Ustekinumab – nová biologická léčba ulcerózní kolitidy

Súhrn

Na základě výsledků klinické studie UNIFI byla od podzimu 2019 v ČR povolena pro léčbu středně těžké a těžké ulcerózní kolitidy první antiinterleukinová protilátka ustekinumab (UST). Ve studii UNIFI se potvrdila nejen efektivita v indukční a v udržovací terapii, ale také vysoká bezpečnost léčby, která je srovnatelná s placebem. Podobně jako u jiných monoklonálních protilátek, tak i v případě UST je předcházející selhání biologické léčby nepříznivý prediktor, který je spojen s celkově nižší účinností. Vedle rychlého ústupu klinické symptomatologie dochází také po zavedení léčby UST k rychlému ovlivnění zánětlivé reakce dokumentované snížením hodnot biologických parametrů zánětů, a to již od 2. týdne léčby. Současně byla ve studii UNIFI potvrzena efektivita UST v navození endoskopické a histologické remise choroby. Studie UNIFI byla první kontrolovanou zkouškou, která potvrdila efekt další biologické léčby po selhání terapie vedolizumabem.

Klíčová slova:

ustekinumab – ulcerózní kolitida – antiinterleukinová léčba – biologická terapie

Ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis) je hemoragicko-katarální zánět sliznice tlustého střeva s charakteristickým chronickým a do značné míry nepředvídatelným průběhem, s obdobími klidové, bezpříznakové fáze (remise) a s periodami zhoršení (relapsy) chronického zánětu. Společně s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) je UC řazena mezi idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease). Příčiny těchto chorob nebyly zatím odhaleny, a proto není možné zavést kauzální terapii, která by vedla ke kompletnímu vyléčení. Současná terapie se opírá především o nové, ale stále ještě neúplné poznatky z patofyziologie zánětu a je zaměřena na potlačení zánětlivé reakce, aniž by byl ovlivněn iniciální podnět, který vznik zánětu způsobil. V klinické praxi je výběr léčby ovlivněn především aktivitou nemoci, rozsahem postižení tlustého střeva, efektem předcházející podávané léčby a také koincidujícími chorobami. Asi u 60–70 % nemocných s UC je dostatečně efektivní tzv. konvenční léčba, za kterou považujeme podávání aminosalicylátů (celkově nebo lokálně), kortikosteroidů a imunosupresiv. U pacientů, u kterých není tato léčba účinná, resp. nevede k déletrvajícímu navození remise, nebo objeví-li se projevy intolerance nebo závažné nežádoucí účinky, přichází v úvahu léčba nákladnými, inovativními léčivy, kterou představují v současné době biologické monoklonální protilátky nebo tofacitinib. Asi 10–15 % nemocných neodpovídá na žádnou, tj. na konvenční ani na inovativní léčbu a musí se podrobit operačnímu řešení. Zlatým standardem je v tomto ohledu provedení proktokolektomie a vytvoření ileo-pouch-anální anastomózy nebo terminální ileostomie laparoskopickým či otevřeným přístupem. I když chirurgická terapie představuje definitivní léčbu UC, protože odstraňuje orgán, který je selektivně postižený zánětem, bohužel u části nemocných vznikají nové potíže, které mohou být příčinou trvalého snížení kvality života.

Zavedení biologické léčby monoklonálními protilátkami v polovině první dekády tohoto století, namířenými proti zánětlivému cytokinu – tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF-α) – sice vedlo ke snížení nutnosti akutní chirurgické intervence krátce po stanovení diagnózy (akutní těžká kolitida), přesto podíl nemocných, kteří jsou indikováni k operaci elektivně, tj. z důvodu vleklého a na terapii neodpovídajícího průběhu, se v posledním desetiletí nezměnil [1,2].

Současné možnosti biologické léčby nejsou neomezené, protože řada nemocných s UC na indukční léčbu vůbec nereaguje (primární selhání) nebo v průběhu úspěšné biologické léčby dochází ke ztrátě léčebné odpovědi (druhotné selhání). Nezanedbatelným problémem je také výskyt alergických nebo infekčních komplikací, především při léčbě anti-TNF protilátkami. Proto je zavedení každé nové efektivní a bezpečné terapie doprovázeno velkou pozorností a je spojeno také s velkými a pozitivními očekáváními.

Interleukin-12 a interleukin-23

Interleukin-12 (IL-12) a interleukin-23 (IL-23) jsou důležité signální molekuly, které mají významnou úlohu v patogenezi řady autoimunitních onemocnění, vč. UC a CD. IL-12 je tvořen dendritickými buňkami po stimulaci antigenem a tento cytokin pak stimuluje klony zatím imunitně nezadaných Th-0 lymfocytů a mění je na populace, které preferenčně vytvářejí prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α nebo INF-γ. Tyto klony se označují jako Th1 „subset“ (subpopulace) Th lymfocytů. Jejich množství se u nemocných s aktivním IBD, zvláště u nemocných s CD, významně zvětšuje především ve sliznici, v submukóze střeva a také v lymfatických mezenteriálních uzlinách. IL-23 je klíčovým cytokinem pro aktivaci a proliferaci Th-17 lymfocytů a je rovněž produkován dendritickými buňkami. Klony Th-17 lymfocytů se pak přímo podílejí na zánětlivé reakci ve střevní tkáni. Oba cytokiny jsou proteinové dimery, které jsou složeny ze dvou podjednotek označované jako p40 a p35, které vytváří strukturu IL-12 a podjednotka p40 společně s proteinem p19 vytváří strukturu IL-23 [2].

Ustekinumab

Ustekinumab (UST) je kompletně humánní, monoklonální IgG1 protilátka, která je složena z těžkých a lehkých řetězců kappa. Biologický poločas UST je v průměru 24 dní s velkou individuální variabilitou (14–45 dní). Při intravenózním (i.v.) podání indukční dávky byla vrcholová hodnota léku v týdnu 8 v průměru 125,2 µg/ml, při podávání udržovací terapie 90 mg subkutánně (s.c.) každých 8 týdnů byl rovnovážný stav dosažen po druhém podání s.c. dávky a plazmatické hodnoty dosahovaly v průměru 2,51 µg/ml. Nebyla prokázána sérová kumulace UST při udržovací terapii podávané v 8týdenních intervalech [2]. Farmakodynamický efekt UST spočívá ve vazbě na proteinovou podjednotku p40, která je společná pro dva prozánětlivé interleukiny (IL-12 a IL-23). Po navázání UST na podjednotku p40 je přerušena interakce těchto interleukinů s povrchovými receptory IL-12R a IL-23R. Výsledkem je zablokování prozánětlivé signální dráhy IL-12/IL-23, s následným snížením aktivity Th1 lymfocytů a potlačení tvorby dalších prozánětlivých cytokinů [2].

Studie UNIFI

V roce 2019 byly zveřejněny výsledky studie UNIFI. Jedná se o registrační projekt fáze III, ve kterém byla hodnocena efektivita a bezpečnost podávání UST u pacientů se středně závažnou a závažnou UC, kteří selhali na konvenční léčbě imunosupresivy a/nebo kortikoidy nebo nejméně na jedné biologické léčbě anti-TNF preparáty nebo vedolizumabem. Projekt měl dvě části, první indukční a druhou dlouhodobou udržovací fázi [3].

Studie UNIFI – indukční fáze

Nemocní byli v indukční fázi randomizováni k terapii UST do ramene s adjustovanou dávkou léčiva na tělesnou hmotnost (6 mg/kg i.v. – 322 pacientů), nebo na fixní dávku UST (130 mg i.v. – 320 nemocných), anebo k terapii placebem (319 probandů). Primárním cílem indukční fáze bylo zjištění podílu nemocných, kteří dosáhnou klinické remise (cMayo skóre ≤ 2) v týdnu 8. Ve skupině pacientů randomizovaných k adjustované dávce UST byl primární cíl dosažen u 15,5 % z nich, v rameni na léčbě fixní dávkou UST byl primární cíl splněn u 15,6 % probandů a v rameni s placebem bylo v týdnu 8 dosaženo remise u 5,3 % pacientů. Výsledky v obou ramenech s aktivní léčbou byly vysoce statisticky rozdílné oproti placebu (p < 0,001).

Hlavní sekundární cíl – endoskopické zhojení, které bylo definováno hodnotou eMayo ≤ 1, bylo zjištěno v týdnu 8 u 27 % nemocných na adjustované dávce UST a u 26,3 % probandů na fixní UST dávce, v porovnání se 13,8 % nemocných na placebu. Rozdíl 12,8 % byl statisticky vysoce signifikantní (p < 0,001). Dalším sekundárním cílem indukční fáze projektu bylo histologické zhojení hodnocené pomocí tzv. Geboesova indexu, které bylo potvrzeno u 36,8 % nemocných v aktivních ramenech v porovnání s 21,9 % nemocných na placebu. Kombinované kritérium histologicko-endoskopického zhojení určené současnou úpravou histologického nálezu (Geboesův index < 2,1) a s endoskopickým nálezem (eMayo 0–1) bylo potvrzeno u 18,4 % pacientů na adjustované dávce UST, u 20,3 % na fixní dávce UST a u 8,9 % pacientů, kteří dostávali placebo. Rozdíly v obou aktivně léčených ramenech s pacienty na placebu byly rovněž statisticky signifikantní (p < 0,001). Posledním sekundárním cílem byl podíl nemocných s významným klinickým zlepšením, které bylo definováno poklesem cMayo skóre o 3 a více bodů, a současně snížení celkové hodnoty o 30 %. Toto kritérium bylo potvrzeno u 61,8 % nemocných na adjustované dávce UST, u 51,3 % pacientů na fixní i.v. dávce a u 31,3 % probandů v placebovém rameni. Rozdíly byly rovněž statisticky vysoce významné (p < 0,001). Asi 10 % nemocných, kteří nedosáhli endoskopické ani histologické zhojení v týdnu 8, po dalším podání UST 90 mg s.c. v této době vykazovalo dosažení efektu v týdnu 16 [3]. Podrobná analýza nemocných s ohledem na předcházející terapii ukázala, že pacienti, kteří v minulosti selhali na anti-TNF terapii nebo na vedolizumab, měli v porovnání s těmi, kteří byli exponováni, ale nevykazovali selhání léčby, horší výsledky v týdnu 8 s ohledem na dosažení klinické remise (12,7 vs. 18,6 %), klinické odpovědi (57,2 vs. 66,7 %), endoskopické úpravy (21,1 vs. 33,3 %) a kombinovaného parametru histologicko-endoskopického zhojení (13,3 vs. 24,2 %). Bezpečnost léčby byla velmi vysoká a výskyt všech nežádoucích účinků byl stejný jako ve skupině pacientů léčených placebem (50,6 vs. 48,0 %).

Studie UNIFI – udržovací fáze

Všichni nemocní s pozitivní odpovědí na indukční fázi v týdnu 8 (po jedné i.v. dávce UST), pacienti, kteří neměli odpověď po i.v. podání placeba, dostali v týdnu 8 adjustovanou dávku UST 6 mg/kg, a jestliže dosáhli odpovědi v týdnu 16, byli re-randomizováni k dlouhodobé udržovací terapii UST 90 mg podávaného 1× za 8 týdnů s.c. (176 probandů), resp. za 12 týdnů (172 nemocných), nebo k podávání placeba (175 pacientů) po dobu 44 týdnů. Primárním cílem udržovací fáze bylo zjistit podíl nemocných, kteří dosáhli remise (cMayo ≤ 2) ve 44. týdnu. Sekundárními cíli bylo zjistit podíl nemocných s významnou klinickou odpovědí (snížení cMayo o 30 % a nejméně o 3 body), s endoskopickým zlepšením (eMayo 0 nebo 1), podíl nemocných v remisi bez kortikoidů, počet nemocných s udržením klinické remise od zahájení udržovací terapie do týdne 44. Udržovací fázi léčby dokončilo 94,5 % nemocných (494 z celkového počtu 523 zařazených). Klinická remise byla v týdnu 44 zjištěna u 43,8 % nemocných, resp. u 38,4 % pacientů na dávkování po 8, resp. 12 týdnech; v porovnání s placebovou větví (24 %) byly rozdíly vysoce statisticky signifikantní (p = 0,002). Klinická odpověď na terapii UST v týdnu 44 byla zjištěna u 71, resp. 68 % léčených pacientů, slizniční zhojení bylo zaznamenáno u 51%, resp. 43,6 %; v porovnání s placebovým ramenem (28,6 %) byly rozdíly v obou aktivních větvích rovněž statisticky signifikantní (p = 0,001). Endoskopické zlepšení v týdnu 44 bylo zaznamenáno u 51,1 % v rameni s dávkou UST 90 mg po 8 týdnech a u 43,6 % v dávce 90 mg s.c. po 12 týdnech. Rozdíly proti placebovému rameni rovněž vykazovaly statistickou významnost. Udržovací terapie potvrdila vysokou efektivitu také v zachování remise, protože u 65, resp. 58 % nemocných v aktivních ramenech (po 8, resp. 12 týdnech) byla zachována remise od doby zařazení do týdne 44, v porovnání s 38 % nemocných na udržovací terapii placebem. Histologicko-endoskopické zhojení bylo zjištěno u 45,9, resp. 38,8 %; v porovnání s placebovou skupinou 24,1 %. Nemocní s předcházejícím selháním anti-TNF léčby nebo terapie vedolizumabem reagovali na udržovací terapii s ohledem na dosažení klinické remise, klinického zlepšení, endoskopického zlepšení a histologicko-endoskopického zhojení hůře než nemocní bez selhání na předcházející biologickou léčbu. Výskyt nežádoucích účinků v aktivních ramenech byl srovnatelný s placebem (78 % na placebu v.s. 69,2, resp. 77,3 %) [3,4].

Sands et al hodnotili rychlost nástupu protizánětlivého účinku na základě změny symptomatologie a změn biologických parametrů. Parciální Mayo skóre a biologické parametry (sérová koncentrace C-reaktivního proteinu, fekální kalprotektin a laktoferin) byly hodnoceny od 2. týdne léčby. Zlepšení klinické symptomatologie charakterizované snížením počtu stolic a projevů krvácení, snížení hodnot fekálního kalprotektinu a laktoferinu byly zaznamenány již od 2. týdne léčby a změny byly statisticky signifikantně rozdílné v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [3,5]. Před několika týdny prezentovali Sands et al výsledky dlouhodobého sledování nemocných v otevřené studii UNIFI-LTE a ukázali, že v týdnu 92 je udržovací terapie oběma dávkovacími režimy (90 mg s.c. za 8, resp. 12 týdnů) vysoce efektivní a symptomatická remise byla udržena u 80 % všech nemocných randomizovaných k terapii UST [6].

Farmakokinetika a imunogenicita

V indukční fázi UNIFI byla patrná závislost klinické odpovědi na plazmatické hladině UST. Celkem 72 % nemocných, kteří v týdnu 8 vykazovali hladinu UST > 8,78 µg/ml, mělo příznivou klinickou odpověď v porovnání pouze s 41 % nemocných, kteří měli hladinu < 2,16 µg/ml. Rovněž remise úzce korelovala s hladinou léčiva v týdnu 8. Přibližně 22 % nemocných s hladinou > 8,78 µg/ml bylo v remisi v porovnání pouze s 10 % nemocnými s hladinou < 2,16 µg/ml. Výskyt protilátek byl u exponovaných pacientů vysloveně vzácný (pouze 0,6 %). Plazmatická hladina UST byla srovnatelná u nemocných, kteří byli na biologickou léčbu naivní, s těmi, kteří v minulosti na ní již selhali. Vliv konkomitantní imunosuprese na plazmatickou hladinu UST nebyl patrný [5,7].

Histologicko-endoskopické hojení sliznice

Histologicko-endoskopické slizniční hojení, které je definováno jako současná úprava endoskopického nálezu a histologické zhojení sliznice, bylo ve studii UNIFI hodnoceno v týdnu 8 a 44. Pacienti léčení UST vykazovali významné zlepšení histologicko-endoskopického slizničního hojení v týdnu 8 ve skupině léčené UST (18 %) v porovnání se skupinou léčenou placebem (9 %). V týdnu 44 bylo udržení tohoto účinku pozorováno u významně většího počtu pacientů s histologicko-endoskopickým hojením ve skupině léčené UST každých 12 týdnů (39 %) a každých 8 týdnů (46 %) v porovnání s placebem (24 %) [3].

Implementace výsledků studie UNIFI do klinické praxe

Studie UNIFI potvrdila vysokou účinnost a také bezpečnost UST u nemocných se středně závažnou a závažnou formou UC. Od podzimu 2019 je v našich podmínkách UST dostupný také pro léčbu pacientů s UC v 1. linii u těch, kteří selhali na konvenční terapii nebo u kterých tato léčba vedla k projevům intolerance nebo byla spojena se závažnými vedlejšími účinky. UST je možné využít také jako biologické léčivo 2. linie po selhání biologické léčby (anti-TNF nebo vedolizumabem). Dávkování léčiva u UC je stejné, jako tomu je u CD, tj. využívá se i.v. indukční dávka adjustovaná na tělesnou hmotnost (6 mg/kg) s tím, že druhá dávka v týdnu 8 a další udržovací dávky léčiva se podávají s.c. Podávání konkomitantní imunosupresivní léčby nepřináší další benefit, naopak může být spojeno s rizikem infekčních komplikací, proto se na rozdíl od anti-TNF léčiv (především infliximabu) souběžná imunosupresivní terapie nedoporučuje. Terapeutickým cílem u pacientů s UC je vyvolat a dlouhodobě udržet remisi. Endoskopické zlepšení je spojeno s lepšími následnými dlouhodobými výsledky u pacientů s UC. Histologické zlepšení je rovněž spojeno s lepším dlouhodobým výsledky, vč. snížení užívaní kortikosteroidů a prevence relapsů. Kombinace endoskopického a histologického zlepšení je proto považováno za nejkomplexnější metodu pro hodnocení slizničního hojení [3]. Přibližně polovina nemocných zařazených do studie UNIFI byla vystavena předcházející biologické léčbě. U těchto osob přinesly výsledky studie dva závěry. UNIFI je první studií, která ukázala pozitivní efekt další biologické léčby terapie po předcházející léčbě vedolizumabem. Na relativně menším počtu pacientů se ukázalo, že UST je v této specifické situaci efektivní terapií. Druhým zjištěním bylo, že nemocní, kteří selhali na anti-TNF léčbu vedolizumabem v minulosti, mají oproti biologicky naivním nebo biologicky exponovaným jedincům bez selhání léčby horší výsledky prakticky ve všech hodnocených parametrech. Je potřeba zdůraznit, že se jedná o velmi refrakterní populaci nemocných, kteří potřebují vyšší expozice UST k tomu, aby byl dosažen kýžený efekt. Jde především o udržovací terapii, která by měla být u těchto nemocných aplikována po 8 týdnech. Otevřenou otázkou je, zda u refrakterní populace nemocných, kteří nereagují dobře na i.v. indukční dávku, by další infuze v týdnu 8 mohla mít významný booster-efekt. Avšak data o tomto postupu zatím chybějí, a proto ho nelze doporučovat pro klinickou praxi. Pozitivním zjištěním je relativně rychlý nástup účinků po podání indukční dávky, kdy od 2. týdne byla patrna významná klinická odpověď a snížení hodnot monitorovaných biologických parametrů. Tato zpráva je velmi důležitá pro klinickou práci, nicméně na pozici infliximabu ani cyklosporinu A v záchranné terapii akutní těžké kolitidy nebude mít pravděpodobně větší vliv. Zajímavé zjištění je, že se zdá být dobrá korelace mezi plazmatickou hladinou UST a klinickým efektem léčby. Výsledky však musí být podpořeny dalšími klinickými daty, abychom měření farmakokinetiky UST mohli doporučovat pro klinickou práci. Faktem je, že imunogenicita UST je prokazatelně velmi nízká.

Pozice UST v léčbě UC se zdá být silná jako léčivo 1. i 2. linie, po ztrátě odpovědi na konvenční terapii i na léčbu anti-TNF nebo vedolizumabem. Benefitem léčby UST je kromě UC jeho dlouhodobě ověřená účinnost a bezpečnost v indikacích aktivní psoriáza u dospělých a dětí od 6 let, psoriatická artritida, CD. Vysoká bezpečnost se může uplatnit při volbě biologické léčby u nemocných s koincidujícími imunitně mediovanými nemocemi jako primární sklerozující cholangitida nebo roztroušená skleróza, u kterých je terapie anti-TNF léčivy spojena s určitými riziky.

Vzhledem ke krátké době od zavedení UST do léčebného armamentária u UC bude potřeba získat další zkušenosti z reálné klinické praxe. Nicméně předpoklady pro to, aby byl tento lék hojně využívaný a přínosný v klinické praxi, rozhodně má.

Doručeno: 27. 1. 2019

Přijato: 4. 2. 2019

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE a. s.

Českomoravská 2510/19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz

Konflikt zájmů: Autor deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení.

Autor souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek vznikl s podporou společnosti Jans sen-Cilag s.r.o.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.