Cortiment^® –  první orální budesonid pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy

Úvod

V polovině 90. let minulého století byl do terapie idiopatických střevních zánětů zaveden budesonid – nehalogenovaný glukokortikoid, jenž byl v následujících 20 letech využíván jako základní medikament u Crohnovy nemoci postihující terminální ileum a pravý tračník ve stadiu mírné až středně vysoké zánětlivé aktivity. U nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) se uplatňoval v lokální léčbě ohraničených forem nemoci v podobě nálevů a nebo v posledních letech jako rektální pěna.

Mechanizmus účinku

Cortiment^® 9 mg je novým lékem na našem trhu, dostupným od února 2016. Obsahuje syntetický glukokortikoid –  budesonid s vysokou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru, která je cca 200× vyšší než má hydrokortizon a cca 15× vyšší než vykazuje prednisolon. Jeho významnou předností je vysoký „first-pass effect“, který spočívá v tom, že 90 % vstřebaného budesonidu ze střeva je odbouráno při prvním průchodu játry. To je také podstatou jeho vysoké bezpečnosti a toho, že nevykazuje typické vedlejší systémové účinky glukokortikoidů. V přípravku Cortiment^® je k přednosti samotného budesonidu přidán ještě unikátní vazebný systém označovaný jako MMX (multi-matrix), který zabezpečuje uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Na rozdíl od původních perorálních přípravků obsahujících budesonid, jež uvolňují účinnou látku po rozpuštění polyakrylátové pryskyřice nebo etylcelulózy při pH ≠ 5,5, je MMX systém zcela odlišný. Tablety přípravku Cortiment^® jsou pokryty gastrorezistentní vrstvou, která brání uvolnění a inaktivaci účinné látky v žaludku, rozpouští se až při pH ≥ 7,0, k čemuž zpravidla dochází v oblasti terminálního ilea, resp. pravého tračníku. Poté se z tablety vytvoří gel, který je v centru tvořen lipofilní hmotou, do které je „vlisován“ budesonid a zevní vrstvou tvořenou hydrofilními polymery. Tyto polymery nasávají tekutinu ze střevního obsahu a současně se pomalu rozpouštějí. Tak je umožněno pomalé a kontinuální uvolňování budesonidu ze středu původní tablety do střevního lumen. Scintigraficky byla demonstrována efektivita tohoto specifického systému zajištující uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Vstřebávání budesonidu z tlustého střeva bylo verifikováno na 95 % podané látky, nicméně proti přípravkům neobsahujících MMX systému je významně opožděno (15 vs. 5 hod). Farmakokinetické analýzy ukázaly, že po týdenním podávání Cortiment^® 9 mg v dávce 1 tbl denně nejsou žádné známky akumulace léčiva v těle a že podávání léku na lačno nebo s jídlem neovlivňuje stupeň resorpce v tlustém střevě ani farmakodynamické účinky léku. Podávání přípravku Cortiment^® je spojeno s mírným snížením koncentrace plazmatického ranního kortizolu, což je efekt podobný jako při podávání jiných perorálních léčiv obsahujících budesonid.

Klinická data

První pilotní studie byla provedena v letech 2004– 2005 na pacientech s levostranným tvarem UC s mírnou až střední aktivitou (Rachmilewitzův index (CAI) ≤ 14) a vyloučením extenzivní kolitidy a se stabilními dávkami aminosalicylátů ≤ 3 g denně. Primárním „endpointem“ studie byl poměr nemocných, kteří dosáhnou remise CAI ≤ 4 nebo snížení CAI o více než 50 % oproti výchozímu stavu za čtyři týdny léčby přípravkem Cortiment^® 9 mg 1× denně, v porovnání s placebem. Do studie bylo zařazeno celkem 36 pacientů. Za čtyři týdny léčby dosáhlo primárního cíle 47,1 % nemocných léčených přípravkem Cortiment^® v porovnání se 33,3 % nemocných na placebu. Rozdíl byl statisticky významný. Velká randomizovaná studie fáze III označená jako CORE II proběhla v Evropě, Austrálii a v Izraeli v letech 2008– 2010 a zahrnula celkem 613 pacientů s mírnou až středně aktivní UC, (aktivita dle Mayo skóre 4– 10). Nemocní byli randomizováni do čtyř ramen na skupinu dostávající přípravek Cortiment^® 9 mg denně, Cortiment^® 6 mg denně, Entocort^® 3 × 3 mg denně a placebo po dobu osmi týdnů. Primárním cílem bylo zjistit poměr pacientů, kteří dosáhnou remise choroby, jež byla určena velmi striktně: celkové Mayo skóre mohlo být max. 1 nebo 0, což jinými slovy znamená kompletní klinickou a endoskopickou remisi nemoci. Primárního cíle studie dosáhlo po osmi týdnech léčby 17,4 % nemocných na přípravku Cortiment^® 9 mg; 8,3 % pacientů v rameni s Cortiment^® 6 mg; 12,6 % nemocných v rameni s Entocort^® 3 × 3 mg denně a 4,5 % probandů léčených placebem. I když absolutní hodnota dosažených remisí na plné dávce přípravku Cortiment^® nebyla příliš vysoká, ze zřejmých důvodů přísně určených kritérií remise a relativně krátkého podávání léčby byl rozdíl proti placebu statisticky vysoce signifikantní a rovněž hodnota odds ratio (OR) byla velmi vysoká 4,49. V porovnání s placebovou větví bylo v aktivním ramenu s přípravkem Cortiment^® 9 mg dosaženo 3× více remisí. Rovněž v sekundárních „endpointech“ byly zjištěny příznivé výsledky. Probandi na terapii Cortiment^® 9 mg den­ně v porovnání s placebem měli vyšší procento významného klinického a endoskopického zlepšení a statisticky signifikantně vyšší počet histologického zhojení (OR = 2,74) a symptomového zlepšení (OR = 2,47).

Klinické hodnocení CORE I bylo velkou registrační studií na americkém kontinentu a v Indii, které bylo provedeno ve stejném období 2008– 2010 jako CORE II. Celkem 489 nemocných s mírnou až středně aktivní UC bylo randomizováno do čtyř ramen zahrnujících Cortiment^® 9 mg, Cortiment^® 6 mg, Asacol 2,4 g a placebo. Primární „endpoint“ byl opět velmi přísný –  kombinovaná klinická a endoskopická remise charakterizovaná globálním Mayo indexem hodnotami 1 nebo 0. Ve skupině nemocných s přípravkem Cortiment^® 9 mg denně dosáhlo primárního cíle 17,9 % v porovnání s placebem (7,4 %), což byl statisticky signifikantní rozdíl (p = 0,0143). Rozdíly v dalších skupinách Cortiment^® 6 mg (13,2 %) a Asacol 2,4 g (12,1 %) byly numericky vyšší než u placeba, avšak nedosáhly statistické významnosti. OR pro dosažení klinické a endoskopické remise byl 2,71; pro celkové symptomové zlepšení byl OR = 2,5. Cortiment^® byl v obou studiích velmi dobře tolerován; závažné nežádoucí účinky se vyskytly výjimečně, nejčastější z nich bylo zhoršení aktivity UC, nauzea, bolesti břicha, bolesti hlavy a zvracení. V průběhu léčby sice došlo k mírnému snížení ranních koncentrací plazmatického kortizolu, které ale neklesly pod dolní hranici normálního rozmezí.

Postavení přípravku Cortiment^® v klinické praxi

Cortiment^® 9 mg je vhodným lékem u nemocných, kteří vykazují mírně až středně vysokou aktivitu UC, a to i přes zavedenou léčbu aminosalicyláty. V těchto indikacích představuje Cortiment^® nový způsob „intenzifikace“ konvenční terapie s tím, že u některých těchto nemocných nahradí nutnost podávání systémově působících glukokortikoidů. Z hlediska snížení potenciálních nežádoucích účinků a minimalizace vzniku kortikodependence je to nepochybně velký příslib do budoucnosti. Šetrný bude Cortiment^® 9 mg především pro starší pacienty, pro nemocné s výraznou komorbiditou, u kterých je daleko vyšší riziko závažných vedlejších projevů systémové kortikoterapie (retence tekutin, otoky, hypertenze). Své místo nalezne také u mladších pacientů, kteří netolerují ani krátkodobě podávané systémové glukokortikoidy (kosmetický efekt, nervozita, nespavost, třes), a také u pacientů s rizikem osteopenie. Teoretickým předpokladem, který musí ověřit klinická práce, je využití přípravku Cortiment^® jako „adjuvantní“ terapie u pacientů, kteří jsou dependentní k systémově působícím kortikoidům, u kterých přidání této léčby umožní jejich postupné vysazení a nakonec i ukončení. Doporučená doba podávání je osm týdnů, poté lze uvažovat o snížení denní dávky např. na 1 tbl ob den a po dalších 4– 8 týdnech léčby preparát vysadit. Obsah tablety s 9 mg budesonidu poskytuje pacientům také potřebný komfort jediné denní dávky, což významně zvyšuje adherenci pacientů ke stanovené léčbě.

Vedle využití u nemocných s UC bude Cortiment^® lékem volby u nemocných s mikroskopickou kolitidou (kolagenní, lymfocytární). Právě možnost intermitentního používání v období zhoršení mikroskopické kolitidy s možností náhlého ukončení léčby, bez rizika významného ovlivnění hypotalamo-hypofyzo-adrenální osy a selektivní působení na tlusté střevo by měly být jeho hlavními přednostmi také i u těchto pacientů.

Složení přípravku

Jedna tableta obsahuje 9 mg budesonidu, 50 mg monohydrátu laktózy a lecitin získaný ze sojového oleje, metakrylátový kopolymer A/ B.

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/ 2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz