Postižení gastrointestinálního traktu u dědičných chorob ledvin

Súhrn

Dědičná onemocnění ledvin jsou významnou a specifickou skupinou ledvinných onemocnění, vyznačující se často tendencí k progresi do stadia chronického selhání a systémovým a multiorgánovým charakterem onemocnění. Byl odhalen genový podklad většiny dědičných nefropatií, byl učiněn významný pokrok při výzkumu jejich etiologie a patogeneze a recentně byly zavedeny inovativní postupy jejich léčby. Postižení gastrointestinálního traktu (GIT) u dědičných chorob ledvin může mít různou podobu, rozsah a význam. Ačkoli jen v menšině případů tvoří postižení GIT nedílnou součást klinického obrazu dědičného onemocnění ledvin jako např. cystické postižení jater u polycystické choroby ledvin autozomálně dominantního typu, mohou být i méně časté či výrazné projevy postižení GIT prvním či závažným extrarenálním projevem dědičné nefropatie, které vyžaduje včasné stanovení diagnózy a léčbu.

Klíčová slova: postižení zažívacího traktu – dědičné choroby ledvin – polycystická choroba ledvin – ledvinné cysty – jaterní cysty – kongenitální jaterní fibróza – metody molekulární biologie

Úvod

Dědičná onemocnění ledvin tvoří významnou a v řadě ohledů specifickou skupinu onemocnění ledvin. V dětském věku jsou tyto choroby nejčastější příčinou chronického selhání ledvin (CHSL), a ačkoli jejich podíl s věkem klesá, jsou dědičné choroby ledvin v dospělosti příčinou CHSL asi v 10–15 %, přičemž za více než polovinu odpovídá polycystická choroba ledvin autozomálně dominantního typu (PCHLAD). Rozvoj molekulárně genetických metod umožnil definovat velkou většinu známých dědičných onemocnění ledvin z hlediska jejich genového podkladu a přenosu dědičné informace. V současnosti je známo přes 200 nejdůležitějších dědičných onemocnění s monogenním typem dědičnosti, považovaných za primárně ledvinné, u kterých je znám typ dědičnosti, jejich kódující gen a případně genový produkt. Výrazně se rozšířily možnosti stanovení diagnózy pomocí metod DNA diagnostiky, prohloubily se naše poznatky etiologie a patogeneze těchto onemocnění a v některých případech se odkryly možnosti cílené léčby. Postižení gastrointestinálního traktu (GIT) může hrát významnou roli u některých dědičných onemocnění ledvin. Jelikož má značná část dědičných chorob ledvin povahu systémového, případně multi-orgánového onemocnění a nikoli pouze izolovaného postižení ledvin, může být postižení GIT běžnou či méně běžnou součástí dědičné nefropatie. Typickým příkladem pravidelného postižení GIT (konkrétně jater) je tvorba cyst v játrech u PCHLAD, případně postižení jater hepatální fibrózou (HF) u polycystické choroby ledvin autozomálně recesivního typu (PCHLAR), méně časté či závažné postižení GIT lze pozorovat u mnoha dalších dědičných nefropatií (u tuberózní sklerózy (TS), u Fabryho choroby (FCH) aj. Vztah mezi renálním postižením a postižením GIT v rámci dědičného onemocnění může mít také odlišnou a komplikovanější podobu, jako např. u primární hyperoxalurie (PH), jejíž podstatou je defektní enzymatická tvorba v játrech vedoucí k nadměrné hyperoxalurii, která se klinicky projevuje především postižením ledvin, avšak sekundárně i vývojem systémové oxalózy s poškozením dalších orgánů. Možné řešení této situace představuje transplantace obou orgánů (ledvin a jater), která zajistí náhradu funkce selhaných ledvin a jater s defektní tvorbou enzymu [1]. Specifickou roli může hrát postižení GIT u atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS). Syndrom aHUS představuje vzácnou vrozenou a dědičnou poruchu komplementového systému, vyznačující se poškozením endotelu, hemolýzou, trombotickým poškozením drobných cév a poškozením ledvin. Některé akutní formy GIT (pankreatitida, akutní průjmy) se mohou stát spouštěcím mechanizmem vedoucím k akutní a nekontrolované aktivaci komplementového systému a rozvoje aHUS [2].

Přehled postižení GIT u jednotlivých dědičných onemocnění ledvin

Postižení GIT u polycystické choroby ledvin

Termín polycystická choroba ledvin zahrnuje dvě nozologické jednotky: PCHLAD a PCHLAR. Obě choroby mají některé společné rysy (především vývoj cyst v ledvinách), avšak v řadě dalších rysů se od sebe liší – typem dědičnosti, typickou dobou vzniku klinických projevů, četností výskytu a v neposlední řadě také typem extrarenálních projevů onemocnění (tab. 1).

Polycystická choroba ledvin autozomálně dominantního typu

PCHLAD je multisystémové onemocnění projevující se obvykle klinicky v dospělém věku a vyznačující se tvorbou cyst v ledvinách, játrech a zvýšeným rizikem vzniku mozkových aneuryzmat. Další méně běžné projevy zahrnují vznik cyst v některých orgánech (v pankreatu, v seminálních veziklech a arachnoidální membráně), kardiovaskulární a cévní abnormity (dilatace kořene aorty, disekce hrudní aorty, prolaps mitrální chlopně) a hernie břišní stěny. K hlavním ledvinným projevů patří především vývoj arteriální hypertenze, bolest v ledvinách a postupný vývoj chronické renální insuficience. Tyto projevy jsou úzce vázány na vývoj a zvětšení ledvinných cest a ledvin. Přibližně u 50 % osob s PCHLAD dojde ke vzniku CHSL do 60. roku věku. S prevalencí přibližně 1: 1 000 obyvatel se PCHLAD řadí k méně běžným, nikoli však vzácným onemocněním ledvin a představuje nejdůležitější dědičné (monogenní) onemocnění ledvin v dospělosti. Velkou většinu případů PCHLAD kódují dva hlavní geny (PKD1 gen – ze 78 % a PKD2 gen z 15 %), podstatně vzácněji pak dva další geny (GANAB – 0,3 % a DNAJB11 – 0,1 %), u ostatních případů není genotyp znám. Klíčovou roli při vývoji cystického postižení ledvin a dalších orgánů hraje snížená tvorba genových produktů některého z PKD genů – polycystinů, uplatňujících se primárně při snížené funkci řasinek – cilií. Z hlediska renální prognózy byl prokázán významný rozdíl mezi jednotlivými základními genotypy: u pacientů s genotypem PD1 dochází ke vzniku CHSL významně dříve než u pacientů s PD2 genotypem (průměrný věk vzniku CHSL u PKD1 je 58,1 vs. 79,7 let u PKD2 genotypu), u genotypu GANAB dochází ke vzniku CHSL vzácně (avšak u většiny pacientů se vyvíjí cystóza jater) a u genotypu DNAJB se vyvíjí CHSL v pozdním věku. Ačkoli je pro renální i celkovou prognózu onemocnění klíčové, který gen onemocnění kóduje, mohou prognózu významně ovlivnit také typ a závažnost mutační změny (inaktivující vs. neinaktivující mutace), případně některé další genetické i negenetické faktory. Při zachování určitého obdobného průběhu onemocnění v rámci jedné rodiny lze pozorovat významnou intrafamiliální variabilitu [3].

Polycystická choroba jater (PCHJ) je zdaleka nejčastějším extrarenálním projevem PCHLAD (PCHJ-PCHLAD). Za hlavní mechanizmy poruchy vývoje jaterních cyst se v patofyziologii PCHJ-PCHLAD uvádí především malformace zárodečné žlučovodové lišty a následná porucha vývoje žlučovodů a narušená funkce cilií cholangiocytů. Na rozdíl od normální tvorby žlučovodů, které se vytvářejí ze žlučovodové lišty na podkladě komplexních sekvencí růstu a apoptózy, nedochází u PCHJ k adekvátní apoptóze introlobulárních žlučovodů, které zůstávají v podobě von Mayenburgových komplexů a postupně se cysticky dilatují. Cilie cholangiocytů mají mechanosenzorickou kapacitu a modulují intracelulární hladiny cAMP a Ca2+ v reakci na tok žluči. Ciliární defekty vzniklé v důsledku nedostatečné tvorby genového produktu polycystinu způsobují pokles cytoplazmatických hladin Ca2+ a vzestup cytoplazmatických hladin cAMP a v konečném důsledku vedou k hyperproliferaci cholangiocytů a cystogenezi [4,5]. Cysty v játrech jsou vzácné u dětí, ve studii CRISP je jejich přítomnost dle magnetické rezonance 58 % u pacientů ve věku 15–24 let, 85 % u pacientů ve věku 25–34 let a 94 % u pacientů ve věku 34–46 let. PCHJ-PCHLAD se vyvíjí v časnějším věku u žen než u mužů a některá pozorování naznačují, že vývoj PCHJ je závažnější u žen s mnohočetnými těhotenstvími a po menopauze u žen, které byly léčeny suplementací estrogenů. Ve studii HALT PKD, zahrnující soubor 534 pacientů s PCHLAD s normální funkcí ledvin či velmi mírnou chronickou renální insuficiencí, bylo možno pozorovat, že za růst objemu jater s věkem odpovídá jak zmnožení počtu cyst a jejich objemu, tak i zvětšení objemu parenchymu jater mimo cystu [6,7]. Ačkoli ve většině případů zůstávaly laboratorní ukazatele u pacientů s PCHJ v normálním rozmezí, byly závažnější případy PCHJ-PCHLAD spojeny s laboratorními a hematologickými abnormitami a také se sníženými parametry kvality života [6]. Ve studii Chebiba FT et al nebylo možno – poněkud překvapivě – prokázat korelaci mezi závažností PCHJ (mj. rychlost růstu jaterních cyst) a typem mutačních změn u PKD1 a PKD2 genotypů, což naznačuje, že na rozdíl od ledvinného postižení v rámci PCHLAD ovlivňují vývoj PCHJ-PCHLAD významně jiné než genetické změny (konkrétně pohlaví, patrně hormonální a další vlivy) [8]. Pozoruhodné je, že v uvedené studii bylo možno u 58 % žen se závažnou PCHJ-PCHLAD (objem jater vztažený na výšku > 1 800 ml/m) ve věku > 48 let prokázat postupné zmenšení objemu jater proti vstupnímu nálezu. Jaterní cysty jsou obvykle asymptomatické a nezpůsobují selhání jater – pokud se objeví klinické obtíže, bývají to projevy volumového efektu cyst, vývoj komplikací či vzácné asociace [3,7]. Mezi hlavní projevy volumového efektu patří distenze břicha, pocit plnosti, dušnost či bolest v bedrech. Vzácně byly pozorovány komprese dolní duté žíly, jaterních žil či žlučovodů. Jaterní epiteliální buňky produkují a vylučují karbohydrátový antigen 19-9 (CA 19-9), který je tumor markerem pro karcinomy GIT. Koncentrace CA 19-9 v krvi a v tekutině jaterní cysty jsou u pacientů s PCHJ zvýšené, přičemž sérové hladiny korelují s rozsahem PCHJ. PCHJ může být komplikována krvácením do cysty (febrilie, bolesti), infekcí cysty (bolestivost, febrilie, zvýšené zánětlivé parametry, vzestup alkalické fosfatázy, CA 19-9) či rupturou jaterní cysty (prudká abdominální bolest, ascites). Vzácnou a závažnou komplikaci může představovat vrozená dilatace jaterních žlučovodů (Caroliho nemoc), která může predisponovat k zánětům žlučových cest. Častěji byla rovněž u pacientů s PCHJ pozorována dilatace společného žlučovodu. Zobrazovací metody mohou významně přispět k upřesnění diagnózy. U většiny pacientů PCHJ probíhá asymptomaticky a nevyžaduje léčbu [3,7]. Často je důležitá psychologická podpora – pacienty, obvykle ženského pohlaví, je vhodné informovat o tom, že vznik cyst v játrech je běžnou součásti PCHLAD, že PCHJ-PCHLAD nevede k jaternímu selhání, ale mohou vznikat volumové obtíže řešitelné obvykle konzervativně. Je vhodné doporučit omezení exogenních estrogenů u žen, které se mohou potenciálně podílet na vývoji PCHJ-PCHLAD, dále s ohledem na útlakový syndrom GIT přijímat potravu v menších objemech a pro symptomatickou úlevu užívat H2 blokátory či inhibitory protonové pumpy. U pokročilých případů PCHJ se závažnou symptomatologií lze na podkladě individuálního posouzení volit některý z následujících intervenčních zákroků: perkutánní aspiraci a sklerotizaci, laparoskopickou fenestraci, kombinovanou resekci jater a fenestraci cyst, transplantaci jater, případně selektivní embolizaci jaterních žil. Aspirace cyst a sklerotizace (např. alkoholem) je léčebným zákrokem volby v případě bolesti způsobené jednou či několika dominantními cystami. Úspěšnost zákroku je kolem 70 % v případě prvního a podstatně nižší v případě opakovaného zákroku. Méně častou alternativu představuje laparoskopická fenestrace jaterních cyst, která je často komplikována přechodným ascitem a výsledky bývají pouze krátkodobé. U pacientů se zvětšenými játry v důsledku přítomnosti četných malých či středně velkých cyst bývá obvykle určitá část jater zachována, což umožňuje provést kombinovanou resekci jater a fenestraci cyst. Jedná se o náročný zákrok provázený často komplikacemi a také nezanedbatelnou mortalitou, který však může vést k dlouhodobě uspokojivým výsledkům [9]. Transplantace jater je vhodné řešení u pacientů se sníženou funkcí jater a globálním postižení parenchymu jater cystami. Další alternativou je resekce jater a následná transplantace jater ze živého dárce. Selektivní embolizace jaterní tepny může představovat záchovný zákrok u těch pacientů se symptomatickou PCHJ, u kterých nelze uvažovat o chirurgickém zákroku. Novou perspektivu představují aktuálně testované farmakologické postupy mířené na ovlivnění patologických mechanizmů či signálních cest u PCHLAD (např. analoga somatostatinu), v současnosti však nejsou standardní léčebnou možností [3–5].

Z hlediska diferenciální diagnostiky je třeba uvést především polycystickou chorobu jater autozomálně dominantního typu (PCHJAD) – samostatnou nozologickou jednotku, odlišnou od PCHJ-PCHLAD. PCHJAD je v porovnání s PCHJ-PCHLAD podstatně vzácnější onemocnění, které se podobně jako PCHJ-PCHLAD vyznačuje vývojem zřetelného cystického postižení jater. Na rozdíl od postižení PCHJ-PCHLAD je však u PCHJAD cystické postižení ledvin mírné či není přítomno, chybějí další multiorgánové projevy onemocnění a genový podklad je odlišný [3,5]. U PCHJAD je výrazná genová heterogenita (genovým podkladem je více než pět genů), recentně byla částečně definována jejich lokalizace a funkce v endoplazmatickém retikulu a postulována významná funkční interakce mezi těmito genovými produkty a PC1. Klinický průběh a léčba se významně neliší od symptomatologie a léčby u PCHJ-PCHLAD [10].

Další postižení GIT u PCHLAD

Cysty pankreatu

Z řady patologických a zobrazovacích studií vyplývá, že výskyt cyst v pankreatu je proti běžné populaci mírně zvýšený, patrně v závislosti na vyšším věku, a dále že klinický průběh je obvykle asymptomatický, pouze vzácně byly popsány případy pankreatitidy způsobené kompresí pankreatického vývodu [3,11].

Divertikulární choroba

U pacientů s PCHLAD ve stadiu CHSL byl pozorován významně zvýšený výskyt divertikulární choroby střeva a také akutní divertikulitidy ve srovnání s pacienty s jiným základním onemocněním. U pacientů s PCHLAD bez CHSL tento trend prokázán nebyl. Zda se na zvýšeném výskytu divertikulární choroby podílí nadměrná tvorba extracelulární matrice (prokázaná u PCHLAD) či jiné mechanizmy, není známo. Prestižní odborná iniciativa KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) nedoporučuje rutinně vyšetřovat pacienty s PCHLAD ve stadiu CHSL na přítomnost divertikulární choroby [3,11].

Hernie

Prevalence hernií je u pacientů s PCHLAD zvýšená. V jedné retrospektivní studii byla prokázána přítomnost hernií různého typu (inguinální, paraumbilikální aj.) u 45 % (38 z 85) pacientů s PCHLAD ve stadiu CHSL vs. 16 % (7 z 85) ve srovnatelné skupině pacientů s jiným základním onemocněním a ve srovnání se 4 % (3 z 85) v kontrolní skupině obecně chirurgických pacientů. Jako možná příčina byla zvažována nadměrná tvorba extracelulární matrice u PCHLAD a/nebo nadměrný nitrobřišní tlak podmíněný přítomností zvětšených cystických orgánů. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s PCHLAD ve stadiu CHSL, u kterých je zvažováno zavedení peritoneální dialýzy s nutností trvalého napouštění dialyzačního roztoku do břišní dutiny a kde riziko vývoje hernií stoupá mimořádně vysoko [3,11,12].

Polycystické onemocnění  ledvin autozomálně recesivního  typu

PCHLAR je systémové hepatorenální fibrocystické onemocnění, projevující se obvykle klinicky v novorozeneckém či dětském věku. Frekvence výskytu je odhadována na 1: 20 000 živých porodů. V ledvinách představuje základní patologii vřetenovitá dilatace sběrných kanálků vedoucí ke zvětšení ledvin. S rostoucím věkem dochází k uzávěru dilatovaných sběrných kanálků do podoby velkých cyst, do určité míry podobných obrazu PCHLAD. K poruše funkce ledvin a progresi do CHSL dochází téměř u všech pacientů, u značné části již v postnatálním či dětském věku, u další části v různém věku až do dospělosti. Od narození je u všech pacientů v játrech přítomna porucha duktálního plátu, postupně vedoucí k vývoji chronické (kongenitální) HF a Caroliho syndromu (CS). Portální hypertenze, hypersplenizmus a jícnové varixy jsou přítomny u většiny pacientů s pokročilou HF. U značné části pacientů je perinatální průběh komplikován přítomností oligohydramnia, zvětšenými ledvinami a „Potterovou sekvencí“ s hypoplazií plic vedoucí k respirační insuficienci a případně k úmrtí až ve 30 % případů [13]. Onemocnění kóduje PKHD1 gen, jeho genový produkt označovaný jako fibrocystin či polyductin představuje nový integrální membránový protein, lokalizovaný v ciliární membráně a ovlivňující komplexním způsobem ciliární vývoj a funkci. Stanovit korelaci genotyp-fenotyp obvykle není snadné, jelikož mutační spektrum u PKHD1 charakterizuje výrazná alelická heterogenita, s četnými unikátními mutacemi, postihující jednu rodinu. Přítomnost dvou inaktivujících mutací bývá spojena s úmrtím v perinatálním či neonatálním období. S ohledem na mimořádně závažný průběh choroby je důležité, že onemocnění lze diagnostikovat často již prenatálně a také že metody DNA lze použít pro preimplantační genetickou diagnostiku (PGD) zamezující přenos patologického genu na potomky [14]. Léčebná péče je zaměřena jednak na náhradu funkce selhaných ledvin dialýzou a/nebo transplantací ledviny a dále na léčbu jaterních a žlučových komplikací. Gastroenterologická, resp. hepatologická dispenzární péče je nezbytná u všech pacientů s pokročilou HF. Ultrazvuk je základní diagnostickou metodou pro stanovení diagnózy, u atypických obrazů či nálezů vyvíjejících se až v dospělém věku je často diagnóza upřesněna biopsií jater a histologickým vyšetřením. U rozvinutých stadií HF dominují projevy portální hypertenze s hypersplenizmem, trombocytopenií nebo krvácením z jícnových varixů. Proteosyntetická funkce jater je obvykle zachována či jen mírně snížena [13,15]. Vhodnou intervencí u rekurujících případů jícnového krvácení je zavedení portosystémového zkratu za účelem snížení portálního tlaku. U řady pacientů je třeba léčit případy cholangitidy, ke kterým často predisponují. Izolované, kombinované či sekvenční transplantace jednotlivých orgánů (ledvin/jater) jsou realizovány na podkladě individuálního posouzení pacienta [13,15]. V rozsáhlé retrospektivní studii z roku 2016 (n = 202) u pacientů s PCHLAR s věkem 19 let či nižším byly provedeny transplantace ve věku s mediánem 9 let. U 163 (80,7 %) pacientů bylo realizována izolovaná transplantace ledviny, u 32 (15,8 %) pacientů byla provedena kombinovaná transplantace ledvin a jater, v ostatních případech nebyly dostatečné údaje k dispozici. V celém souboru bylo 5leté přežívání u pacientů po adjustaci na věk a pohlaví 95,5 % (95% CI; 92,4–98,8 %). Riziko úmrtí u kombinovaných transplantací bylo 6,7× (95% CI; 1,8–25,4) vyšší než u izolovaných transplantací ledviny   (p = 0,005) [16].

Vzácná dědičná onemocnění ledvin a hepatální fibróza

Kromě PCHLAR, v rámci které je HF integrální součástí klinického obrazu onemocnění, je HF asociována s celou řadou vzácných dědičných multisystémových onemocnění, která zahrnují rovněž onemocnění ledvin. Onemocnění ledvin mívá různou podobu a různou klinickou závažnost, často s vývojem CHSL (typicky např. u nefronoftízy). U některých syndromů je HF vždy přítomna (např. u Meckelova-Gruberova syndromu, Joubertova syndromu), u jiných není přesný výskyt znám (tab. 2). Klinický průběh HF není systematicky dokumentován, nicméně z řady kazuistických sdělení vyplývá, že u řady HF se vyvíjí portální hypertenze a CS bývá spojen se záněty žlučových cest [17].

Příznaky postižení GITjako atypické či méně běžné projevy dědičných onemocnění ledvin

Difuzní leiomatóza jícnu  u Alportova syndromu

Alportův syndrom (AS) je relativně vzácné dědičné onemocnění ledvin (prevalence 1–9/100 000 obyvatel), způsobené poruchou tvorby alfa-řetězců (A3–5) kolagenu IV (COL4). COL4 je základní stavební součástí glomerulární bazální membrány glomerulů a řady dalších orgánů, což vysvětluje multisystémový charakter AS. Kromě dědičné nefritidy bývá AS provázena abnormitami dalších orgánů – především sluchového aparátu (cca 50 %) a očí (rohovky, čočky, retiny). U většiny pacientů (85 %) je podstatou AS porucha COL4A5 genu s typem přenosu vázaného na chromozom X, mutace COL4A3 a COL4A4 genů způsobují poruchu alfa-řetězců COL4 u AR a velmi vzácně i AD vázaných typů AS. Patologické změny stěny glomerulů způsobují od dětského věku vývoj typického sledu laboratorních a klinických příznaků (erytrocyturie, proteinurie, nefrotický syndrom, pokles glomerulární filtrace), který obvykle vyústí v CHSL. GIT příznaky nejsou běžnou součástí AS, výjimku tvoří difuzní leiomatóza jícnu (asi u 5 % AS). Difuzní leiomatóza jícnu je vzácné onemocnění vyznačující se difuzní benigní hypertrofií svaloviny jícnu a způsobující progredující dysfagii a další klinické obtíže [18]. Onemocnění se izolovaně vyskytuje vzácně, asi u 2/3 pacientů se vyskytuje v asociaci s AS, v některých případech spolu s dalšími vývojovými defekty (bronchu, vulvy, rekta). Metodami molekulární biologie byly u některých pacientů s difuzní leiomatózou jícnu prokázány delece COL4A5–6 genů, přesný mechanizmus vzniku defektu nebyl objasněn [19]. Klinické projevy difuzní leiomatózy jícnu (dysfagie, vomitus, regurgitace) mohou být spolu s výsledky vyšetřovacích metod občas mylně interpretovány jako projevy achalázie, vést k nesprávnému léčebnému postupu a realizaci neúčinných zákroků (myotomie jícnu, dilatace jícnu). Účinnou léčbu představuje úplná  ezofagektomie [20].

Hamartomy v GIT u tuberózní sklerózy

Tuberkulózní skleróza (TS) je vzácné dědičné multisystémové onemocnění, které se vyznačuje růstem benigních tumorů v mozku a dalších orgánech, jako jsou ledviny, srdce, játra, oči, plíce či kůže. Příznaky mohou zahrnovat křeče, poruchu intelektu, poruchu růstu aj. Prevalence je 7–12/100 000 obyvatel, typ dědičnosti je AD. TS je způsobena mutací jednoho ze dvou tumor-supresorových genů – TSC1/TSC2, které kódují genové produkty hamartin/tuberin uplatňující se v buněčné proliferaci a diferenciaci. Jejich defektní funkce vede ke vzniku tumorů. Expresivita onemocnění je velmi proměnlivá, což zčásti vysvětluje skutečnost, že příznaky onemocnění často unikají pozornosti [21]. Dědičný charakter nemoci může uniknout pozornosti pro relativně vysoký počet nově vzniklých případů vzniklých v důsledku spontánních mutací TSC1/TSC2 genů. Diagnóza TS se obvykle opírá o průkaz několika typických projevů TS (tzv. velká a malá kritéria nemoci), diagnózu lze potvrdit průkazem mutačních změn v TSC1/TSC2 genech. Postižení ledvin angiomyolipomy, cystami či vzácněji karcinomy patří k běžným projevům TS, které nezřídka vedou k vývoji CHSL. Postižení GIT u TS je méně běžné, vývojové anomálie a zvláště hamartomy se však mohou vyskytnout prakticky v jakékoli části GIT a mít různou podobu. V orální lokalizaci byl popsán výskyt fibromů, fibrózní hyperplazie či papilomů, v jícnu výskyt fibrózních tumorů, v žaludku polypózních hamartomů, v tenkém střevě mukoviscidózy, v tlustém střevě a v rektu výskyt cévních malformací, angiomyolipomů, polypózních hamartomů a adenokarcinomu [22]. U pacientů s TS je třeba počítat s možným výskytem hamartomů v GIT a u pacientů s podezřením na TS může jejich průkaz přispět k včasnému stanovení diagnózy.

Nespecifické obtíže GIT  jako projevy Fabryho choroby

Fabryho choroba (FCH) je vzácné dědičné onemocnění způsobené mutacemi alfa-galaktosidázového (GLA) genu a s tím související sníženou či chybějící tvorbou enzymu alfa-galaktosidázy A, a následnému ukládání globotriacylceramidu (GL-3) a dalších glykosfingolipidů do lyzozomů. Intracelulární akumulace GL-3 má za následek závažné poškození řady orgánů vč. mozku, srdce a ledvin s potenciálně fatálním průběhem. Dědičnost FCH je vázána na chromozom X s převážným postižením mužů a celková prevalence se odhaduje na 1: 120 000. Fenotypická variabilita je značná a odráží patrně další faktory – genetické i negenetické – nezávislé na variantách GLA. Klasický fenotyp u mužů se vyvíjí obvykle od 14. roku věku, mírnější fenotypy – převážně u žen – se obvykle vyvíjejí v pozdějším věku. K hlavním příznakům FCH patří neuropatická bolest, porucha vnímání tepla a chladu či zvýšená potivost. Orgánové postižení představují především kožní změny (angiokeratoma), oční změny (cornea verticillata), renální změny (proteinurie, CHSL) a kardiální změny (hypertrofie levé komory, arytmie). U pacientů s klasickým fenotypem jsou GIT obtíže – především abdominální bolest a průjmy – velmi časté, přítomné asi u 50 % dospělých a 60 % dětí. K dalším příznakům patří zácpa, nauzea a vomitus. Patofyziologický podklad GIT je komplexní a multifaktoriální a zahrnuje především následující tři mechanizmy: dysfunkce autonomního nervového systému odpovědného za střevní motilitu, vaskulopatie postihující cirkulaci GIT a zánětlivé tkáňové změny související s akumulací GL-3. GIT projevy mohou být prvním či vedoucím příznakem u pacientů s FCH a s ohledem na vzácný výskyt FCH a její fenotypickou variabilitu zůstává často příčina obtíží dlouhodobě nerozpoznána a diagnostika FCH oddálena [23]. K úspěšnému průkazu příčiny GIT obtíží při dosud neprokázané FCH je nezbytné, kromě vyšetřovacího postupu zaměřeného na GIT projevy, všímat si případných dalších klinických projevů FCH (často velmi mírných) a údajů o pozitivní rodinné anamnéze ve smyslu výskytu FCH v rodině. Při podezření na FCH lze prokázat různými metodami sníženou tvorbu enzymu alfa-galaktosidázy A (v leukocytech, ve vzorcích krve vyšetřených na testačních proužcích, ve tkáních) a případně mutační analýzou. Včasné stanovení FCH nabylo na významu s tím, že v současné době je k dispozici nová léčba – enzymatická náhradní léčba, nahrazující chybějící enzym pravidelným podáváním enzymu vyráběného rekombinantní cestou [24].

Transplantace jater u primární hyperoxalurie I

Primary hyperoxaluria I (PH I) je vrozená porucha jaterního metabolizmu vzniklá v důsledku deficitu peroxizomálního enzymu alanin-glyoxylát aminotransferázy (AGT), který zprostředkovává konverzi glyoxalátu na glycin. Deficit AGT způsobuje nadprodukci šťavelanů vedoucí k nadměrnému vylučování šťavelanů močí a vzniku krystalové nefropatie s přítomností kalcium oxalátových konkrementů. V další fázi onemocnění dochází k významnému poškození funkce ledvin a schopnost ledvin vylučovat šťavelany je natolik omezena, že dochází k systémovému ukládání šťavelanů do tkání (systémové oxalóze) a poškození funkce řady orgánů. PH I je zdaleka nejčastější a nejvýznamnější ze tří typů PH (PH I–III). Podstatou onemocnění je mutace genu AGXT kódujícího AGT. Dědičnost je AR typu. Výskyt je přibližně  1: 120 000 živých porodů a odhaduje se, že PH I odpovídá přibližně za 1% všech případů CHSL v dětském věku. Pro podezření na diagnózu PH (I) svědčí přítomnost recidivující kalcium oxalátové urolitiázy, zvláště v koincidenci s recidivující kalcium oxalátovou urolitiázou u dalších členů rodiny, průkaz hyperoxalurie, případně nadměrné hladiny šťavelanů v krvi. Průkaz onemocnění lze podpořit průkazem snížené enzymové aktivity enzymu AGT a průkazem mutačních změn AGXT genu. Symptomatická léčba PH I spočívá především ve zvýšeném příjmu tekutin, u menší části pacientů s PH I  (5–30 %) může být přínosná suplementace pyridoxinem. U většiny pacientů s PH I je klíčovým a účinným řešením transplantace jater, jejichž funkce je sice jinak intaktní, avšak neumožňuje vytvořit dostatečné množství AGT k metabolizaci glyoxalátů [25]. Izolovaná transplantace ledvin představuje v případě vzniku CHSL pouze přechodné řešení [26]. Transplantace jater – ať již preventivní, kombinovaná s transplantací ledvin či sekvenční (po transplantaci ledvin) – bývá indikována pouze v případě nepříznivého vývoje klinického průběhu PH I při dodržení konzervativních prostředků léčby [1,25].

Infekční a zánětlivé projevy onemocnění GIT – možný spouštěcí mechanizmus aHUS

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) definuje triáda hemolytické anémie, trombocytopenie a renálního poškození, k dalším typickým rysům patří porucha endotelu, vývoj trombotické mikroangiopatie (TMA) či přítomnost závažné hypertenze. HUS je vzácné onemocnění, často velmi závažné s potenciálním poškozením ledvin a dalších orgánů. HUS lze rozdělit na dvě základní podskupiny: získanou formu HUS představuje tzv. STEC-HUS, vyvolaný Shiga-toxinem produkovaným některými kmeny Escherichia coli, a vrozenou či dědičnou formu představuje aHUS, způsobený vrozenými, resp. dědičnými poruchami alternativní cesty komplementu či bílkovin, které tuto cestu regulují. STEC-HUS tvoří převážnou většinu případů HUS v dětském věku a malou část HUS v dospělosti a charakterizuje jej obvykle přítomnost akutních (krvavých) průjmů v úvodu onemocnění. aHUS tvoří jen malou část HUS v dětském věku, avšak převážnou část HUS v dospělosti, jeho prevalence se odhaduje na 1–9: 1 mil. obyvatel. U pacientů s aHUS dochází v důsledku vrozené poruchy alternativní cesty komplementu za určitých okolností k nekontrolované aktivaci komplementového systému a následnému vývoji klinických projevů aHUS s poškozením ledvin, mozku, srdce, GIT a dalších tkání a orgánů. GIT postižení (kolitida, bolesti břicha, pankreatitida, vomitus, gastroenteritida, jaterní nekróza či průjem) bylo dokumentováno téměř u 40 % pacientů s aHUS [2]. U pacientů s aHUS bývají prokázány mutační změny v genech, které kódují proteiny alternativní cesty komplementu či molekuly regulující tuto cestu (C3, CD46 (MCP), CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR4, CFI, DGKE, a THBD). Pokud je dědičný přenos dokumentován, má obvykle podobu AR či AD přenosu. V případě abnormální genetické predispozice může u pacienta dojít k aktivaci komplementového systému a vývoji další kaskády klinických dějů působením spouštěcích mechanizmů, které mohou mít různou podobu či intenzitu. Aktivace komplementového systému a vývoj aHUS/TMA byly kromě jiných „triggerů“ (těhotenství, léky, maligní hypertenze atd.) pozorovány velmi často při infekcích, např. horních cest dýchacích, ale také při průjmovitém onemocnění/gastroenteritidě. Pokud se po průjmovitém onemocnění/gastroenteritidě, případně jiném infekčním onemocnění GIT rozvíjejí známky hemolýzy, trombocytopenie a poškození ledvin, je potřeba uvažovat o možnosti vzniku HUS (STEC-HUS, aHUS). Jsou-li v rámci vyšetřovacího programu vyloučeny další možnosti TMA (STEC-HUS, trombotická trombocytopenická purpura), je možno podezření na diagnózu aHUS podpořit laboratorním průkazem aktivace komplementu (snížené hladiny vybraných složek komplementového systému v plazmě, případně přítomnost specifických protilátek proti těmto složkám – konkrétně anti-CFH), provedením biopsie ledviny a histologickým průkazem typických změn TMA v ledvinné tkáni a konečně genetickým vyšetřením a průkazem mutačních změn v genech, které kódují proteiny alternativní cesty komplementu [27,28]. Včasné stanovení diagnózy je naprosto klíčové, jelikož na jedné straně aktivace, ev. rekurence aHUS může velmi rychle vést k ireverzibilním poškozením ledvin a dalších orgánů, na straně druhé je v současné době v léčebném arzenálu aHUS k dispozici velmi účinná látka – eculizumab. Eculizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která váže složku komplementu C5 odpovědnou za aktivaci membránu atakujícího komplexu, a tím způsobuje inhibici nekontrolované terminální aktivity komplementu a umožňuje dosáhnout remise onemocnění [29].

Závěr

Pokrok, jehož jsme svědky v oblasti dědičných chorob ledvin, byl do značné míry podmíněn rozvojem vědních poznatků na poli molekulární biologie, odráží však také změny v dalších oborech, které s péčí o pacienty a rodiny s dědičnými chorobami ledvin souvisejí. Od identifikace genového lokusu pro PCHLAD v polovině 80. let minulého století se do současnosti podařilo odhalit genový podklad všech významnějších monogenních onemocnění ledvin [30]. U dědičných chorob ledvin byla přijata jednotná nomenklatura a terminologie založená na poznatcích o příslušném genovém podkladu. Použití metod molekulární biologie a mutační analýza se staly integrální součástí genetického vyšetření a podařilo se odhalit některé základní poznatky v etiologii a patogenezi těchto onemocnění. Rozvoj nových metod (jako např. PGD) a zavedení inovativních léčebných látek (např. náhradní enzymatické léčby u vybraných metabolických onemocnění či monoklonální protilátky eculizumab pro léčbu aHUS) byly dalšími impulzy, které iniciovaly současný mimořádný zájem o dědičné choroby ledvin. Stejně tak jako se nové poznatky z oblasti genetiky zřetelně promítly do našich přesnějších znalostí o genotypu dědičných chorob ledvin, je možné poznamenat, že klinický průběh a klinický obraz řady dědičných onemocnění ledvin (fenotyp) byl výrazně ovlivněn a modifikován rozvojem některých lékařských disciplín jako např. neonatologie či transplantologie, umožňující dlouhodobě přežívat jedincům se závažnými vrozenými orgánovými poruchami. Stále častěji se péče o pacienty s vrozenými a dědičnými chorobami ledvin a také průvodním postižením GIT přesouvá z dětského věku i do dospělosti. Klinický význam a závažnost extrarenálních projevů dědičných chorob ledvin vč. postižení GIT tak může v budoucnu relativně narůstat. Přítomnost příznaků postižení GIT může být v některých případech prvním projevem nerozpoznaného dědičného onemocnění ledvin, a proto by tato možnost měla být zvažována v diferenciálně diagnostických úvahách.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Doručeno: 7. 9. 2018

Přijato: 21. 9. 2018

prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.

Ústav biologie a lékařské genetiky  1. LF UK a VFN Praha

Purkyňův ústav

Albertov 4

128 00 Praha 2

mirek.merta@seznam.cz