Atypický obraz infiltrace tračníku lymfomem u pacienta s chronickou lymfatickou leukemií

Atypical picture of colon infiltration with lymphoma in a patient with chronic lymphocytic leukaemia

We present a case of a 63‑year‑ old patient with chronic lymphocytic leukaemia and vague dyspeptic symptoms. The endoscopic image of the large intestine and terminal ileum detected multiple nodular and polypous lesions. Histological examination of biopsy specimens confirmed significant affection of both small and large intestinal mucosa by B‑ cell small lymphocytic lymphoma.

Key words:
chronic – lymphocytic – leukaemia – colonoscopy – intestines – lymphoma

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
9. 2. 2015

Accepted:
7. 4. 2015

Autori: J. Štefánek ¹; Petra Morávková ² ; P. Žák ³; J. Laco ⁴; M. Nová ⁴; M. Kopáčová ²
Pôsobisko autorov: Interní oddělení, Nemocnice Havlíčkův Brod ¹; II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové ²; IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové ³; Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové ⁴
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 141-145
Kategória: Gastrointestinální onkologie: kazuistika
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2015141

Súhrn

Uvádíme případ 63letého pacienta s chronickou lymfatickou leukemií, u kterého byla pro dyspeptické obtíže provedena koloskopie s nálezem mnohočetných drobných nodulací sliznice a vícečetných drobných přisedlých lézí makroskopicky imponujících jako hyperplastické léze. Endoskopický nález na tračníku byl necharakteristický, difuzní. Histologické vyšetření bioptických vzorků následně prokázalo postižení terminálního ilea a tlustého střeva buňkami malobuněčného B lymfomu.

Klíčová slova:
chronická lymfatická leukemie – koloskopie – střevní manifestace – lymfom

Prezentujeme případ 63letého pacienta, který byl koloskopicky vyšetřen v říjnu 2014 na pracovišti II. interní kliniky FN Hradec Králové pro intermitentní bolesti břicha s vazbou na defekaci.

Popis případu

Jde o pacienta hematologicky sledovaného pro chronickou lymfocytární leukemii (CLL) diagnostikovanou v roce 2005, který prodělal šest cyklů chemoterapie FC (fludarabin + cyklofosfamid) v roce 2005 a šest cyklů chemoterapie FCR (fludarabin + cyklofosfamid + anti‑CD20 protilátka rituximab) v roce 2010– 2011 s dosažením parciální remise. V roce 2011 došlo k progresi onemocnění, proto byla podána imunochemoterapie ve složení rituximab/ dexamethazon a po navození remise byla v roce 2012 u pacienta provedena nepříbuzenská alogenní transplantace krvetvorných buněk s redukovaným přípravným režimem. Po transplantaci byla navozena kompletní remise CLL a 100% rádcovský chimérizmus. V kostní dřeni byla pomocí imunofenotypizace detekována minimální reziduální choroba. V roce 2013 došlo k další progresi s generalizovanou lymfadenopatií axilární, mediastinální a retroperitoneální. Následně byly v roce 2013 podány tři cykly chemoterapie RCD (rituximab + cyklofosfamid + dexametazon) s dosažením parciální remise. Pacient byl nadále dispenzarizován v hematologické ambulanci a v říjnu 2014 byl koloskopicky vyšetřen pro výše zmíněné dyspeptické obtíže dolního typu s intermitentními bolestmi břicha. Další varovné symptomy jako průjmy, váhový úbytek a krev ve stolici nebyly přítomny. Laboratorní vyšetření pacienta z této doby neprokázala patologii v krevním obraze (hemoglobin 139 g/ l, trombocyty 199 × 10⁹/ L) ani významnější známky malnutrice (celková bílkovina 71,2 g/ l, sérový albumin 46,4 g/ l). Při fyzikálním vyšetření nebyla přítomna lymfadenopatie v palpačně přístupných lokalizacích.

Byla provedena pankoloskopie včetně intubace terminálního ilea. V terminálním ileu byly nalezeny vícečetné drobné nodulace odpovídající makroskopicky fokální nodulární hyperplazii lymfatik (obr. 1), jak ji vídáme u mladších zdravých osob. V celém rozsahu tračníku byly patrny okrsky sliznice s obdobně vyhlížejícími nodulacemi krytými normální sliznicí. Dále pak desítky drobných přisedlých lézí velikosti do 5 mm makroskopicky hyperplastického vzhledu (obr. 2). Některé z těchto lézí byly sneseny bioptickými kleštěmi a odeslány na histologické vyšetření. V aborálním transverzu byl nalezen nápadnější stopkatý polyp o velikosti 8 mm, který byl snesen polypektomickou kličkou a taktéž histologicky vyšetřen. Histologický nález ze všech bioptovaných lézí prokázal difuzní infiltraci sliznice tenkého a tlustého střeva non‑Hodgkinovým B lymfomem, který fenotypicky odpovídá chronické lymfocytární leukemii/ lymfomu z malých leukocytů (small lymphocytic lymphoma – CLL/ SSL) s pozitivním průkazem CD5 a CD23‑pozitivních buněk (obr. 3). Histologické vyšetření stopkatého polypu odstraněného polypektomicky prokázalo tubulární low-grade adenom, kde ve stromatu je rovněž přítomna infiltrace lymfomovými buňkami (obr. 4). Kontrolní vyšetření mimo progrese intraabdominální lymfadenopatie prokázalo nárůst leukemické populace při CLL na 8,4 % a smíšený dárcovský chimérizmus (88 % dárce).

Okrsky viditelně hyperplastické lymfatické tkáně při postižení střevní sliznice malobuněčným lymfomem (nodulace s normálním slizničním krytem).
Fig. 1. Patches of visibly hyperplastic lymphatic tissue due to affection by small cell lymphoma (nodules with normal mucosal layer). — Obr. 1. Okrsky viditelně hyperplastické lymfatické tkáně při postižení střevní sliznice malobuněčným lymfomem (nodulace s normálním slizničním krytem). Fig. 1. Patches of visibly hyperplastic lymphatic tissue due to affection by small cell lymphoma (nodules with normal mucosal layer).

Infiltrace sliznice tlustého střeva malobuněčným lymfomem napodobující hyperplastický polyp v bílém světle (vlevo) a s využitím narrow band imaging (vpravo).
Fig. 2. Infiltration of colonic mucosa by small cell lymphoma mimicking a hyperplastic polyp in white light (left) and narrow band imaging (right). — Obr. 2. Infiltrace sliznice tlustého střeva malobuněčným lymfomem napodobující hyperplastický polyp v bílém světle (vlevo) a s využitím narrow band imaging (vpravo). Fig. 2. Infiltration of colonic mucosa by small cell lymphoma mimicking a hyperplastic polyp in white light (left) and narrow band imaging (right).

Objemný nodulární lymfoidní infiltrát CLL/SLL, na jehož povrchu jsou rezidua sliznice tlustého střeva (hematoxylin-eozin, původní zvětšení 100×). Infiltrát CLL/SLL sestává z malých a středně velkých lymfoidních elementů, které destruují sliznici tlustého střeva (vložený detail, hematoxylin-eozin, původní zvětšení 400×).
Fig. 3. Nodular lymphatic CLL/SLL infiltrate covered with remnats of colonic mucosa (hematoxylin-eosin, 100× magnification). The infiltrate consists of smalland medium-sized lymphatic elements destructing intestinal mucosa (detail, 400× magnifi cation) — Obr. 3. Objemný nodulární lymfoidní infiltrát CLL/SLL, na jehož povrchu jsou rezidua sliznice tlustého střeva (hematoxylin-eozin, původní zvětšení 100×). Infiltrát CLL/SLL sestává z malých a středně velkých lymfoidních elementů, které destruují sliznici tlustého střeva (vložený detail, hematoxylin-eozin, původní zvětšení 400×). Fig. 3. Nodular lymphatic CLL/SLL infiltrate covered with remnats of colonic mucosa (hematoxylin-eosin, 100× magnification). The infiltrate consists of smalland medium-sized lymphatic elements destructing intestinal mucosa (detail, 400× magnifi cation)

Tubulární adenom s low-grade dysplazií, v jehož stromatu je drobný lymfoidní agregát (hematoxylin-eozin, původní zvětšení 100×). Lymfoidní agregát je kolonizován CD23-pozitivními buňkami CLL/SLL (vložený detail, původní zvětšení 400×).
Fig. 4. Tubular adenoma with low-grade dysplasia with a lymphoid tissue in its stroma (hematoxylin-eosin, 100× magnification). The lymphoid tissue is colonized by CD-23 positive CLL/SLL cells (detail, 400× magnifi cation). — Obr. 4. Tubulární adenom s low-grade dysplazií, v jehož stromatu je drobný lymfoidní agregát (hematoxylin-eozin, původní zvětšení 100×). Lymfoidní agregát je kolonizován CD23-pozitivními buňkami CLL/SLL (vložený detail, původní zvětšení 400×). Fig. 4. Tubular adenoma with low-grade dysplasia with a lymphoid tissue in its stroma (hematoxylin-eosin, 100× magnification). The lymphoid tissue is colonized by CD-23 positive CLL/SLL cells (detail, 400× magnifi cation).

Vyšší proliferační aktivita ve vyšetřených vzorcích upozorňuje na agresivnější biologické chování CLL/ SLL. Pacient byl předán zpět do péče hematologické ambulance. K potlačení relapsu CLL/ SLL byla naplánována terapie v kombinaci rituximab a bendamustin, po zaléčení pak dle efektu bude zvažováno podání infuze dárcovských lymfocytů (DLI).

Diskuze

Lymfatická tkáň v ileu a tračníku je součástí slizničního systému MALT (mucosa associated lymphoid tissue) a představuje významnou součást slizničního imunitního systému. Makroskopicky viditelná hyperplazie lymfatik, tzv. fokální nodulární lymfoidní hyperplazie, je běžným nálezem u dětí a dospívajících zejména v oblasti terminálního ilea, méně často ji však vídáme i u dospělých (obr. 5 a 6) v oblasti tračníku jako drobná okrouhlá a jen diskrétně prominující ložiska s normální sliznicí na povrchu [1], histologickým korelátem při biopsii je lymfoidní agregát. Z hlediska odlišení od patologického nálezu nodulací u našeho nemocného nacházíme dvě kritéria, jednak za fyziologických podmínek se jedná o ložiska velmi symetricky rozložená ve sliznici, za druhé jsou tyto noduly u zdravých nemocných velmi drobné a zcela uniformní co do velikosti. Noduly infiltrace střevní sliznice buňkami lymfomu jsou výrazně větší a zřetelně prominují nad okolní sliznici. Nicméně při pochybnostech je biopsie a imunohistochemické vyšetření jediným kritériem rozlišení obou variant.

Normální tračník, slizniční lymfatické folikuly v bílém světle (drobná okrouhlá mírně prominující ložiska).
Fig. 5. Normal colon, mucosal lymphatic follicles in white light (small circular slightly protruding spots). — Obr. 5. Normální tračník, slizniční lymfatické folikuly v bílém světle (drobná okrouhlá mírně prominující ložiska). Fig. 5. Normal colon, mucosal lymphatic follicles in white light (small circular slightly protruding spots).

Normální tračník, slizniční lymfatické folikuly (drobná okrouhlá mírně prominující ložiska), zvýraznění pomocí narrow band imaging.
Fig. 6. Normal colon, mucosal lymphatic follicles (small circular slightly protruding spots), highlighted by narrow band imaging. — Obr. 6. Normální tračník, slizniční lymfatické folikuly (drobná okrouhlá mírně prominující ložiska), zvýraznění pomocí narrow band imaging. Fig. 6. Normal colon, mucosal lymphatic follicles (small circular slightly protruding spots), highlighted by narrow band imaging.

CLL je celosvětově nejrozšířenější formou leukemie, v západním světě tvoří téměř 30 % všech diagnostikovaných leukemií. Medián výskytu se pohybuje mezi 65 a 70 lety, pouze v 10– 15 % se vyskytuje u mladších jedinců. Incidence v ČR se pohybuje okolo šesti případů na 100 000 obyvatel za jeden rok. CLL se řadí mezi nízce agresivní lymfoproliferativní onemocnění, vychází z maligní transformace a klonální proliferace B lymfocytu. Průběh a prognóza CLL je značně variabilní, některé formy mají indolentní průběh, jiné jsou výrazně agresivní. Pětileté přežití od stanovení diagnózy se u pacientů s CLL pohybuje okolo 70 %, u nemocných s agresivními formami CLL se však doba přežití pohybuje ve 2– 3 letech od diagnózy.

CLL je morfologicky, fenotypově a genotypově identická s lymfomem z malých lymfocytů (SLL), obě formy se odlišují pouze arbitrárně dle stupně lymfocytózy periferní krve [2], a onemocnění se proto běžně označuje jako CLL/ SLL.

Většina pacientů je v době diagnózy asymptomatická, symptomy se vyskytují asi u 15 % nemocných. Není jisté, že dyspeptické obtíže našeho pacienta byly korelátem infiltrace tračníku lymfomem. Celkové příznaky zahrnují noční pocení, únavu, subfebrilie, generalizovanou lymfadenopatii, hepatomegalii a splenomegalii. Generalizovaná lymfadenopatie je nejtypičtějším projevem onemocnění, obvykle ji nalezneme v oblasti krku, axil a třísel. Za vzácné lze označit postižení dalších orgánů, jako je gastrointestinální trakt, plíce, CNS, ledviny a ložiskové postižení kosti. Konvenční staging onemocnění využívá modifikované klasifikace dle Raie a klasifikace dle Bineta [3]. Pro nepříznivý průběh CLL svědčí především pokročilost onemocnění dle výše uvedených klasifikací (Rai, Binet), ale také rychlý zdvojovací čas počtu lymfocytů, nepříznivé cytogenetické změny (zejména del 17p nebo mutace p53, dále nemutované geny pro variabilní část těžkého řetězce).

K charakteristickému fenotypu CLL buněk patří exprese povrchových antigenů B buněk CD19, CD20 a CD23 a koexprese T buněčného antigenu CD5.

Obecně platí, že pacienti v časném stadiu onemocnění jsou pravidelně sledováni a nevyžadují terapii. V případě progrese onemocnění je standardní léčbou chemoimunoterapie obvykle v kombinaci fludarabin‑cyklofosfamid‑ rituximab (FCR). Jedinou potenciálně kurativní metodou v terapii CLL je nicméně pouze alogenní transplantace krvetvorných buněk, která by měla být zvážena u každého nemocného s nepříznivým průběhem nemoci [4]. V našem případě byla tato léčba již provedena. I přes provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk dochází k četným relapsům CLL. Kurativní efekt lze očekávat od nově zaváděných preparátů, a to od bendamustinu a ibrutinibu.

Intestinální manifestace CLL je považována za relativně vzácnou a ve většině případů je spojena s Richterovým syndromem [5], tj. transformací do difuzního B velkobuněčného lymfomu agresivní povahy. U námi popisovaného případu nejde o transformaci do Richterova syndromu, ale o infiltraci buňkami malobuněčného lymfomu (tedy původní chorobou CLL/ SLL). Zdá se, že riziko postižení střeva souvisí spíše s agresivitou onemocnění než s klinickým stagingem [6]. Nejčastějšími popisovanými symptomy jsou recidivující průjmy [7] s možností vzniku malabsorpčního syndromu, mikro‑ a makroskopické krvácení [8] s následnou anemizací a rekurující bolesti břicha. Vazba bolesti na defekaci, kterou jsme zaznamenali u našeho nemocného, je však spíše atypickým příznakem. Ze vzácných komplikací byla popisována intususcepce a perforace střeva [9]. U pacientů s CLL byl popsán častější výskyt syndromu bakteriálního přerůstání, který je zřejmě zapříčiněn lokálním narušením slizničního imunitního systému [10]. Endoskopický nález při leukemické infiltraci je pestrý, byl popisován normální vzhled sliznice, nodulární změny, bělavé plaky, hypertrofické řasy i výskyt mnohočetných polypů [11– 13].

Asymptomatické mikroskopické postižení střevní sliznice buňkami malobuněčného lymfomu se nicméně u CLL považuje za častější, než se dříve udávalo [14], infiltrace střeva byla potvrzena biopsiemi ze zdravě vyhlížející sliznice tlustého střeva až u 50 % pacientů s CLL [15].

Závěr

Uvedená kazuistika prezentuje zajímavý nález s makroskopicky patrným postižením tenkého i tlustého střeva nádorovými buňkami při CLL/ SLL. Postižení střevní sliznice s klinickými symptomy je u CLL považováno za relativně vzácné a je‑li přítomno, může být pouze mikroskopické povahy. Dyspeptické obtíže u pacientů s CLL, zejména jsou‑li spojené s progresí anémie (nevysvětlitelné hemolýzou či postižením kostí dřeně), by proto měly být spojeny s endoskopickým vyšetřením v podobě pankoloskopie s intubací terminálního ilea a odběrem vícečetných bioptických vzorků jak z viditelných lézí, tak z makroskopicky normálně vyhlížející sliznice k potvrzení, či vyloučení leukemické infiltrace. Fakt, že pozitivní endoskopický i mikroskopický nález u tohoto pacienta byl spojen s minimálními symptomy, odpovídá podezření, že asymptomatická infiltrace sliznice může být přítomna u vyššího počtu pacientů s CLL, než se původně předpokládalo.

Dedikace: Podpořeno programem PRVOUK P38/ 08 a P37/ 11.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 9. 2. 2015

Přijato: 7. 4. 2015

MU Dr. Jiří Štefánek

Interní oddělení

Nemocnice Havlíčkův Brod

Husova 2624, 580 22 Havlíčkův Brod

jiri.stefanek@seznam.cz

Zdroje

1. Fenoglio‑ Preiser CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN et al. Gastrointestinal pathology: an atlas and text. 3. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2008: 1179– 1185.

2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N et al. Robbins basic pathology. 8. ed. London: W. B. Saunders 2007; 450– 451, 626– 627.

3. Brejcha M, Mayer J, Doubek M et al. Chronická lymfatická leukémie: diagnostika a léčba. Nový Jičín: Onkologické centrum J. G. Mendela, Centrum pro prombózu a hemostázu 2005. [online]. Dostupné z: http:/ / www.onkologickecentrum.cz/ downloads/ prirucky/ guidelines‑ cll‑ ocjgm‑ vi06.pdf.

4. Smolej L. Současné možnosti léčby chronické lymfocytární leukemie. [online]. Dostupné z: http:/ / www.remedia.cz/ Okruhy‑ temat/ Hematologie/ Soucasne‑ moznosti‑ lecby‑ chronicke‑lymfocytarni‑ leukemie/ 8- 15- Qa.magarticle.aspx.

5. Tabata R, Tabata C, Nagai T et al. Richter syndrome with follicular colonization of chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma cells mimicking follicular lymphoma. Int J Surg Pathol 2014; 22(8); 736– 743. doi: 10.1177/ 1066896913509011.

6. Kuse R, Lueb H. Gastrointestinal involvement in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997; 11 (Suppl 2): S50– S51.

7. Abella E, Gimenez T, Gimeno J et al. Diarrheic syndrome as a clinical sign of intestinal infiltration in progressive B‑ cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res 2009; 33(1): 159– 161. doi: 10.1016/ j.leukres.2008.03.023.

8. Malhotra P, Singh M, Kochhar R et al. Leukemia infiltration of bowel in chronic lymphocytic leukemia. Gastrointest Endosc 2005; 62(4): 614– 615.

9. Lalani M, Rhee JC, Gutkin DW et al. Uncommon presentations of some common malignancies: case 3. Chronic lymphocytic leukemia involving the colon and presenting with perforation. J Clin Oncol 2005; 23(6): 1315– 1317.

10. Smith GM, Chesner IM, Asquith P et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Pathol 1990; 43(1): 57– 59.

11. Krishna SG, Reddy SR, Sargent RL et al. Colonic lymphocytic infiltration in chronic lymphocytic leukemia. [online]. Available from: http:/ / www.vhjoe.org/ index.php/ vhjoe/ article/ view/ 68/ 106.

12. Gonçalves R, Sousa R, Banhudo A et al. Endoscopic findings in chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Oncol 2000; 23(6): 599– 601.

13. Khaled S, Gotlieb V, Schuster IP et al. Multiple lymphomatous polyposis associated with small lymphocytic lymphoma: a unique presentation. J Gastrointestin Liver Dis 2008; 17(4): 461– 463.

14. Romaguera J, Hagemeister FB. Lymphoma of the colon. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21(1): 80– 84.

15. Arkkila PE, Nuutinen H et al. Colonic involvement in a patient with chronic lymphocytic leukaemia. Gastroenterol Res Pract 2008; 2008: 742146. doi: 10.1155/ 2008/ 742146.