Rifaximin

Charakteristika

Rifaximin je širokospektré, nevstřebatelné, perorální antibiotikum působící proti grampozitivním a gramnegativním aerobním i anaerobním bakteriím v trávicí trubici. Jde o látku odvozenou od rifamycinu kondenzací 2-aminopyridinového derivátu s bromorifamycinem S [1]. Široké spektrum účinků a vysoká bezpečnost vyplývající z minimální systémové dostupnosti rifaximinu jej předurčují k využití u celé řady gastrointestinálních onemocnění.

Farmakodynamický efekt

Mechanizmus účinku rifaximinu spočívá v prvé řadě v jeho baktericidním působení, více jsou postiženy bakterie grampozitivní. Rifaximin inhibuje syntézu RNA vazbou na b-podjednotku bakteriální DNA-dependentní RNA polymerázy, a to v závislosti na koncentraci [1]. Mechanizmus účinku je tedy stejný jako u rifampicinu. Vedle přímého působení antimikrobiálního ovlivňuje rifaximin zánětlivou odpověď inhibicí prozánětlivých cytokinů a faktorů bakteriální virulence [2].

Farmakokinetika rifaximinu

Základní charakteristikou rifaximinu je jeho minimální vstřebatelnost z trávicí trubice. Ta úzce souvisí se strukturou molekuly rifaximinu, která je tvořena pozitivně nabitým pyrido-nitrogenem a negativně nabitým imidazo-nitrogenem. Přítomnost dvou opačně nabitých nitrogenů a přítomnost hydroxyfenolů vede v pH obsahu trávicí trubice k ionizaci molekuly a zabraňuje absorpci molekuly [1]. Rozpustnost rifaximinu ve žluči mnohonásobně převyšuje jeho solubilitu ve vodném prostředí (70–120 ×) a zajišťuje jeho vysoké koncentrace v lumen střeva [2]. Lék je vylučován z > 97 % v nezměněné podobě stolicí.

Po perorální aplikaci rifaximinu dosahují plazmatické hladiny nejvýše 0,1–2 % podané látky, tento podíl nestoupá ani u zvířat při experimentálně indukované enteropatii. Absorbovaný rifaximin podléhá enterohepatální cirkulaci. Po perorálním podání radioaktivně značeného léčiva je nejvyšší hladiny radioaktivity dosaženo za 0,5 hod v žaludku, za 2 hod v tenkém střevě a za 7 hod v céku a tlustém střevě. V jiných orgánech byly hodnoty radioaktivity velmi nízké a v ledvinách a játrech dosahovaly < 0,001 % podané dávky. Při podání rifaximinu zdravým dobrovolníkům nalačno nebylo léčivo detekovatelné v séru v 1/2 případů. U zbývajících osob byly nalezeny velmi nízké hladiny první 4 hod po podání. Stejně tak koncentrace látky v moči byla velmi nízká a často byla zcela nedetekovatelná. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování u osob s renální  nedostatečností [1].

Klinické zkušenosti a indikace

Antimikrobiální efekt rifaximinu je nejvíce využíván při léčbě infekčních a cestovatelských průjmů. Jeho účinnost v této indikaci byla ověřena multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studií, ve které pacienti dostávali 600 nebo 1 200 mg rifaximinu denně nebo placebo. Do studie bylo zahrnuto 380 pacientů se symptomy akutního průjmu definovaného jako nejméně tři neformované stolice během 24 hod. Nejčastěji izolovanými patogeny ve stolici pacientů s cestovatelským průjmem byly Cryptosporidia, Giardia lamblia, Salmonella, Shigella spp. a enterotoxigenní kmeny Escherichia coli. Terapie rifaximinem vykazovala signifikantně vyšší účinnost než placebo. Nebyly nalezeny významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků mezi léčenými skupinami [1].

Další indikací je prevence a léčba jaterní encefalopatie a spontánní bakteriální peritonitidy u nemocných s jaterní cirhózou. Minimální systémová dostupnost rifaximinu eliminuje riziko hepatotoxicity, terapeutický efekt v této indikaci využívá vysoké účinnosti léku proti anaerobním bakteriím (zejména klostridiím), které jsou odpovědné za tvorbu amoniaku v trávicí  trubici [2].

Rifaximin je dále vhodný k přípravě střeva a profylaxi komplikací při operačních zákrocích na tlustém střevě. V denní dávce 600 nebo 800 mg po dobu 3 dnů jako profylaxe před kolorektálním chirurgickým výkonem významně snížil počet aerobních i anaerobních bakterií ve stolici.

V posledních letech byly provedeny klinické zkoušky zaměřené na účinnost rifaximinu u celé řady dalších onemocnění. Patří mezi ně idiopatické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida), syndrom bakteriálního přerůstání a divertikulární choroba tlustého střeva. Ve studiích s pacienty s ulcerózní kolitidou bylo pozitivní odpovědi na léčbu rifaximinem dosaženo přibližně u 2/3 léčených. Účinnost rifaximinu byla potvrzena i v dlouhodobé udržovací terapii s cílem udržení remise pouchitidy navozené antibiotickou terapií [1]. Ve studii známé pod označením GRACE 02 byl rifaximin podáván nemocným s mírnou a středně těžkou Crohnovou chorobou v dávce 800 nebo 1 600 mg denně. Ve vyšší dávkovací skupině dosáhl podíl remisí na konci studijního období (12 týdnů) 58 vs. 33 % ve skupině léčené dávkou nižší [3]. Pro syndrom bakteriálního přerůstání v tenkém střevě je charakteristické přemnožení řady bakteriálních druhů v tenkém střevě (enterobacteria, bacteroides, clostridia, fusobacteria) a podání rifaximinu vedlo u těchto pacientů k ústupu obtíží a normalizaci laboratorních parametrů (dechové testy).

Recentně byla mezi indikace léčby rifaximinem zařazena tzv. symptomatická nekomplikovaná divertikulární choroba [4]. Pro tento stav je typický výskyt střevních dyspeptických obtíží při současně potvrzeném nálezu divertikulózy bez projevů zánětlivé aktivity. Jedním z mechanizmů vysvětlujících obtíže nemocných mohou být změny střevního mikrobiomu podmíněné stázou obsahu v lumen divertiklů. Základním terapeutickým nástrojem je strava s vysokým obsahem nevstřebatelné vlákniny. Colecchia et al prokázali, že přidání rifaximinu v režimu tzv. cyklické terapie vede k ústupu symptomů a snížení rizika komplikací v podobě akutní divertikulitidy [5]. Princip cyklické terapie spočívá v podávání rifaximinu v dávce 400 mg 2× denně po dobu 1 týdne v každém měsíci s následnou pauzou a opakováním léčby v měsíčních intervalech, v klinických studiích trvala tato léčba až 2 roky. V metaanalýze čtyř prospektivních studií potvrdili Bianchi  et al efektivitu a bezpečnost cyklické terapie rifaximinem na snížení symptomů a snížení rizika komplikací na celkovém souboru > 1 600 pacientů [6].

Kontraindikace

Rifaximin by neměl být podáván u pacientů s přecitlivělostí na účinnou látku a se střevními obstrukcemi.

Lékové interakce

Většina studií prokázala, že rifaximin v koncentracích od 2 do 200 ng/ml neinhibuje žádné izoenzymy cytochromu P-450. Nebyla zjištěna interakce s perorálními kontraceptivy obsahujícími ethinylestradiol a norgestimat, midazolamem ani profylakticky podávanými léčivy, např. antimalariky.

Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků během léčby rifaximinem je velmi nízký. Nejčastěji se jedná o gastrointestinální příznaky, jako jsou flatulence, nauzea, bolesti břicha a zvracení.

Dávkování

Ve většině indikací je celková denní dávka 800 mg podávána ve dvou dávkách, při terapii akutních průjmů ve čtyřech dávkách. V léčbě jaterní encefalopatie je doporučená dávka 400 mg každých 8 hod.

MU Dr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty

ISCARE I.V.F. a. s.

Jankovcova 1569/ 2c

170 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz