Účinok ursodeoxycholovej kyseliny pri postcholecystektomickej cholestatickej hepatopatii verifikovanej ultrasonograficky

Súhrn

Syndróm cholestázy sprevádza veľký počet rôznorodých poškodení pečene a žlčových ciest. Mnoho cholestatických zmien je v prvej fáze plne reverzibilných. Pri dlhodobom trvaní cholestázy však dochádza k rozsiahlemu poškodeniu funkcie hepatocytov, ochorenie progreduje a mnoho cholestatických syndrómov končí ireverzibilným poškodením pečene a jej zlyhaním. Cholestatické ochorenia pečene predstavujú významnú skupinu ochorení pečene, ktoré sú indikáciou k transplantácii pečene. Postcholecystektomický syndróm je nepresne definovaný pojem, ktorý zahŕňa súbor pokračujúcich či rekurentných, prípadne nových ťažkostí pacientov po operácii žlčníka. Rozlišujeme včasný postcholecystektomický syndróm bezprostredne v pooperačnom období, alebo neskorý postcholecystektomický syndróm, ktorý sa objaví s odstupom mesiacov alebo aj rokov. Ultrasonografia je prvou zobrazovacou vyšetrovacou metódou u ochorení pečene a hepatobiliárneho systému. Je to metóda neinvazívna, dostupná, relatívne lacná, ľahko opakovateľná, nepredstavuje záťaž pre pacienta. Rozšírenie ductus hepatocholedochus po cholecystektómii je častý náhodný nález, ktorý pri chýbaní klinickej symptomatológie a normálnom laboratórnom náleze nemá výpovednú hodnotu. Ursodeoxycholová kyselina tvorí základ terapie cholestázy, predstavuje jedinú liečbu, ktorej účinnosť je u cholestatických ochorení pečene podložená randomizovanými a dlhodobými štúdiami. Pozitívom je, že mnohoročné podávanie ursodeoxycholovej kyseliny nie je sprevádzané závažnejšími vedľajšími účinkami. Uvedená kazuistika podporuje koncept promptného a súčasne časom sa prehlbujúceho priaznivého efektu liečby ursodeoxycholovou kyselinou u pacientov s cholestatickou hepatopatiou verifikovanou ultrasonograficky, indikovaných na konzervatívny postup alebo odmietajúcich invazívne riešenie.

Klíčová slova:

cholestáza – ultrasonografia – postcholecystektomický syndróm – ursodeoxycholová kyselina

Úvod

Cholestázu definujeme ako poruchu tvorby a vylučovania žlče alebo zlyhanie schopnosti organizmu dodať do duo­dena dostatočné množstvo žlče fyziologického zloženia. Cholestáza vedie ku kumulácii zložiek žlče v pečeni (bilirubinostáza, stáza žlčových kyselín), druhotne tiež ku kumulácii zložiek žlče v sére, k modulácii funkcie centrálneho nervového systému a poruche sekrécie žlče do čreva. Porucha môže byť lokalizovaná od hepatocytu, cez primárne žlčovody a vývodné žlčové cesty, až po Vaterovu papilu. Ak je príčina v hepatocyte alebo na úrovni intrahepatálnych žlčovodov, ide o intrahepatálnu cholestázu (hepatocelulárnu alebo cholangiocelulárnu). Ak je príčina mimo pečene, ide o extrahepatálnu cholestázu [1].

Cholestázu môžeme deliť z viacerých hľadísk: na akútnu a chronickú cholestázu, anikterickú alebo ikterickú cholestázu, cholestázu s poškodením hepatocytov alebo bez poškodenia hepatocytov, cholestázu vrodenú alebo získanú. Z klinického hľadiska delíme cholestázy do štyroch veľkých skupín: nezápalové cholestázy, zápalové cholestázy, cholestázy pri poškodení žlčovodov, mechanické cholestázy [1].

Popis vlastného prípadu

Kazuistika opisuje prípad 67-ročnej pacientky s negatívnou rodinnou anamnézou v kontexte hepatopatií. Z gastroenterologickej stránky bola liečená pre chronickú pankreatitídu, gastroezofageálnu refluxovú chorobu a hemoroidy I.–II. stupňa. Pacientka je po cholecystektómii (CHE) pre cholecystolitiázu (1985). V minulosti bola liečená pre non-Hodgkinov folikulárny lymfóm 8 cyklami chemoterapie typu CHOP – po liečbe je v dlhodobej remisii. Pacientka bola vyšetrená na internej ambulancii v Kráľovskom Chlmci koncom januára 2019 pre recidivujúce pocity flatulencie, chronické kolikovité bolesti v epigastriu a pod pravým rebrovým oblúkom. Realizované bolo ultrasonografické vyšetrenie (USG) brucha s nálezom steatózy pečene ľahkého stupňa, lipomatózy pankreasu, stavu po cholecystektómii, hraničnej dilatácie intrahepatálnych žlčovodov (obr. 1) a dilatácie ductus choledochus (obr. 2). V laboratórnom skríningu bola zachytená zvýšená aktivita hepatálnych a cholestatických enzýmov a celkového bilirubínu (tab. 1). Doplnené bolo vyšetrenie magnetickou rezonančnou cholangiopankreatikografiou (MRCP), ktoré popri ľahkej steatóze pečene preukázalo aj nález difúznej akcentácie až ľahkej dilatácie žlčového stromu so suspektným sludge juxtapapilárne. Pacientka napriek poučeniu odmietala invazívne riešenie prostredníctvom endoskopickej retrográdnej cholangiopankreatikografie (ERCP), preto bol zvolený konzervatívny postup. Do liečby bola pridaná ursodeoxycholová kyselina v dávke 2 x 250 mg (500 mg večernú dávku pre hnačky pacientka netolerovala). Pri uvedenej liečbe bol v priebehu mesiaca pozorovaný úplný ústup symptomatológie, ako aj normalizácia zvýšenej aktivity hepatálnych a cholestatických enzýmov a celkového bilirubínu. Doplnili sme gastrofibroskopické vyšetrenie s nálezom antrumgastritídy vs. následkom duodenogastroezofageálneho biliárneho refluxu, Vaterská papila bola intaktná. Histologický obraz bol charakteristický pre antrálnu superficiálnu gastritídu (s prítomnosťou chronického zápalového infiltrátu s plazmocytmi a lymfocytmi). Kolonoskopické vyšetrenie dokumentovalo nález divertikulózy colon sigmoideum, vonkajších aj vnútorných hemoroidov I.–II. stupňa. Echokardiografia s normálnym nálezom vylúčila kardiálnu etiológiu hepatopatie. Ďalšie laboratórne parametre využívané v diferenciálnej dia­gnostike hepatopatie z hľadiska etiológie boli negatívne. Stav bol uzatvorený ako postcholecystektomická cholestatická hepatopatia. Pacientka bola priebežne monitorovaná z klinického, laboratórneho aj ultrasonografického aspektu. Pri liečbe ursodeoxycholovou kyselinou bol pozorovaný aj ústup dilatácie intrahepatálnych žlčových ciest a ductus choledochus (obr. 3), dokonca v júli 2021 aj remisia nálezu steatózy pečene (obr. 4). Po vyše 20 mesiacoch trvania liečby ursodeoxycholovou kyselinou sa pacientka cíti dobre, je bez akýchkoľvek gastrointestinálnych ťažkostí, hepatálne a cholestatické enzýmy perzistujú v norme, ultrasonografický nález hepatobiliárneho traktu je upravený ad normam.

Diskusia

Postcholecystektomický syndróm (PCS) je nepresne definovaný pojem, ktorý zahŕňa súbor pokračujúcich či rekurentných, prípadne nových ťažkostí pacientov po operácii žlčníka. Rozlišujeme včasný PCS, ak sa objaví bezprostredne v pooperačnom období, alebo neskorý PCS, ktorý sa objaví s odstupom mesiacov alebo aj rokov [1]. Ide o malú skupinu pacientov, ktorých ťažkosti nevieme vysvetliť. Asi u 2 % pacientov po CHE sa objavuje biliárna kolika, asi u 15 % pacientov dyspeptické ťažkosti, ďalej môže ísť o flatulenciu, intoleranciu určitých jedál. Táto dia­gnóza sa používa, ak sú vylúčené všetky ostatné afekcie žlčových ciest [2].

Pacientov možno rozdeliť do piatich skupín:

1. Ťažkosti pred CHE boli spôsobené ochorením iného orgánu, a z toho dôvodu operácia neviedla k odstráneniu ťažkostí, napr. syndróm dráždivého čreva, chronická pankreatitída, nádory pankreasu, hiátová hernia, vredová choroba gastroduodena, gastroezofageálna refluxová choroba (GERD) pri duodenogastroezofageálnom biliárnom refluxe, hepatitídy, abdominálna ischémia, divertikulóza.

2. Operačný výkon bol nedokonale prevedený alebo viedol k poškodeniu žlčových ciest, napr. dlhý pahýl ductus cysticus, poranenie žlčových ciest, reziduálne konkrementy.

3. Príznaky PCS vyvolávajú komplikácie CHE aj mimo zažívacieho traktu (bazálne pľúcne atelektázy, porušenie nervov pri discíziách, postihnutie medzirebrových priestorov).

4. Pacienti s dyskinézou žlčových ciest, u ktorých bola chybne indikovaná cholecystektómia.

5. Vlastný PCS tvorený malou skupinou pacientov, u ktorých sa po cholecystektómii objavia nové ťažkosti, ktoré nevieme vysvetliť [1,3].

Dia­gnostika

V prvom rade je potrebné vylúčiť choledocholitiázu. Ťažkosti môže spôsobovať aj ponechaný dlhý pahýl ductus cysticus. U mnohých pacientov ide o obnovenie funkčných ťažkostí po odznení placebo efektu operácie. Po CHE a papilotómii často gastroskopické vyšetrenie preukáže zvýšený obsah žlče v jazierku, histologicky sú prítomné zápalové zmeny – gastritída z duodenogastroezofageálneho biliárneho refluxu [1,4]. Do akej miery sa na ťažkostiach podieľa duodenogastroezofageálny biliárny reflux, posudzujeme na základe terapeutického testu s prokinetikom a/alebo lokálne pôsobiacimi liečivami vrátane antacíd [1].

Laboratórne sa zachytia znaky cholestázy, zvýšená aktivita pankreatických enzýmov, prípadne aj znaky zápalu [4]. V tom prípade je potrebné pátrať po organickej príčine a dopĺňame zobrazovacie vyšetrenia, ako USG, MRCP, ERCP, magnetická rezonančná cholangiografia (MRC), perkutánna transhepatálna cholangiografia (PTC), endoskopická sonografia (EUS), endoskopická cholangioskopia, počítačová tomografia (CT), cholescintigrafia, pozitrónová emisná tomografia (PET) [1,5].

USG a zobrazovacie modality

Anatomické zobrazenie žlčníka v B-móde je základnou, dostupnou, lacnou a bezpečnou zobrazovacou metódou na vyšetrenie hepatobiliárneho systému. Okrem prípadov výraznej limitácie vyšetrenia (napr. extrémna obezita), je možné ultrazvukom zobraziť všetky aspekty možnej patológie žlčníka – difúzne alebo ložiskové zmeny steny žlčníka (vrátane vzťahu k pečeni, resp. ostatným okolitým štruktúram), jeho rozmery a intraluminálny obsah, vrátane konkrementov [4]. Vyšetrenie môže byť doplnené doplnkovými pokročilejšími ultrazvukovými modalitami – napr. dopplerovským farebným mapovaním prietoku a ultrazvukom s využitím kontrastnej látky (CEUS) [6,7]. Ultrazvuk je využiteľný na dôkaz dilatácie intra- a extrahepatálnych žlčových ciest so senzitivitou 80–100 % a špecificitou 60–100 % [8]. Sekundárnou, nadstavbovou modalitou pre zobrazenie, resp. diferenciáciu žlčníkovej, resp. hepatobiliárnej patológie, je magnetická rezonancia. V niektorých špecifických indikáciách môže byť nápomocné aj CT vyšetrenie, resp. špecifické možnosti ponúka využitie CT s duálnou energiou [9,10].

Dilatácia výlučne extrahepatálnych žlčových ciest je po CHE normálna. Niekedy sa ductus choledochus rozšíri až do tvaru pripomínajúceho žlčník –,,neocholecysta“ [4]. Rozšírenie ductus hepatocholedochus po CHE je častý náhodný nález, ktorý pri chýbaní klinickej symptomatológie a normálnom laboratórnom náleze nemá výpovednú hodnotu. Dilatáciu ductus hepatocholedochus popisujeme, ak je šírka nad 7 mm. Intrahepatálne žlčovody sa považujú za patologicky rozšírené od 3 mm [11].

Liečba

Liečime vyvolávajúcu príčinu. Anticholestatickým liekom je kyselina ursodeoxycholová (UDCA) – telu vlastná žlčová kyselina, ktorá sa fyziologicky vyskytuje v ľudskej žlči iba minoritne (< 3 % z celkového poolu žlčových kyselín) [1,5]. Inhibuje resorpciu, syntézu a vylučovanie endogénneho cholesterolu [12]. UDCA tvorí základ terapie cholestázy, predstavuje jedinú liečbu, ktorej účinnosť je u cholestatických ochorení pečene podložená randomizovanými a dlhodobými štúdiami [1]. Indikácie jej použitia sú: disolúcia nekalcifikujúcich žlčových kameňov, primárna biliárna cholangitída, primárna sklerotizujúca cholangitída, hepatitída rôznej etiológie s cholestatickým syndrómom, reaktívna gastritída pri duodenogastrickom refluxe a poruchy pečene a žlčových ciest u cystickej fibrózy u detí [13].

Terapeutický účinok UDCA je založený na zmene zloženia žlče – zväčšení poolu hydrofilných žlčových kyselín, čo vedie k zníženiu toxického poškodenia epitelu žlčových ciest, k poklesu retencie žlčových kyselín v hepatocytoch a k inhibícii apoptózy [1].

S terapiou treba začať čo najskôr a musí byť dlhodobá. Vysadenie liečby je sprevádzané rýchlym zhoršením cholestázy. Podávame 8–10 mg/kg a deň, obvykle v rozložení 250 mg 1-0-2 cps. v priebehu dňa. Na začiatku liečby sa niekedy objavuje sklon k hnačkám, preto sa odporúča začínať menšou dávkou a na konečnú dávku pomaly stúpať. Pozitívom je, že mnohoročné podávanie UDCA nie je sprevádzané závažnejšími vedľajšími účinkami [14].

ORCID autorov

K. Demková ORCID 0000-0002-0812-2585,

J. Tokarčík ORCID 0000-0002-4264-2648,

M. Rudnay ORCID 0000-0001-7624-726X,

D. Šafčák ORCID 0000-0003-0074-1047.

Doručené/Submitted: 18. 10. 2021

Prijaté/Accepted: 14. 11. 2021

MUDr. Katarína Demková, PhD.

IV. interná klinika

LF UPJŠ a UNLP Košice

Rastislavova 43, 041 90 Košice

katarina.demkova@upjs.sk