K otázce zaměnitelnosti monoklonálních bio­similárních protilátek v léčbě imunitně zprostředkovaných zánětlivých chorob

Úvod

V roce 2022 vydala Evropská agentura pro kontrolu léčiv (EMA – European Medicine Agency) významný dokument, ve kterém vyjadřuje pozitivní stanovisko k zaměnitelnosti (interchangeability) monoklonálních bio­similárních protilátek v klinické praxi u pacientů s (auto) imunitně zprostředkovanými zánětlivými chorobami, jako jsou idiopatické střevní záněty (IBD), revmatoidní artritida, axiální spondyloartritida, psoriatická artritida nebo psoriáza. Po 9 letech od povolení prvního bio­similárního produktu – infliximabu CT-P13 – a 3 roky od zavedení bio­similárních adalimumabů v EU se ukázalo, že změna (switch) léčby z originálního na bio­similární, z bio­similárního na jiný bio­similární produkt nebo z bio­similárního produktu na originální přípravek je bezpečná, efektivní a není spojena s rizikem vyšší imunogenicity, destabilizace nemoci, s nižší účinností nebo se zvýšeným počtem nežádoucích účinků [1].

Medicinský a „ne-medicinský“ switch

Klinická situace, která indikuje změnu léčby, je charakterizována tím, že původně podávaná terapie není dostatečně účinná nebo je spojena s významnými vedlejšími účinky. Hodnocení efektu indukční fáze terapie se u nemocných s IBD provádí mezi 10. a 14. týdnem od zahájení léčby, a není-li žádný klinický efekt, hovoříme o „primárním selhání“. Pacienti s IBD vykazují primární selhání terapie cca u 20 % případů. U nemocných, kteří jsou exponováni v první linii bio­logické léčbě a nemají větší riziko zhoršení koincidujících chorob nebo infekčních komplikací, je zpravidla indikována terapie anti-TNF léčivy (infliximab, adalimumab, golimumab). Není-li efekt po indukční fázi terapie, přecházíme na monoklonální protilátky s jiným mechanizmem účinku, u nemocných s ulcerózní kolitidou volíme častěji vedolizumab, event. je možné u nemocných využít také inovativní nebio­logickou léčbu JAK inhibitory (tofacitinib, upadacitinib, filgotinib) nebo sekvestranty lymfocytů (ozanimod). U pacientů s Crohnovou chorobou pak preferujeme léčbu zaměřenou proti IL-12/IL-23 (ustekinumab) [2]. V těchto případech se vysvětluje ztráta efektu první bio­logické léčby jiným dominantním patofyziologickým procesem, než je nadprodukce TNF. Sekundární selhání je charakterizováno tím, že pacienti, kteří původně odpovídali na zavedenou terapii nebo dosáhli dokonce remise nemoci, vykazují v průběhu udržovací terapie klinické, laboratorní nebo zobrazovacími metodami prokazatelné známky aktivizace nemoci.

U pacientů s revmatoidní artritidou, axiální spondyloartritidou nebo psoriatickou artritidou je při selhání bazální léčby prvním indikovaným bio­logickým přípravkem také většinou TNF inhibitor. Kromě tří výše uvedených protilátek mají revmatologové k dispozici ještě etanercept a certolizumab pegol. Hlavním důvodem pro nasazování anti-TNF léčby v první linii je nižší cena a dlouhodobé zkušenosti. Po 12 týdnech léčby by mělo být dosaženo významného zlepšení klinického stavu a po 24 týdnech by měla být navozena remise nebo alespoň nízká aktivita onemocnění. Přibližně 30–40 % pacientů však anti-TNF léčbu ukončí z důvodu primárního selhání, sekundární ztráty odpovědi nebo intolerance [3]. Pokud u revmatologických pacientů selhala iniciálně nasazená, většinou anticytokinová léčba (protilátky proti TNF, IL-6 receptoru nebo IL-17, IL-12/23, event. IL-23), mohou dostat bio­logický lék s jiným mechanizmem účinku, event. JAK inhibitor (swapping) nebo další anti­cytokinový inhibitor ze stejné skupiny (cycling) [4–6]. Po selhání druhého nebo dalšího bio­logika nebo JAK inhibitoru, zejména pak po dvou selháních TNF inhibitoru je třeba zvážit léčbu přípravkem s jiným mechanizmem účinku, což je považováno za účinnější alternativu.

U pacientů s psoriázou je situace podobná jako u revmatologických indikací. Anti-TNF terapie se používá primárně pro nižší cenu, dlouhodobé zkušenosti, ale i pro mírnější úhradová kritéria v ČR (adalimumab lze nasadit po selhání fototerapie a lokální terapie). Antiinterleukinová terapie je vzhledem k vyšší ceně hrazena po selhání dvou systémových terapiích anebo po selhání jiné bio­logické terapie. Podle evropských doporučení lze ale nasadit jak anti-TNF (adalimumab, certolizumab), tak i anti-IL (17,23) terapii (risankizumab, brodalumab, guselkumab, ixekizumab, secu­kinumab, tildrakizumab) v první linii [7].

Důvodem selhání účinku bio­logického léku může být tvorba protilátek proti podávané makromolekule monoklonální protilátky, které se v případě intravenózního podávání infliximabu objevují až u 30–60 % léčených pacientů [8]. Při podávání subkutánních humánních nebo humanizovaných anticytokinových přípravků se protilátky proti léku tvoří méně často. Neutralizační protilátky se váží na účinnou látku a akcelerují clearance léčiva z oběhu a jeho následnou destrukci v retikuloendotelovém systému. Výsledkem je nedostatečné množství účinné látky v těle pacienta, snížení protizánětlivého účinku a nakonec aktivizace nemoci. Řešení tohoto stavu spočívá ve změně léčby na jinou makromolekulu, zpravidla adalimumab, který má podobný mechanizmus protizánětlivého účinku jako infliximab a dosahuje (v nepřítomnosti antiadalimumabových protilátek) vysokou koncentraci v séru a vede většinou k návratu klinického efektu léčby. Imunogenně podmíněná ztráta odpovědi je zjišťována cca u 20–30 % nemocných se sekundární ztrátou odpovědi. Druhou příčinou je snížená dostupnost léku na základě neimunogenně podmíněné zvýšené clearance léčiva. Zkušenosti z posledních let ukázaly, že nejméně u poloviny pacientů léčených monoklonálními protilátkami dochází ke zvýšení destrukce těchto makromolekul v průběhu léčby a k udržení dostatečné koncentrace léčiva, a tím také klinického efektu, je potřeba intenzifikovat podávanou terapii. Třetí příčinou, která může vést ke druhotné ztrátě efektu terapie, je indukovaná rezistence imunokompetentních buněk podávanou monoklonální protilátkou. Často je tento stav způsoben „vyselektováním“ na anti-TNF rezistentní subpopulace Th17 lymfocytů. Výsledkem je změna prominentního patofyziologického mechanizmu zánětu a laboratorním korelátem je nepřítomnost protilátek proti bio­logiku a vysoká plazmatická hodnota podávaného léku v séru. V těchto případech je řešením tzv. swap – převedení na protilátku s odlišným mechanizmem protizánětlivého účinku [9].

Za „ne-medicinský switch“ označujeme situaci, při níž dojde ke změně podávané bio­similární monoklonální protilátky na jinou molekulu se stejným mechanizmem účinku, jde tedy o velmi podobné léčivo, avšak s jiným názvem. Důvody pro to jsou především ekonomické, léčivo je užíváno např. na základě pozitivního listu, v němž zdravotnické zařízení upřednostňuje podávání určitého přípravku, které přináší pro nemocnici jisté ekonomické výhody, např. nižší cenu, nebo benefity pro oddělení, nebo pro pacienty. Její podávání může být spojeno i s dalšími výhodami, jako je v gastroenterologii např. možnost telemedicinského monitorování nebo zajištění ně­kte­rých nehrazených nebo jen částečně hrazených služeb, např. domácí monitorování aktivity IBD (Calprosmart test). Oporou pro oprávněnost, bezpečnost a medicínskou relevantnost je také uvedení tohoto postupu ve zmíněném vyjádření evropských regulačních orgánů (EMA). Otázka „ne-medicínského switche“ byla v minulosti diskutována na úrovni regulačních orgánů a také v řadě odborných společností [9]. Původní obavy z jednorázové a ne-medicínsky podmíněné záměny bio­similárních léčiv byly po několika letech zcela potlačeny, a to na základě výsledků z velkých mezinárodních projektů. Bylo potvrzeno, že „ne-medicínský switch“ je, stejně jako medicínsky podmíněná záměna, bezpečný a z odborného hlediska také relevantní. Rovněž mnohočetný switch několika bio­similárních monoklonálních protilátek nebyl spojen s rizikem nižší účinnosti a vyšší imunogenicity [10–12]. Nedávné poznatky o mnohočetných změnách anti-TNF bio­similárních léků (switch) u pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a psoriázou neprokazují z hlediska možného snížení účinnosti, ovlivnění farmakokinetiky, imunogenicity a bezpečnosti větší riziko než kontinuální podávání referenčního originálního anti-TNF.

Trochu jiná je ale situace v dermatologické indikaci hidradenitis suppurativa, kde data z reálné klinické praxe ukazují, že po změně terapie z originálního léku na bio­similarní došlo ke ztrátě účinnosti, a proto se doporučuje pro tuto dia­gnózu pečlivě zvažovat důvody ke switchi [12,13].

Substituce bio­similárních monoklonálních protilátek na úrovni lékárny

Situace ohledně záměny bio­similárních monoklonálních protilátek dospěla v současné době do diametrálně odlišného stavu, než tomu bylo na počátku této éry v roce 2013. Od původního odmítání záměny, coby podávání odlišných a neporovnatelných bio­similárních preparátů s originálním přípravkem, do současného názoru, ve kterém jsou všechny bio­similární přípravky, které byly schváleny EMA, považovány za téměř identické. V současné době jsou na českém trhu k dostání čtyři preparáty s obsahem infliximabu, sedm preparátů s obsahem adalimumabu a dva preparáty s obsahem etanerceptu. Naprosto nevhodná je však představa, že indikující lékař stanoví konkrétní preparát s obsahem účinné látky a lékárník pacientovi vydá preparát s obsahem účinné látky, kterou má lékárna zrovna k dispozici. Jednotlivé bio­similární přípravky jsou si velmi podobné, ale nejsou identické, liší se někdy svým původem, tj. buněčnými liniemi, které tyto makromolekuly vyprodukovaly. Mají individuální úpravu zajišťující stabilitu injekčního roztoku, ně­kte­ré obsahují citráty a další stabilizátory, ně­kte­ré se liší také objemem přípravku. Hlavní odlišnost je také v různých způsobech subkutánní aplikace. Ně­kte­ré bio­similární přípravky se podávají v podobě předplněných stříkaček, jiné v podobě aplikačních per. Různé firmy mají odlišné medicínské prostředky (medical device), které vyžadují, aby se je pacient naučil správně používat. Nesprávná aplikace je častým důvodem pro přerušení léčby z důvodu bolesti v místě vpichu nebo je příčinou nepravidelného podávání léčiva. Konečným důsledkem je pak nižší protizánětlivý efekt podávaného léku, nebo diskomfort, či bolestivost v místě aplikace přípravku. Každý pacient musí být podrobně informován ošetřujícím lékařem o záměně léčivého prostředku včetně důvodů, které k tomu vedou. Nezbytné je poučení pacienta zkušenou zdravotní sestrou o aplikaci a skladování konkrétního přípravku. Jedině tento přístup založený na partnerském vztahu mezi poskytovatelem zdravotní péče a pacientem, vycházející z vysoké vzájemné důvěry, může minimalizovat tzv. nocebo efekt, který se může nepříznivě uplatnit při změně léčby z originálního na bio­similární přípravek. Řada pacientů má totiž nesprávné a zavádějící informace o účinnosti, bezpečnosti a imunogenicitě bio­similárních léčiv. Tyto chybné informace mohou vyústit k předčasnému ukončení terapie a mohou významně snížit adherenci pacienta k léčbě, a tím negativně ovlivnit celkové výsledky terapie [14,15].

Stanovisko expertů

Dne 7. 2. 2023 se uskutečnilo jednání mezi profesory třech odborností. Za revmatologii se diskuze účastnil Ladislav Šenolt, za dermatologii Spyridon Gkalpakiotis a za gastroenterologii Milan Lukáš. Tématem byla vhodnost zaměnitelnosti bio­similárních přípravků lékařem v průběhu terapie („switch“) a lékárníkem na úrovni lékárny („substitution“). Konsenzus jednání je možné shrnout do následujících několika bodů. Je potřeba zdůraznit, že nejde o stanovisko jednotlivých odborných společností, nýbrž o názory expertů, kteří se v uvedené problematice pohybují desítky let.

a) „Ne-medicinský switch“ monoklonálních protilátek je dobře možný, nejsou žádné negativní signály s ohledem na účinnost, bezpečnost ani imunogenicitu nově podávaných („switchovaných“) preparátů.

b) Ošetřující lékař musí informovat každého pacienta, u něhož je záměna léčby plánována, o důvodech změny léčby a také o tom, jaký preparát dostane, jak tato terapie bude probíhat a jaké jsou možné nežádoucí účinky léčby.

c) Každý pacient, který je převáděn na jiný bio­logický přípravek, ať již bio­similární, nebo originální, musí být instruován v centru bio­logické léčby o způsobu skladování a aplikace a musí si osvojit techniku podávání injekcí.

d) Každá změna musí být uvedena ve zdravotní dokumentaci pacienta tak, aby bylo jednoznačně dokumentováno datum změny, typ preparátu, frekvence podávání a dávka léčiva.

e) Každá změna v projevech nemoci, výskyt nežádoucích účinků a adherence pacienta k léčbě musí být pravidelně zaznamenávány ve zdravotní dokumentaci nemocného.

f) Záměnu na úrovni lékárny považujeme za chybný krok. Důvodem je nejen udržení optimální účinnosti léčby, udržení vysoké adherence k terapii, ale také potenciální výskyt nežádoucích účinků. Přestože je záměna bio­similárních a originálních bio­logických přípravků bezpečná, neexistují dosud žádná data o dlouhodobé bezpečnosti při jejich mnohonásobném zaměňování. Vzácně se vyskytující nežádoucí účinky se mohou objevit až po několikaletém podávání terapie. Proto je nutné, aby byl ošetřující lékař podrobně informován o typu přípravku a o délce a dávce podávané léčby.

 g) Substituce bio­similárních/originálních bio­logických přípravků na úrovni lékárny všechny výše uvedené aspekty eliminuje, a proto je pro nás nepřijatelná.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz