Význam biologické léčby v časné fázi Crohnovy choroby: mini-review

Role of biological therapy in early Crohn’s disease: mini-review

Crohn’s disease (CD) is a multifactorial disease that (along with ulcerative colitis) represents a phenotype of inflammatory bowel disease (IBD). CD has progressive character and is associated with the development of various complications leading to potentially serious bowel damage (BD). Early stage of Crohn’s disease (eCD) is characterized by a specific immune response and represents an attractive target for specific agressive therapy. The use of biologics (BL) in eCD may help to prevent BD and allow early dose reduction or even discontinuation of BL. Wide scientific evidence supports the importance of BL in eCD based on studies with anti-TNF biologics (being part of clinical practice for relatively long time now). However, studies on novel biologics with low rate of the adverse events (vedolizumab, ustekinumab) also show promising results. Defining high-risk groups and suitable biomarkers would help to select those eCD patients who would benefit the most from early biological therapy.

Keywords:

inflammatory bowel disease – biological therapy – Crohn’s disease

Autori: L. Bajer
Pôsobisko autorov: Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2022; 76(4): 296-301
Kategória: Klinická a experimentální gastroenterologie: přehledová práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2022296

Súhrn

Crohnova choroba (CD) je multifaktoriálně podmíněné onemocnění, které společně s ulcerózní kolitidou řadíme mezi idiopatické střevní záněty (IBD). CD má progresivní charakter a je spojena s rozvojem četných komplikací, které vedou k často závažným strukturálním změnám střevní stěny (BD). Časná fáze Crohnovy choroby (eCD) se vyznačuje charakteristickou imunitní odpovědí a představuje atraktivní cíl pro specifickou agresivní terapii. Použití biologické léčby (BL) u eCD může vést k prevenci BD a umožnit časnou redukci dávky, či dokonce vysazení BL. Obsáhlá literární evidence podporuje význam BL u eCD na základě studií s anti-TNF preparáty (jelikož jsou součástí klinické praxe už relativně dlouho). Slibná data však existují i u modernějších preparátů BL (vedolizumab a ustekinumab), jejichž užití je spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků. Definování rizikových skupin a relevantních biomarkerů v budoucnu napomůže identifikaci těch pacientů s eCD, kteří by mohli z časného nasazení BL nejvíce profitovat.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty – biologická léčba – Crohnova choroba

Úvod

Crohnova choroba (CD) tvoří společně s ulcerózní kolitidou (UC) dva hlavní fenotypy idiopatických střevních zánětů (IBD). Tato multifaktoriálně podmíněná onemocnění s celosvětově narůstající incidencí jsou charakteristická chronickým zánětem a střídáním období remise a relapsů. Současné algoritmy pro léčbu IBD se převážně řídí principem „step-up“ strategie – tedy zvážení biologické léčby (BL) po selhání konvenčních farmak, mezi které řadíme aminosalicyláty (5-ASA), kortikosteroidy, thiopuriny a v případě CD také metotrexát [1–6]. Recentní data ukazují, že vybrané skupiny pacientů mohou výrazně profitovat z urychleného režimu eskalace na biologickou léčbu [7]. Vývoj nových léčiv je, zejména v poslední dekádě, v oblasti IBD vysoce dynamický, a terapeutické armamentárium se tak například rozrostlo o nové preparáty BL nebo tzv. malé molekuly [8].

Z pohledu gastroenterologa lze CD s jistou nadsázkou považovat za složitější z obou fenotypů IBD. Vývoj CD v čase má progresivní charakter a může vést, zejména v případě neadekvátní léčby, k ireverzibilnímu poškození střevní stěny (BD – bowel damage). U 20 % pacientů je však některá z forem BD (striktury, píštěle, případně i absces) přítomna již v době diagnózy a až u 40 % nemocných dojde k rozvoji BD do 2 let. Časná fáze CD (eCD – early Crohn’s disease), která je charakterizována převážně zánětlivou aktivitou a významné střevní morfologické změny většinou předchází, představuje atraktivní prostor pro cílenou efektivní terapeutickou intervenci [4,9–11]. Současná literární evidence v tomto smyslu podporuje zejména časné nasazení biologické léčby právě u CD, jelikož pro UC dostatečná data chybějí. Zavedení imunomodulační léčby azathioprinem u eCD očekávání nenaplnilo a dle ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) není doporučeno [1]. Nasazení BL u správně selektovaných pacientů s eCD může sloužit k účinné prevenci progrese onemocnění, umožnit dřívější redukci dávky nebo dokonce ukončení léčby, a snížit tak dlouhodobé riziko nežádoucích účinků a míru ekonomických nákladů na léčbu [10].

Časná fáze Crohnovy choroby: definice

Vymezení časné fáze CD se obvykle řídí Pařížskou definicí stanovenou na základě názorového konsenzu mezinárodního expertního týmu autorů roku 2012. eCD je zde definována skrze dobu trvání choroby (≤ 18 měsíců od stanovení diagnózy) a absenci biologické či imunomodulační léčby (též DMAIDs – disease modifying anti-IBD drugs [12]) ve farmakologické anamnéze (tab. 1). Dle Pařížské definice jsou tak pod eCD zahrnuti pacienti s různou tíží symptomů, zánětlivou aktivitou a stupněm komplikací (jako jsou píštěle a striktury). Tyto ukazatele jsou zde vymezeny pouze jako proměnné pro účely klinických studií [13]. Dobu trvání choroby ohraničující časnou fázi nelze pochopitelně brát zcela ostře; v různých klinických studiích se definice liší – často se za eCD považují první 2 roky od stanovení diagnózy. Arbitrární určení momentu diagnózy jakožto výchozího bodu má však jistě svoje limity. Časové rozpětí od počátku symptomů (které logicky podléhá subjektivní výpovědi pacienta) k diagnóze je pochopitelně hodně široké. Subklinický zánět nízkého stupně (ale i endoskopicky jasně patrná zánětlivá aktivita) může navíc zahrnovat poměrně dlouhé období předcházející rozvoji příznaků [14].

Pařížská defi nice časné fáze Crohnovy choroby [13].<br>
Tab. 1. Parisian defi nition of the early phase of Crohn‘s disease [13]. — Tab. 1. Pařížská defi nice časné fáze Crohnovy choroby [13].
Tab. 1. Parisian defi nition of the early phase of Crohn‘s disease [13].

Časná fáze v kontextu imunitní odpovědi

Poznatky ze základního výzkumu na animálních modelech i vzorcích od skutečných pacientů s CD naznačují, že je eCD specifickým subfenotypem CD. Iniciální narušení střevní bariéry a snížená bakteriální clearance způsobují masivní tranzit antigenů do lamina propria a spouštějí specifickou efektorovou kaskádu zprostředkovanou adaptivní imunitou. Ta se v těchto časných fázích podstatně liší od pozdějších fází choroby [14]. Spencer et al například prokázali, že experimentální model kolitidy u IL-10 deficientních myší vykazuje dvě časově ohraničené fáze (10–24 týdnů vs. 25 a více týdnů) se specifickou cytokinovou odpovědí: zatímco v časné fázi hraje klíčovou úlohu IL-12, v pozdní fázi jeho koncentrace postupně ubývá, a naopak eskaluje syntéza IL-4 a IL-13, což ukazuje na odlišné dráhy udržování zánětlivé odpovědi [15]. Ústřední roli IL-12 v časné fázi CD dále potvrdila americká studie na dětských pacientech s primomanifestací CD, která demonstrovala silnou IL-12 dependentní Th1-buněčnou odpověď spojenou s významnou nadprodukcí IFNg a expresí receptorových podjednotek IL12RB2. K obdobnému závěru dospěli i Zorzi et al v práci, která jako model pro eCD využila slizniční biopsie z neoterminálního ilea u dospělých pacientů časně po ileocékální resekci (resp. v údobí před rozvojem pooperační rekurence). V těchto slizničních vzorcích byla zastižena zvýšená produkce IL-12 a jím indukovaných cytokinů IL-21 a IFNg [16].

Výslednou konfigurací imunitní odpovědi v časné fázi CD je tedy expanze efektorových T-lymfocytů (T_eff) zastoupených především Th1-buňkami a vysokou koncentrací jimi produkovaných cytokinů. Tento stav je patrně podmíněn sníženou apoptotickou aktivitou T_eff a/nebo defektem regulatorních T-lymfocytů (T_reg) vyznačujících se vysoce potentní protizánětlivou aktivitou [14]. Tato charakteristická T-buněčná odpověď, která se v pozdějších fázích IBD vytrácí, představuje dle autorů uvedených studií atraktivní cíl pro cílenou terapii [17]. Velmi dobře to demonstruje například aktuální studie Beckera et al popisující preferenční inhibici T_eff v závislosti na sérových hladinách vedolizumabu [18]. Nálezy navíc těsně korelovaly s výsledky post hoc analýzy klinických studií GEMINI 2 a 3 [19,20].

Stratifikace pacientů: komu může časné biologické zahájení léčby pomoci?

Významné náklady spojené s biologickou léčbou určují nutnost maximálně cílené a efektivní selekce pacientů, kteří z ní budou profitovat. To se nepochybně týká i pacientů v časné fázi CD, jelikož se její možný budoucí průběh pohybuje ve spektru od klinicky němé choroby po rozvoj devastujících komplikací [4]. Použití biologické léčby u první skupiny pacientů tak může být spojeno se zbytečným rizikem rozvoje nežádoucích účinků a neúčelným vynaložením ekonomických prostředků. Potenciál pro časnou agresivní léčbu spočívá především v předcházení ireverzibilních strukturálních změn, a tím i nutnosti chirurgického řešení, hospitalizační péče, invalidizace nemocného a potažmo všech přidružených nadměrných finančních nákladů na léčbu.

Mezi popsané klinické rizikové faktory spojené s těžkým průběhem choroby patří např. nižší věk v době diagnózy, kouření, rozvoj perianální choroby, postižení rekta, proximální forma CD či nutnost podávání systémových kortikosteroidů v době primomanifestace onemocnění [21–23]. Přirozenou snahou na poli výzkumu je identifikace snadno stanovitelných biomarkerů predikujících rozvoj komplikací a míry terapeutické odpovědi včetně rizika selhání léčby. Recentní australská studie u 410 pacientů s CD například představila tzv. CICA index, který je snadno a levně stanovitelný na základě rozboru sérového albuminu a C-reaktivního proteinu (CRP). S vysokou přesností predikuje selhání terapie thiopuriny u pacientů naivních k BL, a selektuje tak jedince, kteří mohou profitovat z časného zahájení léčby biologiky [24]. Studie z Norska zase demonstrovala vyšší pravděpodobnost nutnosti časného zahájení anti-TNF terapie u dětských pacientů s vysokými titry ASCA a naopak negativitou pANCA [25]. Dubinsky et al pak na pediatrické populaci pozitivně korelovali riziko rozvoje komplikací (píštělí a stenóz) s panelem tří autoprotilátek (ASCA, anti-OmpC a anti-CBir1), kde v nejvyšším riziku byli pacienti s pozitivitou všech tří markerů [26].

Zásadní roli v hodnocení CD mají mimo klinické vyšetření a endoskopie také nepřímé zobrazovací metody, zejména pak ultrazvuk a magnetická rezonance (MR) [27,28]. Pro účely komplexní evaluace BD byl roku 2015 vyvinut (a roku 2021 validován a aktualizován) tzv. Lémann index (LI) založený na anamnéze (se zaměřením na předchozí chirurgickou léčbu) a popisu BD v jednotlivých střevních segmentech, stanovený pomocí endoskopie, enterografie a zhodnocení perianální choroby [29,30]. Autoři retrospektivní čínské studie z roku 2020 doporučili, aby se u pacientů s LI > 8,99 v době diagnózy CD zvážilo časné nasazení biologické léčby za účelem zvrácení progrese BD [31].

Biologická léčba a její role v časné fázi Crohnovy choroby

Aktuální doporučení ECCO i ACG (American College of Gastroenterology) pro farmakologickou léčbu CD berou jasně na zřetel dostupnou literární evidenci a potenciální význam časného zahájení BL u eCD. Zdůrazňují nutnost kvalifikovaného zhodnocení indikace s přihlédnutím k rizikovým faktorům, administrativním překážkám (v našich podmínkách zejména pravidel pro úhradu léčby zdravotní pojišťovnou) a preferencím pacienta. Upozorňují zároveň na přetrvávající „díru na trhu“ stran kvalitních studií prokazujících superioritu tohoto přístupu nad obvyklou „step-up“ strategií a potřebu validace rizikových faktorů definujících vhodné skupiny pacientů [1,32].

Anti-TNF

Zavedení léčby anti-TNF preparáty do klinické praxe nepochybně způsobilo naprostou revoluci na poli terapie IBD. U pacientů s CD vedlo ke snížení nutnosti hospitalizace i chirurgické léčby [33].

Jednou z prvních studií demonstrujících potenciální přínos zahájení BL u eCD byla otevřená randomizovaná studie TOP-DOWN z 18 evropských center z roku 2008, která porovnávala efektivitu kombinované léčby infliximabem a azathioprinem oproti zvyklé step-up terapii u pacientů s eCD. Studie sledovala dosažení remise v týdnu 26 (60 vs. 35,9 %; p = 0,0062) a v týdnu 52 (61,5 vs. 42,2 %; p = 0,278) od zahájení léčby. U pacientů v první skupině byl navíc v 10. týdnu prokázán významný pokles CDAI (Crohn’s Disease Activity Score) a hladiny CRP. Pacienti na léčbě infliximabem/azathioprinem měli při kontrolní koloskopii ve 104. týdnu oproti druhé skupině významně nižší výskyt vředových lézí (26,8 vs. 69,6 %; p = 0,0028) [34]. Post hoc analýza dat z přelomové studie SONIC [35] ukázala významně lepší léčebnou odezvu na kombinovanou terapii (infliximab + azathioprin) u pacientů s eCD v porovnání s pacienty s délkou trvání choroby > 18 měsíců. V týdnu 26 dosáhlo klinické remise 80 % pacientů s eCD [36].

Stěžejními pracemi prokazujícími účinek adalimumabu v udržovací terapii CD byly studie CHARM z roku 2007 [37] a navazující otevřená studie ADHERE [38]. Jejich post hoc analýza prokázala, že délka trvání choroby je významným prediktorem remise. Pacienti, kteří zahájili léčbu < 24 měsíců od diagnózy CD, měli větší pravděpodobnost dosažení remise v 56. týdnu (OR 0,97; p = 0,046) a jejího udržení po dobu 3 let od zahájení léčby [39]. Ve studii EXTEND pak pacienti s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali po 12 měsících léčby hlubokou remisi (definovanou jako CDAI < 150 a absenci slizničních vředů) v 33 %, což bylo významně více než u pacientů s délkou trvání choroby 2–5 let (20 %) a > 5 let (16 %) [40].

Certolizumab pegol je dalším léčivem ze skupiny anti-TNF, v ČR je však jeho použití schváleno pouze pro specifické revmatologické a dermatologické indikace. Jeho účinnost a bezpečnost v léčbě středně těžké až těžké CD byla popsána v randomizované studii PRECISE 2 [41], jejíž post hoc analýza prokázala významně vyšší účinnost ve smyslu léčebné odpovědi ve 26. týdnu u pacientů s délkou trvání choroby < 1 rok (89,5 %) v porovnání se skupinou nemocných diagnostikovaných před ≥ 5 lety (57,3 %) [42].

Možnost univerzálního používání anti-TNF v léčbě IBD je navzdory nepochybným výhodám limitována několika faktory. Mezi ty patří relativně vysoký podíl ztráty léčebné odpovědi a riziko vzácných, leč velmi závažných komplikací, jako je rozvoj život ohrožujících infekcí, paradoxní imunitní reakce nebo nádorové onemocnění [43–45].

Novější generace biologické léčby

Hlavními zástupci novější generace biologické léčby v současné klinické praxi jsou vedolizumab a ustekinumab, jejichž nespornou výhodou je velmi dobrý bezpečnostní profil. Právě nízké riziko významných nežádoucích účinků může v budoucnu představovat silný argument pro jejich využití v časné fázi IBD. Literární evidence v kontextu léčby eCD je však prozatím poměrně sporá [8,21,46].

Vedolizumab je humanizovanou monoklonální protilátkou proti integrinu a4b7, která zamezuje vazbě střevních T-lymfocytů na endoteliální ligand MAdCAM-1. Tento mechanizmus umožňuje selektivní působení ve střevě, čímž mimo jiné eliminuje riziko těžkého neurologického poškození, které bylo popsáno u starší antiintegrinové protilátky – natalizumabu [47,48]. Studie GEMINI 2 [19] a GEMINI 3 [20] prokázaly vyšší míru léčebné odpovědi u pacientů bez předchozí léčby anti-TNF, což lze nepřímo interpretovat tak, že lepších výsledků dosahují pacienti s kratší dobou trvání choroby [21]. Tuto hypotézu podporuje post hoc analýza studie GEMINI 3: pacienti léčení vedolizumabem s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali v průběhu dlouhodobého sledování významně nižší potřebu chirurgické léčby v porovnání s pacienty s delším trváním choroby (OR 0,77; 95% CI 0,38–1,58) [49]. Jiná retrospektivní multicentrická analýza provedená na 650 pacientech s CD porovnávala účinnost vedolizumabu po 6 měsících léčby u pacientů s časnou formou CD (zde opět definovanou jako ≤ 2 roky od diagnózy) oproti nemocným s delší dobou trvání choroby. Pacienti v časné fázi zde dosáhli významně lepších výsledků (p < 0,05) ve všech sledovaných parametrech: dosažení remise (38 vs. 23 %; aHR 1,59; 95% CI 1,02–2,49), remise bez nutnosti podávání kortikoidů (43 vs. 14 %; aHR 3,39; 95% CI 1,66–6,92) a endoskopická remise (29 vs. 13 %; aHR 1,90; 95% CI 1,06–3,39) [50].

Ustekinumab je monoklonální plně humánní IgG1 protilátka proti IL-12 a IL-23, schválená v současné době pro léčbu středně těžké a těžké CD (nikoli UC). Obdobně jako u výše zmíněných studií GEMINI byla i v případě ustekinumabu míra léčebné odpovědi vyšší u pacientů naivních k anti-TNF terapii (studie UNITY-1 a UNITY-2). Průměrná doba trvání choroby ve studiích UNITI však byla relativně dlouhá: 12,7 (±9,2) a 8,7 (±8,4) [51]. Případný benefit z léčby ustekinumabem u eCD tedy musí být ověřen dalšími studiemi.

Časná chirurgická léčba – další alternativa k „step-up“ terapii

Chirurgická terapie je nedílnou součástí péče o nemocné s CD a zahrnuje celou škálu specializovaných výkonů (s důrazem na maximální možné využití miniinvazivních technik). Některou z forem chirurgické intervence ostatně prodělá v průběhu života většina pacientů s CD. Těžištěm chirurgické léčby je řešení komplikací CD odvozených od penetrující a stenozující formy CD. Zcela samostatnou problematiku pak představuje management perianální choroby, u níž se mimo léčbu chirurgickou a biologickou nově s úspěchem uplatňuje (také v ČR) léčba kmenovými mezenchymálními buňkami [8]. Postavení chirurgické léčby u fenotypů s převažující zánětlivou komponentou (tedy bez rozvinutých komplikací) je dle současných zvyklostí rezervováno pro případ selhání medikamentózní terapie [4,52,53]. Toto paradigma se však může v blízké budoucnosti změnit. Randomizovaná multicentrická studie L!RIC [54] porovnávala výsledky léčby infliximabem (n = 70) a ileocékální resekcí (ICR, n = 73) u pacientů s ileocékální formou CD refrakterních na konvenční terapii (kortikoidy, thiopuriny, metotrexát). Po 12 měsících vykazovali pacienti v obou skupinách srovnatelnou míru kvality života měřenou dle IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire); dle SF-36 (Short Form-36) dokonce skupina po ICR dosáhla lepších výsledků. ICR se navíc ukázala být efektivnější léčbou ve smyslu vynaložených ekonomických nákladů [55]. Dlouhodobé výsledky studie byly dále retrospektivně analyzovány v 5letém odstupu. Ve skupině pacientů po ICR nebyla v téměř polovině případů zapotřebí žádná medikamentózní terapie, u čtvrtiny pak byla nasazena biologická léčba. U žádného z pacientů po ICR nebyla zapotřebí reoperace. Ve skupině nemocných léčených infliximabem byla v průběhu sledování u poloviny indikována chirurgická léčba, zatímco druhá polovina setrvala na léčbě biologické [56]. Závěry studie L!RIC tak potvrzují potenciální přínos konceptu „early surgery“ popisovaného v předešlých retrospektivních studiích [57,58]. ICR nebo limitovaná resekce tenkého střeva tak nabízí další relevantní alternativu k „step-up“ terapii u vybraných skupin pacientů s CD [59]. Rozhodujícím faktorem při rozhodování mezi biologickou a chirurgickou léčbou v takových případech může být preference pacienta.

Shrnutí

Časnou fázi Crohnovy choroby lze dle současných poznatků považovat za samostatnou klinickou entitu se specifickým patofyziologickým základem. Narůstající znalosti o této problematice naznačují, že biologická léčba v časné fázi může vést k lepším dlouhodobým výsledkům, zejména ve smyslu předcházení komplikacím choroby. Pochopení imunitních mechanizmů, které se v časné fázi uplatňují, nabízí prostor pro cílený výběr vhodné terapie. Přesná identifikace rizikových pacientů a stanovení spolehlivých biomarkerů by v budoucnu měla umožnit selekci těch nemocných, kteří budou z časného nasazení biologické léčby nejvíce profitovat.

ORCID autora

L. Bajer ORCID 0000-0002-3815-3120.

Doručeno/Submitted: 1. 8. 2022

Přijato/Accepted: 8. 8. 2022

MUDr. Lukáš Bajer, Ph.D.

Klinika hepatogastroenterologie

IKEM

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

lukas.bajer@ikem.cz

Zdroje

1. Torres J, Bonovas S, Doherty G et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn‘s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2020; 14 (1): 4–22. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz180.

2. Raine T, Bonovas S, Burisch J et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2022; 16 (1): 2–17. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab178.

3. Turpin W, Goethel A, Bedrani L et al. Determinants of IBD Heritability: Genes, Bugs, and More. Inflamm Bowel Dis 2018; 24 (6): 1133–1148. doi: 10.1093/ibd/izy085.

4. Torres J, Mehandru S, Colombel JF et al. Crohn‘s disease. Lancet 2017; 389 (10080): 1741–1755. doi: 10.1016/S0140-6736 (16) 31711-1.

5. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB et al. Ulcerative colitis. Lancet 2017; 389 (10080): 1756–1770. doi: 10.1016/S0140-6736 (16) 32126-2.

6. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142 (1): 46–54.e42; quiz e30. doi: 10.1053/ j.gastro.2011.10.001.

7. Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P et al. Effect of tight control management on Crohn‘s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390 (10114): 2779–2789. doi: 10.1016/S0140-6736 (17) 32641-7.

8. Verstockt B, Ferrante M, Vermeire S et al. New treatment options for inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol 2018; 53 (55): 585–590. doi: 10.1007/s00535-018-1449-z.

9. Fiorino G, Morin M, Bonovas S et al. Prevalence of Bowel Damage Assessed by Cross-Sectional Imaging in Early Crohn‘s Disease and its Impact on Disease Outcome. J Crohns Colitis 2017; 11 (3): 274–280. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw185.

10. Danese S, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L. Early intervention in Crohn‘s disease: towards disease modification trials. Gut 2017; 66 (12): 2179–2187. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314519.

11. Thia KT, Sandborn WJ, Harmsen WS et al. Risk factors associated with progression to intestinal complications of Crohn‘s disease in a population-based cohort. Gastroenterology 2010; 139 (4): 1147–1155. doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.070.

12. Peyrin-Biroulet L. Disease-modifying anti-inflammatory bowel disease drugs (DMAIDs): the missing term in the literature. Am J Gastroenterol 2013; 108 (5): 859–860. doi: 10.1038/ajg.2013.53.

13. Peyrin-Biroulet L, Billioud V, D‘Haens G et al. Development of the Paris definition of early Crohn‘s disease for disease-modification trials: results of an international expert opinion process. Am J Gastroenterol 2012; 107 (12): 1770–1776. doi: 10.1038/ajg.2012.117.

14. Bamias G, Cominelli F. Exploring the Early Phase of Crohn‘s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19 (12): 2469–2480. doi: 10.1016/ j.cgh.2020.09.023.

15. Spencer DM, Veldman GM, Banerjee S et al. Distinct inflammatory mechanisms mediate early versus late colitis in mice. Gastroenterology 2002; 122 (1): 94–105. doi: 10.1053/gast.2002. 30308.

16. Zorzi F, Monteleone I, Sarra M et al. Distinct profiles of effector cytokines mark the different phases of Crohn‘s disease. PLoS One 2013; 8 (1): e54562. doi: 10.1371/journal.pone.0054562.

17. Kugathasan S, Saubermann LJ, Smith L et al. Mucosal T-cell immunoregulation varies in early and late inflammatory bowel disease. Gut 2007; 56 (12): 1696–1705. doi: 10.1136/gut.2006. 116467.

18. Becker E, Dedden M, Gall C et al. Residual homing of alpha4beta7-expressing beta1 (+) PI16 (+) regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure-efficacy of vedolizumab. Gut 2022; 71 (8): 1551–1566. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324868.

19. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2013; 369 (8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.

20. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn‘s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147 (3): 618–627.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008. Epub 2014 May 21.

21. Berg DR, Colombel JF, Ungaro R. The Role of Early Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2019; 25 (12): 1896–1905. doi: 10.1093/ibd/izz059.

22. Romberg-Camps MJ, Dagnelie PC, Kester AD et al. Influence of phenotype at diagnosis and of other potential prognostic factors on the course of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009; 104 (2): 371–383. doi: 10.1038/ajg.2008.38.

23. Zallot C, Peyrin-Biroulet L. Clinical risk factors for complicated disease: how reliable are they? Dig Dis 2012; 30 (Suppl 3): 67–72. doi: 10.1159/000342608.

24. Con D, Parthasarathy N, Bishara M et al. Development of a Simple, Serum Biomarker-based Model Predictive of the Need for Early Biologic Therapy in Crohn‘s Disease. J Crohns Colitis 2021; 15 (4): 583–593. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa194.

25. Olbjorn C, Cvancarova Smastuen M, Thiis-Evensen E et al. Serological markers in diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease and as predictors for early tumor necrosis factor blocker therapy. Scand J Gastroenterol 2017; 52 (4): 414–419. doi: 10.1080/00365521.2016.1259653.

26. Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L et al. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn‘s disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6 (10): 1105–1111. doi: 10.1016/j.cgh.2008.04.032.

27. Maaser C, Sturm A, Vavricka SR et al. ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 1: Initial diagnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohns Colitis 2019; 13 (2): 144–164. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy113.

28. Sturm A, Maaser C, Calabrese E et al. ECCO-ESGAR Guideline for Diagnostic Assessment in IBD Part 2: IBD scores and general principles and technical aspects. J Crohns Colitis 2019; 13 (3): 273–284. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy114.

29. Pariente B, Mary JY, Danese S et al. Development of the Lemann index to assess digestive tract damage in patients with Crohn‘s disease. Gastroenterology 2015; 148 (1): 52–63.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.09.015.

30. Pariente B, Torres J, Burisch J et al. Validation and Update of the Lemann Index to Measure Cumulative Structural Bowel Damage in Crohn‘s Disease. Gastroenterology 2021; 161 (3): 853–864.e13. doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.049.

31. Zhu M, Feng Q, Xu X et al. Efficacy of early intervention on the bowel damage and intestinal surgery of Crohn‘s disease, based on the Lemann index. BMC Gastroenterol 2020; 20 (1): 421. doi: 10.1186/s12876-020-01575-7.

32. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn‘s Disease in Adults. Am J Gastroenterol 2018; 113 (4): 481–517. doi: 10.1038/ajg.2018.27.

33. Mao EJ, Hazlewood GS, Kaplan GG et al. Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of immunosuppressants and biologics for reducing hospitalisation and surgery in Crohn‘s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45 (1): 3–13. doi: 10.1111/apt.13847.

34. D‘Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diag- nosed Crohn‘s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371 (9613): 660–667. doi: 10.1016/S0140-6736 (08) 60304-9.

35. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2010; 362 (15): 1383–1395. doi: 10.1056/NEJMoa0904492.

36. Colombel JF, Reinisch W, Mantzaris GJ et al. Randomised clinical trial: deep remission in biologic and immunomodulator naive patients with Crohn‘s disease – a SONIC post hoc analysis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (8): 734–746. doi: 10.1111/apt.13139.

37. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn‘s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132 (1): 52–65. doi: 10.1053/j.gastro.2006.11.041.

38. Kamm MA, Hanauer SB, Panaccione R et al. Adalimumab sustains steroid-free remission after 3 years of therapy for Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (3): 306–317. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04717.x.

39. Schreiber S, Reinisch W, Colombel JF et al. Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial: increased remission rates through 3 years for adalimumab-treated patients with early Crohn‘s disease. J Crohns Colitis 2013; 7 (3): 213–221. doi: 10.1016/j.crohns.2012.05.015.

40. Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn‘s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12 (3): 414–422.e5. doi: 10.1016/ j.cgh.2013.06.019.

41. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2007; 357 (3): 239–250. doi: 10.1056/NEJMoa062897.

42. Schreiber S, Colombel JF, Bloomfield R et al. Increased response and remission rates in short-duration Crohn‘s disease with subcutaneous certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data. Am J Gastroenterol 2010; 105 (7): 1574–1582. doi: 10.1038/ajg.2010.78.

43. Chudy-Onwugaje KO, Christian KE, Farraye FA et al. A State-of-the-Art Review of New and Emerging Therapies for the Treatment of IBD. Inflamm Bowel Dis 2019; 25 (5): 820–830. doi: 10.1093/ibd/izy327.

44. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn‘s disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT registry. Am J Gastroenterol 2012; 107 (9): 1409–1422. doi: 10.1038/ajg.2012.218.

45. Yanai H, Hanauer SB. Assessing response and loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol 2011; 106 (4): 685–698. doi: 10.1038/ajg.2011.103.

46. Bohm M, Xu R, Zhang Y et al. Comparative safety and effectiveness of vedolizumab to tumour necrosis factor antagonist therapy for Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52 (4): 669–681. doi: 10.1111/apt.15921.

47. Fiorino G, Correale C, Fries W et al. Leukocyte traffic control: a novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6 (4): 567–572. doi: 10.1586/eci.10.40.

48. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2005; 353 (4): 362–368. doi: 10.1056/ NEJMoa051586.

49. Dulai PS, Peyrin-Biroulet L, Demuth D et al. Early Intervention With Vedolizumab on Longer Term Surgery Rates in Crohn‘s Disease: Post Hoc Analysis of the GEMINI Phase 3 and Long-term Safety Programs. J Crohns Colitis 2020; 15 (2): 195–202. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa153.

50. Faleck DM, Winters A, Chablaney S et al. Shorter Disease Duration Is Associated With Higher Rates of Response to Vedolizumab in Patients With Crohn‘s Disease But Not Ulcerative Colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17 (12): 2497–2505.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2018.12.040.

51. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn‘s Disease. N Engl J Med 2016; 375 (20): 1946–1960. doi: 10.1056/NEJMoa1602 773.

52. Meima-van Praag EM, Buskens CJ, Hompes R et al. Surgical management of Crohn‘s disease: a state of the art review. Int J Colorectal Dis 2021; 36 (6): 1133–1145. doi: 10.1007/ s00384-021-03857-2.

53. Adamina M, Bonovas S, Raine T et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn‘s Disease: Surgical Treatment. J Crohns Colitis 2020; 14 (2): 155–168. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz187.

54. Ponsioen CY, de Groof EJ, Eshuis EJ et al. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn‘s disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2 (11): 785–792. doi: 10.1016/S2468-1253 (17) 30248-0.

55. de Groof EJ, Stevens TW, Eshuis EJ et al. Cost-effectiveness of laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab treatment of terminal ileitis in Crohn‘s disease: the LIR!C Trial. Gut 2019; 68 (10) n: 1774–1780. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317539.

56. Stevens TW, Haasnoot ML, D‘Haens GR et al. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn‘s disease: retrospective long-term follow-up of the LIR!C trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5 (10): 900–n907. doi: 10.1016/S2468-1253 (20) 30117-5.

57. Aratari A, Papi C, Leandro G et al. Early versus late surgery for ileo-caecal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (10): 1303–1312. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03515.x.

58. Golovics PA, Lakatos L, Nagy A et al. Is early limited surgery associated with a more benign disease course in Crohn‘s disease? World J Gastroenterol 2013; 19 (43): 7701–7710. doi: 10.3748/wjg.v19.i43.7701.

59. Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s idiopatickými střevními záněty – 2. část: Crohnova nemoc. Gastroent Hepatol 2015; 69 (3): 223–238. doi: 10.14735/amgh2015223.