, kdy je leukovorin dostupný, trvat na dodržování dříve etablovaných a po léta nerevidovaných protokolů chemoterapeutických režimů. Leukovorin je u většiny chemoterapeutických režimů podáván v hmotnostním poměru 1 : 1 k 5-fluorouracilu; po snížení dávky klesá tento poměr až na 0,05. V případě účinnosti se ani v jednom případě neprokázal významný rozdíl v neprospěch snížení dávky; v případě bezpečnosti došlo v některých studiích12, 17) k nárůstu G3-4 leukopenie a stomatitidy, naopak v některých případech došlo k procentuálnímu snížení G3-4 průjmu9, 12). Z doposud publikovaných studií se tedy jeví, že snížení dávky leukovorinu v poměru k 5-fluorouracilu na poměr 0,1 by mělo být bezpečné a s ohledem na množství aplikací snad i racionální. Konkrétní doporučení je však věcí širokého konsenzu odborníků na jednotlivých pracovištích po diskuzi a zvážení všech dostupných informací, možných rizik a technických záležitostí souvisejících s revizí chemoterapeutických režimů.

Druhým zjištěním vyplývajícím z dotazníkového šetření je, že většina oddělení přípravy cytostatik má racionální zásoby léčiv na několik týdnů a že krátkodobé výpadky v dodávkách dokáže vykrýt z vlastních zásob. Nedostatek esenciálních léčiv a výpadky v dodavatelském řetězci omezují zásadním způsobem možnosti poskytování onkologické péče a vedou k oddalování chemoterapie a změnám léčby, popř. vynechání terapie. Samostatnou kapitolou je pak opožděné nabírání pacientů do klinických hodnocení a problémy těch již běžících, např. i z důvodu nedostupné podpůrné terapie dle protokolu. Nedostupnost léčiv také může přispívat k lékovým chybám a nežádoucím účinkům farmakoterapie. Je tedy na místě alespoň se pokusit se omezit ty výpadky v dodání, které omezit lze. Jsou to ty, které nastávají v důsledku jiných příčin, než je nedostatek vstupní suroviny, popř. závada v jakosti, alespoň do doby, než bude výroba léčiv vnímána i politiky jako strategicky důležité odvětví. Je však otázkou, zda již nastavené nebo chystané regulační mechanismy vedoucí k omezení redistribuce, popř. omezení dodávek stanovením limitů toto dokážou zabezpečit. Zejména v poslední době totiž dochází k těmto výpadkům v dodavatelském řetězci celosvětově, z důvodu nedostupnosti účinné látky vyráběné mimo Evropu, nejvíce v Asii, popř. z důvodu nedostatečných výrobních kapacit.

Publikace vznikla za podpory specifického vysokoškolského výzkumu MUNI/A/1342/2022), kterou poskytlo MŠMT v roce 2022.

Střet zájmů: žádný.

Došlo 19. prosince 2022 / Přijato 14. dubna 2023

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.1,2,3 • P. Šuverová2 • R. Goněc1 • S. Synek1 • M. Turjap4

1Ústavní lékárna, Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

2Farmakologický ústav LF MU

3Ústav farmakologie a toxikologie FaF MU

4Lékárna FN Ostrava

e-mail: jurica@med.muni.cz