Dva roky pandemie covidu-19 v populaci českých pacientů s idiopatickými střevními záněty léčenými bio­logickou léčbou – zkušenosti terciárního IBD centra

Súhrn

Úvod: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) mohou být sdruženy s těžším průběhem infekcí a s odlišnou odpovídavostí na očkování, a to zejména v případech komplikovaného průběhu IBD a v souvislosti s podávanou imunomodulační terapií. Cílem práce bylo popsání vývoje pandemie covidu-19 v letech 2020–2022 u pacientů s dia­gnózou IBD a s dlouhodobě probíhající bio­logickou terapií. Metody: Byla provedena retrospektivní analýza výskytu infekce virem SARS-CoV-2 v populaci 1 177 nemocných s dia­gnózou IBD (Crohnovy nemoci nebo ulcerózní kolitidy) léčených dlouhodobě bio­logickou terapií (IBD kohorta). Zjišťovali jsme incidenci, míru hrubé incidence, standardizovaný poměr incidence covidu-19 v IBD kohortě a poměr rizika na výskyt infekce v závislosti na druhu podávaného bio­logického léčiva. Byla popsána dynamika výskytu covidu-19 v závislosti na převažující variantě viru SARS-CoV-2 v populaci a byla analyzována aktuální proočkovanost IBD kohorty. Výsledky: Od ledna 2020 do dubna 2022 bylo v IBD kohortě zaznamenáno 548 potvrzených případů infekce covidu-19 (46,6 %), přičemž z osob s dokončeným očkováním proti viru SARS-CoV-2 infekcí onemocnělo 39 % a z neočkovaných 95 % pacientů. Standardizovaný poměr incidence covidu-19 byl v IBD kohortě ve srovnání s běžnou českou populací o 27 % vyšší. Dynamika vývoje počtu pozitivních případů covidu-19 v IBD kohortě byla identická se situací v celé ČR. Vyšší poměr rizika infekce byl prokázán u nemocných léčených inhibitory tumor-nekrotizujícího faktoru, nikoli však u pacientů léčených anti-integriny nebo monoklonálními protilátkami proti interleukinům. V IBD kohortě bylo řádně očkováno 85,2 % pacientů, což bylo signifikantně více než proočkovanost celé české populace. Diskuze a závěr: Výskyt covidu-19 u nemocných s těžkým průběhem IBD a dlouhodobou bio­logickou léčbou byl v uplynulých 2 letech vyšší ve srovnání s běžnou českou populací, a to přes vysokou proočkovanost této rizikové skupiny pacientů. Vyšší riziko bylo sdruženo s terapií inhibitory tumor-nekrotizujícího faktoru.

Klíčová slova:

idiopatické střevní záněty – Crohnova nemoc – ulcerózní kolitida – covid-19 – SARS-CoV-2 – očkování – bio­logická terapie

Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD – inflam­matory bowel disease) jsou chronické imunopatologické choroby střev, jejichž hlavními představiteli jsou Crohno­- va nemoc (CN) a ulcerózní kolitida (UC). Nejméně 60 % nemocných s IBD je léčeno imunomodulačními léky – kortikosteroidy, imunosupresivy a/nebo bio­logickými či inovativními léčivy, a to zejména inhibitory cytokinů tumor-ne­krotizujícího faktoru alfa (TNFa), interleukinů (IL) 12 a 23 a integrinů, nebo inhibitory Janusových kináz (JAK). Průvodním jevem IBD a následkem jejich imunointervenční terapie může být atypický, těžký či protrahovaný průběh různých infekčních chorob nebo neuspokojivá odpovídavost na očkování. Pro lidstvo zcela nová a neznámá infekce virem SARS-CoV-2 se proto pochopitelně stala výzvou i pro zdravotníky pečující o pacienty s IBD. Po několika letech života s pandemií covidu-19 dnes víme, že pacienti s dia­gnózou IBD obecně nebyli častěji postiženi covidem-19, že průběh infekce SARS-CoV-2 a výsledky její terapie včetně hospitalizací, hospitalizací na jednotkách intenzivní péče a úmrtnosti byly srovnatelné s běžnou populací. Ukázalo se, že mezi rizikové faktory nepříznivých výsledků covidu-19 u pacientů s IBD patří především vyšší věk, komorbidity, užívání systémových kortikosteroidů a aktivita IBD [1]. Dále bylo prokázáno, že očkování proti covidu-19 je u pacientů s IBD účinné a bezpečné, avšak ně­kte­ré imunointervenční terapeutické modality jsou sdruženy s nižší a krátkodobější protilátkovou a celulární odpovědí na očkování [2,3]. Předkládáme retrospektivní studii výskytu covidu-19 u českých pacientů s těžkým průběhem IBD, léčených dlouhodobě bio­logickou a/nebo inovativní terapií. Jejím primárním cílem bylo popsání 2letého vývoje počtu prokázaných případů covidu-19 v této zranitelné skupině vážně chronicky nemocných osob s narušenou obranyschopností. Druhotnými cíli byly analýza možné souvislosti probíhající imunomodulační terapie s morbiditou na infekci covid-19 a analýza průběhu vakcinace v dané specifické kohortě pacientů.

Pacienti a metodika

Pacienti

Do studie byli zařazeni pacienti Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a. s. a 1. LF UK dle těchto zařazovacích kritérií:

• potvrzená dia­gnóza IBD;
• věk ≥ 18 let;
• bio­logická nebo inovativní terapie IBD (inhibitor TNFa, anti-IL12/23, anti-integrin, anti-JAK) byla zahájena nejpozději v lednu 2020 a beze změny bio­logika (účinné látky) pokračovala nejméně do dubna 2022. Nebyl brán ohled na případnou intenzifikaci či deeskalaci bio­logické terapie ve sledovaném období, kritériem bylo pouze setrvání při dané léčebné modalitě.

Vyřazovací kritéria byla následující:

• systémová kortikoterapie v dávce > 20 mg prednisonu denně probíhající > 14 dní kdykoliv v období od ledna 2020 do dubna 2022;
• chirurgický zákrok související s dia­gnózou IBD v období leden 2020– –duben 2022;
• změna bio­logické terapie IBD v období leden 2020–duben 2022 z jakéhokoli důvodu.

Studie byla schválena Etickou komisí Klinického centra ISCARE a. s. (číslo protokolu 2021/IIIa).

Metodika

U všech zařazených IBD pacientů (dále v textu „IBD kohorta“) byly z lékařské dokumentace a z dostupných databází zaznamenány tyto údaje:

• podávané bio­logické léčivo v období leden 2020–duben 2022;
• záznam o pozitivním výsledku PCR testu na průkaz viru SARS-CoV-2 v nazofaryngeálním stěru kdykoli v období leden 2020–duben 2022, vč. údaje o měsíci a roku pozitivního nálezu;
• záznam o proběhlém očkování proti viru SARS-CoV-2.

Hlavním zdrojem dat o epidemii covidu-19 a o výskytu nemoci způsobené virem SARS-CoV-2 byla databáze ISIN (Informační systém infekčních nemocí) Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR, www.uzis.cz). Data týkající se covidu-19 v celé České republice byla čerpána z online databází Ministerstva zdravotnictví České republiky (MZČR), které shromažďují informace z ÚZIS, Státního zdravotnického ústavu (SZÚ) a krajských hygienických stanic [4]. Ně­kte­rá demografická data byla čerpána z databází COVerAGE-DB [5] a World Population Prospects 2019 [6].

Statistická analýza

Data byla zpracována a analyzována s pomocí softwaru EpiInfoTM 7 (CDC, 2021) a STATISTICA V.13 (TIBCO Software Inc., 2018).

Základní definice sledovaných a kalkulovaných parametrů jsou tyto:

• potvrzený případ covidu-19 – jedinec s přítomností nukleových kyselin viru SARS-CoV-2 v nazofaryngeálním stěru zjištěnou metodou polymerázové řetězové reakce (PCR), a to bez ohledu na to, zda jsou, či nejsou přítomny klinické příznaky tohoto onemocnění [7];
• počet nově zjištěných případů (incidence, number of incident cases) – počet zjištěných onemocnění covid-19 za sledované období ve studované populaci;
• hrubá incidence (CI – crude incidence) – podíl počtu zjištěných případů onemocnění covid-19 ve sledované kohortě v daném období a počtu osob v dané kohortě;
• míra hrubé incidence (CIR – crude incidence rate) – podíl kumulativního počtu potvrzených případů k celkovému počtu obyvatel. Ukazatel je vztažen na 100 000 obyvatel a charakterizuje intenzitu daného onemocnění;
• standardizovaný poměr incidence (SIR – standardized incidence ratio) – podíl pozorovaného počtu případů covidu-19 ve sledované IBD kohortě a počtu případů v celé české (tedy referenční) populaci. Informuje o tom, zda je výskyt covidu-19 ve sledované IBD kohortě vyšší nebo nižší, než se očekávalo s ohledem na výskyt nemoci v celé české populaci;
• poměr šancí (OR – odds ratio) – poměr odhadovaných šancí výskytu covidu-19 v IBD kohortě či v jejich podskupinách a v celé české (referenční) populaci.

Výsledek byl považován za významný, pokud byla hodnota p ≤ 0,05.

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 1 177 pacientů Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK, kteří splnili vstupní kritéria („IBD kohorta“). Šlo o 594 (50,5 %) žen a 583 (49,5 %) mužů s mediánem věku 41,5 let. Crohnovou nemocí trpělo 941 (79,9 %) a ulcerózní kolitidou 236 (20,1 %) nemocných. Z 1 177 jedinců z IBD kohorty podstoupila naprostá většina očkování proti nemoci covid-19: dokončené očkování bylo vykázáno u 1 003 pacientů (85,2 %) a podání booster dávky u 289 (28,8 %) z nich. Celkem 612 (61 %) pacientů bylo očkováno v Klinickém centru ISCARE, další pacienti byli vakcinováni registrujícími praktickými lékaři nebo jinými očkovacími centry. Očkování pacientů s dia­gnózou IBD bylo v ČR možné přibližně od dubna 2021, malá část jedinců z IBD kohorty (26/1 003; 2,6 %) byla vakcinována dříve, protože splňovala jiná prioritizační kritéria.

Vývoj potvrzených případů covidu-19 ve sledované IBD kohortě v období únor 2020–duben 2022 uvádí graf 1. Do června 2020 nebyl ve sledované IBD kohortě ani jeden případ prokázané infekce covid-19. První jednotlivci s prokázanou infekcí se začali objevovat až v létě 2020. Na přelomu září a října 2020 přišel první nárůst zaznamenaných případů, který vyvrcholil počátkem roku 2021. Po přechodném uklidnění situace v letních měsících roku 2021 vidíme od podzimu 2021 až do konce jara 2022 extrémní nárůst počtů nově zjištěných případů covidu-19, ačkoli jde již o měsíce s probíhajícím, dokončeným či dokonce posilovacím očkováním. Uvedená křivka počtu nově zjištěných případů nicméně prakticky kopíruje celostátní vývojový trend [8].

Hrubá incidence covidu-19 byla hodnocena zvlášť u pacientů očkovaných nejméně jednou dávkou vakcíny a zvlášť u pacientů neočkovaných (ať už onemocněli dříve, než bylo očkování dostupné, nebo z jakéhokoli důvodu očkování nepodstoupili). Z grafu 2 je patrné, že covid-19 prodělala více než třetina očkovaných IBD pacientů, avšak prakticky všichni neočkovaní jedinci. Ve sledované očkované IBD kohortě je 39% výskyt potvrzených případů covidu-19 srovnatelný s 36,8% hrubou incidencí nemoci v celé české populaci.

Výpočet standardizovaného poměru incidencí (SIR) covidu-19 v populaci pacientů s IBD léčených bio­logickou terapií uvádí tab. 1. Vyplývá z ní, že skutečný počet případů ve sledované IBD kohortě se liší od počtu případů ve standardu (kde standardem je počet případů v populaci celé České republiky). Pro vyšší nežli očekávaný počet případů nemoci svědčí též kalkulovaný interval spolehlivosti.

Dalším analyzovaným parametrem byla možná souvislost probíhající imunointervenční terapie IBD s výskytem covidu-19. Data uvádí tab. 2 a vyplývá z nich, že terapie inhibitory TNFa infliximabem a adalimumabem je sdružena s vyšším rizikem onemocnění covidem-19, přičemž toto riziko je dále zvyšováno konkomitantní terapií imunomodulátorem. Třetí inhibitor TNFa golimumab je v našem souboru zastoupen jen málo, rovněž tak počet pacientů léčených tofacitinibem byl nízký. Pro vedolizumab a ustekinumab se OR blíží hodnotě 1, test tedy neprokázal vyšší poměr rizika na pozitivní PCR test na covid-19.

Diskuze

Základním zdrojem dat pro sledování populačních charakteristik a zdravotních dopadů pandemie covidu-19 v ČR je databáze ISIN, jejíž údaje jsme pro účely této studie propojili s daty o pacientech s dia­gnózou IBD, léčených bio­logickou léčbou v IBD centru ISCARE. Prokázali jsme, že výskyt covidu-19 byl v letech 2020–2022 u očkovaných IBD pacientů obdobný jako v běžné české populaci, avšak standardizovaný poměr incidence (SIR) covidu-19 je v této rizikové populaci o 27 % vyšší. Tato skutečnost je srovnatelná s daty o IBD pacientech z Belgie (SIR 1,26), Francie (SIR 1,44) nebo Maďarska (SIR 2,33), publikovaná v prospektivní evropské kohortové studii I-CARE [11]. Souhrnná data pracovní skupiny I-CARE analyzující více než 5 000 pacientů z 15 evropských IBD center jsou ale příznivější – dle této práce jsou i úspěšnější země, kde žádné navýšení SIR pozorováno nebylo (Dánsko s hodnotou SIR 0,81 nebo Portugalsko s hodnotou 0,62). Je skutečností, že celková bilance České republiky v boji s nemocí covid-19 byla v jistém období (přelom let 2020–2021) jednou z nejhorších na světě. Je možné, že i naše data ve sledované IBD kohortě jsou tímto faktem ovlivněna. Je však nezbytné zdůraznit, že multicentrická studie I-CARE pracovala s údaji získanými do ledna 2021 včetně, aktuální čísla budou jistě odlišná, protože až po lednu 2021 začalo v Evropě očkování. Dále je nejspíše důležitá i skutečnost, že vývoj epidemie covidu-19 dosud probíhal ve vlnách daných velkou proměnlivostí virulence variant viru SARS-CoV-2. Původní wuchanská varianta viru byla příčinou nemoci covid-19 od počátku roku 2020 do roku 2021 [12]. V prvním čtvrtletí roku 2021 byla vystřídána takzvanou britskou (B1.1.7, alfa) variantou [13], která byla charakterizována vyšší nakažlivostí a byla sdružena s vyšším rizikem těžkého průběhu nemoci [14]. Přes již probíhající očkování byla druhá polovina roku 2021 charakterizována nástupem tzv. indické (B1.617.2, delta) virové varianty [15], která kromě dalšího navýšení nakažlivosti významně odolávala imunitě navozené vakcinací. Přelom let 2021 a 2022 se nesl ve znamení dominance jihoafrické (B1.1.529, omikron) virové varianty vykazující enormně vysokou nakažlivost, avšak nižší riziko těžkého průběhu onemocnění, rovněž tak i velmi vysokou míru infekcí u osob po dokončené vakcinaci a rostoucí četnost opakovaných infekcí [16]. Koncem jara a počátkem léta 2022 se celosvětově začala navyšovat prevalence variant BA.4, BA.5 a BA.2.75. Všechny tři posledně zmíněné varianty nesou charakteristickou mutaci v lokusu S: L452, o níž se předpokládá, že je podstatou jejich velmi vysoké nakažlivosti [17].

Naše data potvrzují identickou dynamiku incidence covidu-19 ve sledované IBD kohortě a ve standardní české populaci. Rádi bychom zdůraznili, že proočkovanost sledované IBD kohorty (85,2 %) je významně vyšší než český celostátní průměr, který v době analýzy prezentovaných dat mírně převyšoval 65 %. Z uvedeného nelze explicitně vyvodit, že bez vakcinace by v IBD kohortě byla situace s nemocností covidem horší, avšak takovou teorii úplně odmítnout nelze. Navíc je zajímavou zkušeností, že až dvě třetiny z rizikových chronicky nemocných pacientů pravidelně navštěvujících IBD specialistu preferovaly očkování ve svém IBD centru, tedy tam, kde je ošetřujícímu personálu dobře znám charakter a průběh jejich nemoci a kde lze předpokládat důvěru ve schopnosti řešit případné komplikace.

Vyšší poměr rizika onemocnění covidem-19 byl ve sledované IBD kohortě prokázán u pacientů léčených inhibitory TNFa, a to zejména v kombinaci s konvenčními imunomodulátory. To je v souladu s našimi dřívějšími poznatky ohledně nižší míry sérokonverze a kratší perzistence specifické buněčné imunity po očkování u takto léčených IBD pacientů [2,3].

Za slabé místo této práce lze považovat skutečnost, že byla analyzována pouze data od ledna 2020 do dubna 2022, a tedy že studie postrádá kontinuitu pro další období roku 2022. Vysvětlením jsou změny indikací, vykazování a úhrady odběrů a dia­gnostického PCR a rovněž změny charakteru, nakažlivosti, průběhu a symptomatologie virové varianty omikron a jejich subvariant v uplynulém roce. Řada osob infikovaných virem SARS-CoV-2 v roce 2022 byla nejspíše zcela asymptomatická a o infekci ani nevěděla, u další nemalé skupiny symptomatických pacientů nebyl proveden dia­gnostický PCR test. Dále je potřebné brát v úvahu, že nemoc covid-19 se klasifikuje jako možná (splňující klinická kritéria), pravděpodobná (splňující klinická kritéria a nejméně jedno epidemiologické kritérium) nebo potvrzená (splňující laboratorní kritéria), přičemž při této retrospektivní analýze dat našich pacientů jsme z metodického důvodu brali v potaz pouze potvrzené případy nemoci. Domníváme se však, že tato první práce v českém odborném písemnictví sumarizující data o průběhu covidu-19 u pacientů s těžkým průběhem IBD je užitečným příspěvkem do diskuze o preventivních a terapeutických strategiích spočívajících zejména v přednostní vakcinaci a profylaktickém podávání protivirových léčivých přípravků.

Doručeno/Submitted: 6. 8. 2022

Přijato/Accepted: 17. 1. 2023

MUDr. Karin Černá

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s.

a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

cernak@iscare.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuji, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Práce byla podpořena Nadačním fondem IBD-Comfort. Děkujeme Bc. Janě Horutové a Mgr. Lee Čermákové za vynikající spolupráci při sběru dat. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no
financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their names and e-mails
in the published article/ manuscript.

Dedication: The work was supported by the IBD-Comfort Foundation. Thank you Bc. Jana Horutová and Mgr. Lea Čermáková for excellent cooperation in data collection.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for bio medical papers.