Azathioprin v terapii idiopatických střevních zánětů u dětí – díl I: indikace, dávkování a nežádoucí účinky léčby thiopuriny

Súhrn

Východiska: Thiopuriny (v Evropě pak především azathioprin) patří mezi nejčastěji užívaná léčiva v terapii idiopatických střevních zánětů u dětí. Vzhledem k relativně dlouhotrvajícímu nástupu účinku jsou tyto léky nevhodné pro indukci remise, ale užívají se spíše v udržovací fázi terapie. V ně­kte­rých případech jsou pak thiopurinová léčiva užívána v kombinaci s jinou terapií (s aminosalicyláty či přípravky bio­logické léčby). Nežádoucí účinky thiopurinů se mohou vyskytovat u 15–40 % pacientů a v nezanedbatelném procentu případů pak vedou k nutnosti léčbu přerušit. Cíle: Zpřehlednit dostupné informace o terapii a možnosti její optimalizace u (především) dětských pacientů s idiopatickými střevními záněty. Závěr: Genetické vyšetření a pečlivá pravidelná monitorace krevního obrazu a bio­chemických parametrů (především v počátku terapie) mohou pomoci části z vážnějších nežádoucích účinků předcházet.

Klíčová slova:

pediatrie – ulcerózní kolitida – Crohnova choroba – merkaptopurin – thiopuriny

Thiopuriny v terapii idiopatických střevních zánětů

Azathioprin (AZA) a jeho metabolit 6-merkaptopurin (6-MP) patří mezi nejčastěji užívaná imunosupresiva pro „udržení“ remise – tzv. udržovací léčbu – idiopatických střevních zánětů (IBD), tedy Crohnovy choroby (CD) i ulcerózní kolitidy (UC).

Thiopuriny v terapii CD u dospělých pacientů

Dle metaanalýzy randomizovaných placebem kontrolovaných studií z roku 2009 zabývajících se efektem azathioprinu (AZA) a 6-merkaptopurinu (6-MP) v léčbě Crohnovy choroby (CD) vykazují v případě udržení remise CD u dospělých pacientů oba thiopuriny pozitivního efektu (nižší procento relapsů ve srovnání s placebem). Pokud byl AZA podáván ve vyšších dávkách kolem 2,5 mg/kg/den, byla léčba účinnější než u dávek nižších (1,0 a 2,0 mg/kg/den) [1]. Navíc bylo vypozorováno, že léčba thiopuriny snižuje riziko chirurgického zásahu [2–4]. Časná terapie (zahájení léčby thiopuriny do 1–3 let od dia­gnózy, ještě lépe do 6 měsíců) vykazuje dle ně­kte­rých studií v tomto směru lepší účinek. Jiné však podobný efekt neprokázaly [5–7]. Dlouhodobě AZA snižuje potřebu systémových kortikosteroidů [8].

Thiopuriny v terapii CD u dětí

Pozitivní efekt 6-MP na udržení remise byl prokázán i v randomizované studii, která se zaměřila na dětské pacienty s CD [9]. Další studie zaměřené na účinnost thiopurinů u dětí (observační, retrospektivní) tento efekt podporují, jejich výsledky však nejsou tak optimistické. Kromě prodloužení remise byla popsána nižší potřeba kortikoterapie (tj. systémové kortikosteroidy podávané kratší dobu, v nižších dávkách, event. vůbec) a méně hospitalizací u pacientů léčených AZA [10–12].

Thiopuriny v terapii UC u dospělých pacientů

Podobně i v případě UC v udržení remise prokázala metaanalýza lepší efekt AZA v prevenci relapsu UC ve srovnání s placebem [13]. I v tomto případě snižují thiopuriny nutnost hospitalizace (dny hospitalizace přepočteny na pacienta a rok) či podávání systémových kortikosteroidů [14].

Thiopuriny v terapii UC u dětí

Účinek terapie v udržení remise choroby i snížení spotřeby kortikosteroidů podporují i studie zaměřené na pediatrickou populaci [10,15–17]. Dle prospektivní multicentrické kohortové studie z roku 2011 zůstane v remisi onemocnění 1 rok od nasazení terapie thiopuriny bez nutnosti konkomitantní kortikosteroidní terapie přibližně 50 % dětských pacientů s UC. Tento efekt byl pozorován nezávisle na tom, zda terapie thiopuriny byla zahájena do 3 měsíců od dia­gnózy [17].

Dle evropských i českých doporučení je možno AZA nebo 6-MP zvolit jako udržovací léčbu CD i UC. Efekt thiopurinů v indukci remise IBD je neprůkazný [18], proto není monoterapie AZA/6-MP ve snaze o indukci remise (na rozdíl od udržovací fáze) doporučována [19–23].

Indikace terapie

Thiopurinové preparáty jsou všeobecně doporučovány jako jedna z možností udržovací terapie u dětí trpících IBD. Efekt terapie nenastoupí ihned, účinnost léku je možné posuzovat až po několika týdnech podávání [19–23]. AZA a 6-MP jsou brány jako rovnocenné a prvotní volba závisí především na ošetřujícím lékaři, přesto však existují geografické rozdíly v preferenci jednoho nebo druhého. V Evropě je v terapii IBD preferován spíše AZA, zatímco v USA dávají lékaři přednost 6-MP [24].

Crohnova choroba

U všech pacientů, u nichž byla dia­gnostikována středně těžká až těžká forma CD ve věku < 17 let, by měla být zahájena terapie thiopuriny. Totéž platí pro pacienty, u nichž bylo remise onemocnění dosaženo systémovými kortikosteroidy nebo choroba alespoň jednou relabovala. Vzhledem k tomu, že lze efekt terapie očekávat až s odstupem několika týdnů, je ve většině případů léčba AZA/6-MP zahajována již v době stanovení dia­gnózy, a podávána tak v kombinaci s indukční terapií (výlučná enterální výživa, systémově podávané kortikosteroidy, event. bio­logická terapie) [19,20].

Ulcerózní kolitida

Primárním udržovacím lékem u mírnějších forem UC je 5-aminosalicylová kyselina (5-ASA). V případě na kortikosteroidech dependentní formy onemocnění (relaps při snižování dávky kortikosteroidů nebo do 3 měsíců od jejich vysazení) nebo pokud tito pacienti často relabují (alespoň 2–3 relapsy ve 12 měsících) i přes plně dávkované aminosalicyláty, je vhodné přidat do terapie imunosupresivum – obvykle thiopurinový preparát. Imunosupresivní terapie by měla být zahájena také u pacientů s extraintestinálními projevy choroby. Často je terapie dlouhodobě kombinována s 5-ASA, v ně­kte­rých případech i s bio­logickou léčbou [20,22,25].

Optimalizace dávkování a role TPMT

Vzhledem k tomu, že je AZA přeměněn na 6-MP pouze z 88 % a molekulární hmotnost 6-MP odpovídá pouze 55 % molekulární hmotnosti AZA, liší se dávkování 6-MP a AZA [26]. Doporučené standardní dávkování AZA je 2,0–2,5 mg/kg/den, většinou podáváno v jedné denní dávce, v případě 6-MP pak 1,0–1,5 mg/kg/den, taktéž jednou denně [19–22,25]. Zdá se však, že u dětí mladších 6 let jsou jako terapeutické nutné dávky vyšší (v ně­kte­rých případech i ekvivalent > 3 mg/kg AZA), než jaké jsou doporučovány v případě dětí starších [28,29]. Oproti tomu byl u dospělých pacientů popsán v případě udržení remise UC dostatečný terapeutický efekt dávek < 1,5 mg/kg/den AZA [30].

Důležitou roli v metabolizmu thiopurinů hraje thiopurinmetyltransferáza (TPMT), při jejíž snížené aktivitě dochází ke snížené přeměně AZA na vedlejší produkty (a tedy ke zvýšené produkci aktivních metabolitů) a ke zdánlivému předávkování léčivem (včetně zvýšeného výskytu na dávce závislých nežádoucích účinků). Aktivitu TPMT lze v podmínkách České republiky predikovat cíleným genetickým vyšetřením zaměřeným na detekci nejčastějších mutací v genu kódujícím tento enzym. Dané vyšetření je plně indikováno u všech pacientů před zahájením terapie AZA [19,20,25]. Přestože existuje úzká korelace mezi fenotypem a genotypem [27,31], nemusí genotypizace odhalit všechny rizikové pacienty ze skupiny intermediárních metabolizátorů, zčásti proto, že rutinní vyšetření neodhalí nové a méně časté mutace, zčásti z dosud neobjasněných důvodů. Přesto si však genetické vyšetření (obzvlášť jsou-li vyšetřeny všechny dosud známé mutace) zachovává velmi vysokou senzitivitu (90 %) a ještě vyšší specificitu (až 99 %) [32]. Stanovení fenotypu enzymu (stanovení aktivity bio­chemickými metodami) by mělo být, pokud je dostupné, nadřazeno genotypizaci [19,33]. Až 3 měsíce před tímto vyšetřením však nesmí být pacientovi podána transfuze erytrocytů [19]. Rutinní fenotypizace není na rozdíl od genetického vyšetření v naší zemi dostupná.

Dominantní homozygoté v genu pro TPMT jsou považováni za „normometylátory“, někdy též nepřesně nazývanými „rychlí“ metabolizátoři, dávkování AZA u nich odpovídá obecným doporučením. Heterozygoté („hypometylátoři“) mají pouze jednu aktivní alelu kódující daný enzym, mohou užívat AZA v redukované dávce, která odpovídá 30–50 % doporučené. Recesivním homozygotům (pomalým metabolizátorům), kteří tvoří pouze 0,3 % populace, AZA zpravidla nepodáváme (výjimečně lze léčivo podat ve výrazně redukované dávce – 10 % doporučené) [20,22,25]. Blíže se problematice polymorfizmu v genu pro TPMT budeme věnovat v druhé části tohoto článku.

V praxi by dle doporučení pro pediatrickou populaci měl být AZA nasazen zpočátku (v případě neznalosti aktivity TPMT) pouze v poloviční dávce (tj. přibližně 1 mg/kg/den). Vzhledem k riziku výskytu nežádoucích účinků v začátcích je důrazně doporučováno pravidelně monitorovat krevní obraz, jaterní testy (ALT, AST) a pankreatické enzymy (alespoň sérovou amylázu). V prvním měsíci je vhodná častější kontrola – v intervalu à 14 dní, poté à 1 měsíc do třetího měsíce od nasazení a dále trvale alespoň jednou za 3 měsíce [19–21,25]. Po obdržení výsledků genetického vyšetření, pokud nebyla prokázána mutace TPMT, může být denní dávka léku plně navýšena [20,21]. Jako další možnost se jeví zahájení terapie až po obdržení výsledků vyšetření TPMT.

Efekt léčby AZA/6-MP lze očekávat nejdříve za 2–3 měsíce [23], proto pokud není po 6–9 měsících dosaženo očekávaného efektu, není vhodné v monoterapii pokračovat. V případě dobrého efektu pokračujeme v podávání AZA dlouhodobě [20,22] a rozhodnutí o ukončení léčby lze v pediatrii stále považovat za kontroverzní [25].

Kombinovaná terapie s anti-TNF

Konkomitantní podávání AZA při léčbě infliximabem (IFX) vede k nižší tvorbě protilátek proti infliximabu (anti-IFX), a tím i k výskytu méně infuzních reakcí [34–36]. Přidaná hodnota AZA při léčbě IFX hraje roli především v prvních 6 měsících kombinované léčby [35,37]. Polská studie 99 dětí s CD randomizovala pacienty též po 6 měsících konkomitantní terapie na skupinu pokračují v konkomitantní léčbě a skupinu, u níž byl AZA vysazen. Po půl roce sledování bylo procento relapsů srovnatelné [38]. Ve srovnání s evropskou praxí jsou thiopuriny v kombinaci s IFX v terapii pediatrických pacientů s IBD v USA výrazněji méně rozšířeny [39]. Nejen z těchto důvodů pak i ně­kte­rá evropská doporučení považují zvážení vysazení AZA po 6 měsících konkomitantní terapie u pacientů v remisi CD (především u adolescentních chlapců vzhledem k riziku vzniku hepatosplenického T-buněčného lymfomu) za opodstatněné [19,25,35,40]. Pokud došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu IFX (v monoterapii) z důvodu vytvoření anti-IFX, bylo popsáno několik případů, u nichž opětovné nasazení imunosupresiva (např. AZA) vedlo k obnovení odpovědi na léčbu doprovázené poklesem vytvořených protilátek [41].

Podobně jako v případě IFX může přidání imunosupresiva do terapie vést k reverzní sérokonverzi – tedy eliminaci protilátek proti ADA (anti-ADA) – až v téměř 50 % případů (retrospektivní studie na 23 dospělých pacientech) [42]. Retrospektivní studie 207 dospělých pacientů s CD však neprokázala rozdíl v dosažení remise mezi pacienty léčenými adalimumabem (ADA) v monoterapii a v kombinaci s AZA (82 vs. 85 %) [43]. Ani prospektivní randomizovaná studie z roku 2016 zabývající se CD u dospělých pacientů (n = 176) neprokázala přidanou hodnotu konkomitantní terapie v prvním půl roce léčby (78,1 vs. 68,1 % pacientů v remisi) [44].

Přídavný efekt imunosupresiva (včetně thiopurinových léčiv) nebyl prokázán ani při terapii (v pediatrii zatím omezeně dostupným) vedolizumabem – kombinace vs. monoterapie [45–47].

Nežádoucí účinky

Jedním z omezení léčby AZA/6-MP jsou její nežádoucí účinky (NÚ), které se u dospělých pacientů s IBD vyskytují v 15–40 %. V 5–28 % všech léčených pacientů vedou NÚ ke snížení dávky podávaného léčiva a v 11–31 % je nutné léčbu úplně přerušit [1,5,27,48–53]. U pediatrické populace se NÚ thiopurinů obecně vyskytují s nižší četností, než je tomu u dospělých pacientů (přibližně v 15 %), studií zabývajících se problematikou u dětí je však nepoměrně méně [27,54]. NÚ thiopurinových léčiv lze rozdělit na závislé na dávce (myelotoxicita, hepatotoxicita) a idiosynkratické – nezávislé na dávce (alergické kožní reakce, nauzea, únavnost, nechutenství, pankreatitida). Zatímco idiosynkratické NÚ se většinou objeví v prvních týdnech od zahájení terapie, a pokud je lék dobře tolerován po 3 týdnech léčby, obvykle se předpokládá jeho dlouhodobá tolerance, NÚ závislé na dávce se mohou objevit i po měsících až letech užívání léku [19–21,55].

Posoudit výskyt závažné leukopenie (myelotoxicity) na léčbě thiopuriny je obtížné, neboť rozdílné studie užívají rozdílných cut-off hodnot a i délka sledování pacientů se liší [52], většinou je však udávána četnost kolem 3–15 % [5,19,20,48,49,53,55]; výskytu u dětí pak odpovídá spíše dolní hranice daného rozmezí (tj. okolo 3 %) [54]. Lymfopenii a potažmo též mírnější leukopenii lze do určité míry považovat za chtěný účinek léčby. Oproti tomu neutropenii lze za NÚ na dávce závislý považovat. Neutropenie postihne přibližně 2–3 % pacientů [48,51,56], dostupná data však nelze považovat za dostačující, protože studie většinou posuzují neutropenii a leukopenii společně. Trombocytopenie se objeví u 2–3 % pacientů [48,52,53]. Výsledný krevní obraz ovlivňuje kromě léčby také aktivita onemocnění a další faktory – především konkomitantní virové infekce [57]. Ve většině případů se počet bílých krvinek, neutrofilů, trombocytů i lymfocytů upraví spontánně bez nutnosti zásahu, po snížení dávky či úplném vyřazení léku [51]. Byl však popsán i případ, kdy trombocytopenie přetrvávala po dobu 2 let i přes ukončení terapie AZA [53]. Přibližně v 1/4 případů je pak leukopenie asociována se sníženou aktivitou enzymu podílejícím se na thiopurinovém metabolizmu – TPMT [55,58]. Těžkou myelosupresí jsou nejvíce ohroženi recesivní homozygoté, u nichž je možné, v případě jejich včasné identifikace, ohrožující AZA indukované cytopenii předcházet [59,60]. U heterozygotů se případná cytopenie rozvine v průměru dříve (v prvním trimestru od zahájení terapie) než u dominantních homozygotů (měsíce až roky) [61]. V případě dostatečné aktivity TPMT je vhodné zvážit probíhající infekci jako možnou příčinu (tranzientní) leukopenie. Leukopenie je pouze přibližně v 1/4 případů asociována se sníženou funkcí TPMT [62], čehož lze využít v identifikaci velmi rizikových pacientů. Vzhledem ke zbývajícím 3/4 se v predikci výskytu leukopenie však nelze spoléhat pouze na vyšetření aktivity TPMT (ať už genotypu, nebo fenotypu) a je potřeba pacienty pečlivě monitorovat (pravidelné vyšetření krevního obrazu). V případě výrazného poklesu počtu leukocytů (a/nebo trombocytů) je pak dle doporučení vhodné dávku léčiva snížit a/nebo lék úplně vysadit (tab. 1). V první linii, pokud není pokles příliš výrazný, může být tato změna pouze přechodná a po úpravě parametrů krevního obrazu se lze pokusit o opětovné navrácení léku do terapie v plné dávce, samozřejmě za pečlivé kontroly pacienta [22,25].

Zvýšené hodnoty transamináz pozorované u 2–17 % dospělých pacientů léčených thiopuriny vždy neznačí těžké jaterní poškození [5,48,49,51,53]. Výsledná četnost tohoto NÚ opět závisí na cut-off hodnotách užitých v jednotlivých studiích i délce sledování pacienta. V naprosté většině případů se v horizontu nanejvýš několika týdnů vrátí hodnoty transamináz do normálních rozmezí spontánně, bez nutnosti změny terapie, po snížení dávky nebo přerušení/ukončení léčby thiopuriny [48,50,61]. V případě zaznamenání laboratorní elevace transamináz je možné (pokud se nejedná o příliš výrazný vzestup) se pokusit nějakou dobu vyčkat na stávající dávce či snížit dávku léčiva o 25–50 %, podmínkou je pravidelná laboratorní monitorace pacienta à 1 týden do normalizace hodnot [48,50]. Případně je možné se pokusit o změnu thiopurinového preparátu – dle studie z roku 2013 až 80 % pacientů s projevy hepatotoxicity při léčbě AZA dobře toleruje 6-MP [63]. Pokud však laboratorní nález přetrvává či jsou jaterní funkce výrazněji alterovány, je vhodné pátrat po jiné příčině. V této souvislosti je vhodné pomýšlet i na nodulární regenerativní hyperplazii (NRH). Přestože se zvýšené riziko vzniku NRH pojí především s léčbou 6-thioguaninem (6-TG) – dalším z thiopurinů, který je z tohoto důvodu v terapii IBD spíše opomíjen – bylo u dospělých pacientů popsáno několik případů NRH asociovaných s AZA [64,65].

Akutní pankreatitidu řadíme mezi NÚ na dávce nezávislé a považujeme ji za reakci hypersenzitivity [19]. V dospělé populaci i u dětí se vyskytuje přibližně u 2–7 % pacientů [48,49,53,54,57,66] ve většině případů v 1. měsíci léčby [27,67] a je častější u kuřáků [52]. Pouhá elevace pankreatických enzymů bez dia­gnózy pankreatitidy (nesplňující dia­gnostická kritéria) se vyskytuje mnohem častěji – u dospělých až v 16 % [49,53]. Mezi Asiaty je zánět slinivky břišní jako NÚ terapie thiopuriny spíše vzácný [68]. Akutní pankreatitida se u pacientů s CD vyskytuje častěji než u pacientů léčených thiopuriny z jiné indikace [67], velmi pravděpodobně za určitou část onemocnění slinivky břišní je u těchto pacientů zodpovědná CD sama o sobě (duodenální postižení nebo extraintestinální manifestace), případně konkomitantní terapie (např. aminosalyciláty nebo výlučná enterální výživa) [19,69]. Jako rizikové pro vznik AZA indukované pankreatitidy byly recentně popsány genotypy HLA-DQA1*02: 01-HLA-DRB1*07: 01 v heterozygotní A/C a homozygotní C/C formě [70]. Akutní zánět slinivky indukovaný thiopuriny je ve většině případů pouze mírný a rychle ustoupí po vysazení terapie [69]. Pokud se u pacienta vyskytne AZA indukovaná pankreatitida, je tedy vhodné tento lék okamžitě vysadit, v tomto případě však není po ústupu symp- tomů většinou doporučováno pokoušet se o opětovné navrácení thiopurinů do terapie, tedy ani 6-MP [19,22,25,71]. Bylo však publikováno několik případů, kdy taková změna terapie byla úspěšná, zánět slinivky se u pacientů po zahájení léčby 6-MP znovu neobjevil a pacienti dále lék dobře tolerovali [72,73]

Gastrointestinální intolerance (prů- jem, zvracení, bolesti břicha) se projeví u 4–10 % léčených dospělých [5,48,49, 56,57]. Vzhledem k tomu, že pacienti s těmito projevy na terapii AZA ve vysokém procentu dobře tolerují 6-MP, se někteří autoři domnívají, že za část této intolerance i dalších časných idiosynkratických NÚ je zodpovědné imidazolové jádro odštěpené z AZA při přeměně na 6-MP [74]. Takzvané chřipkové příznaky („flu-like“ syndrom – myalgie, artralgie, horečka, nevolnost, bolesti hlavy) se objevují především ve 2.–3. týdnu léčby [20,21] a zakusí je kolem 8–13 % dospělých pacientů, u dětí se objevují přibližně v 7 %. Kterýkoli z těchto symptomů se může projevit osamoceně nebo společně s jiným NÚ [19,22,49,53]. Mezi další možné na dávce nezávislé NÚ patří kožní reakce v podobě rashe, alopecie a alergické reakce [1,51,75].

Gastrointestinální obtíže vymizí rychle po vysazení terapie stejně jako většina ostatních NÚ. V případě idiosynkratických NÚ vzniklých na terapii AZA je možno se pokusit o změnu terapie na 6-MP, která je úspěšná přibližně v 50 %, ačkoli dostupná data se různí. Nejlepších výsledků dosahuje tato změna u myalgií a artralgií, ale i u gastrointestinálních příznaků či „chřipkových“ symp­tomů může být relativně často úspěšná (kolem 20–30 %). V případech, kdy se změna terapie nezdaří a u pacienta se opět objeví vedlejší účinky, jedná se v 60 % o stejný NÚ, pro který byl AZA vysazen [19,22,27,74,63,71,76]. Dle studie z roku 2004 lze za část NÚ (především flu-like syndromu, pankreatitidy, rashe) podezřívat polymorfizmus v genu kódujícím inosintrifosfatázu, konkrétně 94C>A, a bylo navrženo, aby byl takovým pacientům v případě intolerance AZA/6-MP podáván 6-thioguanin (6-TG) [77]. V jiné studii ale asociace nebyla pozorována [78].

Pacienti léčení thiopuriny mohou být náchylnější k infekcím – častěji virovým, ale objevit se mohou i infekce bakteriální či mykotické. Riziko roste s množstvím podávaných imunosupresivních léků a je vyšší ve skupině starších pacientů [48,79–81]. Infekce bývají většinou pouze mírné – např. u pacientů léčených AZA byl popsán častější výsev herpes simplex (HSV) labialis/genitalis a virových bradavic než u pacientů AZA naivních [82]. Data z registrů shromažďujících informace o dětské (DEVELOP) i dospělé (TREAT) populaci pacientů s CD zvýšené riziko závažných infekčních komplikací u pacientů léčených thiopuriny neprokázala – na rozdíl od skupiny na bio­logické terapii anti-TNF preparáty nebo jedinců léčených systémovými kortikosteroidy [83,84].

Prevence infekcí je u jedinců užívajících imunosupresivní terapii vhodná [85]. Před zahájením terapie thiopuriny je vhodné zkontrolovat a eventuálně doplnit povinná očkování, pokud to klinický stav při základním onemocnění dovolí. Očkování živou vakcínou (především očkovací látky proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím, planým neštovicím, případně tuberkulóze – BCG) je možné s odstupem 6 týdnů před zahájením imunosupresivní léčby nebo alespoň 3 měsíce po jejím ukončení. Na druhou stranu odklad léčby, která je nezbytně nutná pro kontrolu onemocnění, z důvodů doplnění vakcinace není považován za vhodný. Aktivní imunizace neživými vakcínami (včetně očkování proti lidskému papilomaviru – HPV) není kontraindikována, naopak se spíše doporučuje, přestože její účinnost může být snížena [20–22,80,86].

U varicella zoster virus (VZV) naivních, neimunizovaných, imunosupresivy léčených pacientů je v případě kontaktu s varicellou k dispozici pasivní imunizace, v případě propuknutí planých neštovic je indikována časná antivirová terapie. V případě opakovaných lokálních výsevů herpes simplex virus (HSV) labialis/genitalis je vhodné zvážit perorální antivirotickou terapii v době aktivního výsevu. V případě těžkého onemocnění je vhodné okamžitě zahájit antivirotickou terapii a imunosupresiva dočasně vysadit – podobně je tomu také v případě těžší formy infekční mononukleózy. Je vhodné zvážit očkování proti pneumokokovým onemocněním a chřipce [21,22,80].

Thiopurinová terapie zvyšuje riziko rozvoje lymfomu u pacientů s IBD přibližně 4–5krát. Ohrožena je především starší populace, v mladším věku je riziko lymfomu nižší – v dětské populaci přibližně 4,5 případů/10 tisíc paciento-roků léčby. Riziko narůstá s délkou léčby a klesá po jejím ukončení [87–92]. Vzácnou formu neléčitelného lymfomu představuje u pacientů s IBD léčených imunosupresivy hepatosplenický T-buněčný lymfom (HSTCL). V naprosté většině případů byl HSTCL popsán u mužů mladších 35 let, v 50 % dokonce 20 let (byl tedy popsán výskyt i v pediatrické populaci). V polovině případů je jeho výskyt asociován s kombinovanou terapií bio­logické léčby a thiopurinu, v druhé (téměř) polovině pak s AZA/6-MP v monoterapii. Pouze ojediněle je pak HSCTL asociován pouze s preparáty z řad bio­logické léčby [92–94]. Do skupiny lymfomů vzniklých na thiopurinové léčbě patří i vzácně se vyskytující s virem Ebsteina a Barrové (EBV) asociovaný lymfom, jehož riziko výskytu thiopuriny mírně zvyšují [95]. Mezi mladšími jedinci (včetně pediatrické populace) převyšuje pozitivní vliv terapie na udržení remise i na celkovou kvalitu života pacienta zvýšené riziko rozvoje lymfomu [88,89,96]. Nadto thiopuriny působí protektivně proti rozvoji kolorektálního karcinomu u pacientů s CD i UC – snižují riziko výskytu, které je u pacientů s IBD zvýšené [97].

Ve skupině pacientů, kteří jsou nebo v minulosti byli léčeni thiopurinovými preparáty, stoupá riziko výskytu nádorových onemocnění kůže nemelanomového typu – karcinomů (bazaliomu a dlaždicobuněčného karcinomu). Riziko je zvýšené i mezi jedinci mladšími 50 let [3,98,99]. Všichni pacienti, kteří byli někdy léčeni thiopuriny, by měli být celoživotně sledováni dermatologem a svou kůži dostatečně chránit proti UV záření [3,19,25].

Závěr

Azathioprin (AZA) stále zastává v udržovací terapii dětských pacientů s IBD své pevné místo. Stanovením aktivity TPMT před zahájením léčby a pečlivou pravidelnou monitorací pacientů lze předcházet mnohým z jeho nežádoucích účinků. V případě na dávce nezávislých nežádoucích účinků pak má význam pokusit se o změnu léčiva i v rámci skupiny (z AZA na 6-MP).

Doplnění terapie o AZA vede při léčbě anti-TNF k nižší tvorbě protilátek proti bio­logiku. Současný trend se v případě IFX kloní ke konkomitantnímu podávání AZA v prvních měsících terapie, při léčbě ADA se dle dostupných dat jeví současná terapie thiopuriny jako opodstatněná především v případě vytvoření protilátek proti ADA.

ORCID autorů

K. Pospíšilová ORCID 0000-0002-6850-5588,

J. Bronský ORCID 0000-0002-2641-7280.

Doručeno/Submitted: 2. 8. 2021

Přijato/Accepted: 29. 11. 2021

MUDr. Kristýna Pospíšilová

Oddělení dětské gastroenterologie

Pediatrická klinika

2. LF UK v Praze a FN v Motole

V Úvalu 84/1

150 06 Praha 5

potuznikovakris@gmail.com