Komplikovaný průběh IBD v graviditě

Súhrn

Předkládáme kazuistiku mladé ženy s komplikovaným průběhem idiopatického střevního zánětu s těžkým luminálním a perianálním postižením. Pacientka byla nejprve léčena pro ulcerózní kolitidu, pro refrakterní průběh podstoupila proktokolektomii s konstrukcí ileopouchanální anastomózy. Přibližně rok po uzavření pojistné stomie se na počátku gravidity manifestovaly perianální projevy, které vedly ke změně dia­gnózy na Crohnovu chorobu. Během těhotenství pacientka podstoupila opakované drenáže perianálních píštělí, chirurgickou revizi pro ileus a byla zahájena léčba ustekinumabem. V listopadu 2022 pacientka porodila ve 38. týdnu zdravého chlapce.

Klíčová slova:

těhotenství – ustekinumab – Crohnova choroba – perianální Crohnova choroba

Úvod

Idiopatické střevní záněty (IBD) – Crohnova nemoc (CD) a ulcerózní kolitida (UC) – jsou nejčastěji dia­gnostikovány mezi 20. a 40. rokem věku. Narůstající prevalence pacientek ve fertilním věku se logicky projevuje i zvyšujícím se počtem gravidních žen s IBD, vč. těch, které jsou v těhotenství léčeny bio­logiky. Pro minimalizaci rizika komplikací je u pacientek s IBD vhodné graviditu plánovat na období remise, přesto mohou nastat u těhotných pacientek se střevním zánětem komplikace vyžadující nejen zahájení nové léčby, ale v krajním případě i chirurgický výkon.

Zatímco léčba bio­logickými léky (inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), vedolizumabem, ustekinumabem) je v těhotenství považována za bezpečnou [1], chirurgické zákroky, zejména laparotomie, zvyšují riziko nepříznivého výsledku gravidity [2]. Méně rizikové jsou v tomto směru chirurgické výkony v perianální oblasti – drenáže abscesů a perianálních píštělí. Jejich vznik v těhotenství je sice relativně vzácným jevem, základní strategie léčby je ovšem stejná jako u pacientek negravidních. Následující kazuistika prezentuje případ komplikovaného průběhu IBD u pacientky s původně dia­gnostikovanou UC, u níž došlo nejen ke změně fenotypu onemocnění, ale i k rozvoji závažných komplikací v době gravidity.

Vlastní případ

U pacientky s typickými symptomy UC (tenesmy a krvavé průjmy) byla dia­gnostikována levostranná forma UC v roce 2012 ve 20 letech věku. Vzhledem k vyčerpání možností konvenční terapie a kortikodependenci byla u pacientky v listopadu roku 2017 zahájena bio­logická léčba infliximabem. Mezi roky 2017 a 2019 postupně selhala tři bio­logika (infliximab, adalimumab a vedolizumab), a to i přes jejich intenzifikaci. Pacientka byla těžce malnutriční a profuzní hemoragické průjmy si vyžádaly několik hospitalizací s potřebou krevních převodů. V květnu roku 2020 dospěla nemocná k chirurgické léčbě – podstoupila laparoskopicky asistovanou subtotální kolektomii s ileostomií, v září téhož roku byla dokončena proktektomie s vytvořením ileopouchanální anastomózy (IPAA). Histologický obraz resekátu tlustého střeva byl typický pro UC s maximem postižení v rektu a levém tračníku. Při pouchoskopii provedené krátce před zrušením ileostomie byla balonovou dilatací ošetřena stenóza ileoanální anastomózy a endoskopicky byly odstraněny kovové svorky v anastomóze. V lednu roku 2021 byla uzavřena ileostomie. V tomto období byl stav pacientky uspokojivý, udávala jen mírnou urgenci, kontinence byla dobrá a měla 8–10 řídkých stolic za den. Kontrolní pouchoskopie květnu 2021 ukázala obvyklý nález povrchového defektu v místě sutury (obr. 1), současně jsme však v místě ileoanální anastomózy identifikovali ústí píštěle či sinusu směřující ventrálně (obr. 2). Magnetická rezonance malé pánve ovšem neprokázala absces ani píštělový trakt, stav pacientky byl dobrý a měla rovněž normální laboratorní zánětlivé parametry. Vzhledem k suspektnímu nálezu jsme plánovali kontrolní pouchoskopii za 6 měsíců. Pacientka byla nadále bez léčby, její stav se zlepšoval, zejména se snižoval počet stolic a kontinence byla dobrá. Po dlouhé době od stanovení dia­gnózy tak došlo u pacientky k opravdu výraznému zlepšení klinického stavu. Pacientka se proto pokoušela otěhotnět, po opakovaných neúspěších podstoupila také hysterosalpingografii.

Několik týdnů po gynekologickém vyšetření otěhotněla. Krátce poté, ve 4. týdnu gravidity (březen 2022), byla hospitalizována na gynekologicko-porodnickém oddělení pro podezření na flegmonu vulvy. Měla vysoké parametry zánětu (CRP 198 g/l, leukocyty 20 × 10⁹/l), endosonograficky jsme absces ani jasnou píštěl nedetekovali. Gynekolog provedl incizi bez drenáže, byla zavedena léčba antibio­tiky (nejprve piperacilin a ampicilin + sulbactam intravenózně, poté amoxicilin klavulanát perorálně). Nová pouchoskopie potvrdila dřívější nález velmi suspektního ústí píštěle v oblasti ileoanální anastomózy ventrálně v terénu zánětlivě změněné sliznice. V této fázi pacientka pokračovala v antibio­tické léčbě a na počátku druhého trimestru jsme vyšetřili pomocí magnetické rezonance perianální a perigenitální oblast. Vyšetření potvrdilo zánětlivé prosáknutí ileoanální anastomózy, hráze a levého labia. Ve 14. týdnu byla pacientka vyšetřena chirurgem v celkové anestezii s nálezem zánětlivých změn v anu, dvou zevních a jednoho vnitřního ústí píštěle, byly zavedeny dva nekonečné drény. Dva týdny poté byl již tak nepříznivý průběh těhotenství dále komplikován strangulačním ileem s nutností chirurgické revize a rozrušením vazivového pruhu. Během následujících týdnů byla pacientka opakovaně chirurgicky ošetřena pro recidivující abscesy, nutná byla i další hospitalizace s podáním intravenózní antibio­tické terapie. Celkově byly nakonec zavedeny čtyři nekonečné drény.

Vzhledem k přetrvávající aktivitě zánětu a recidivujícím abscesům, které byly velkým rizikem pro další průběh těhotenství, jsme se rozhodli podat v pořadí již čtvrté bio­logikum – ustekinumab. Iniciální dávka 390 mg intravenózně byla podána ve 24. týdnu, pokračovali jsme dávkou 90 mg subkutánně v intervalu 4 týdnů. S krátkou přestávkou pokračovala také antibio­tická léčba až do porodu, který proběhl plánovaně sekcí ve 38. týdnu. Pacientka porodila zdravého chlapce s porodní hmotností 2 790 g, jeho vývoj a zdravotní stav až do současné doby (3 měsíce věku) jsou zcela normální. Také stav pacientky je od porodu stabilizovaný, v současnosti má stále zavedeny čtyři nekonečné drény a pokračuje v léčbě ustekinumabem.

Diskuze

Spektrum komplikací, s nimiž se můžeme setkat u pacientů s IBD, je velmi široké. Zahrnuje především situace vyplývající z nepříznivého průběhu vlastního onemocnění, komplikace léčby (zejména infekce), ale též důsledky nevhodné léčby či monitoringu pacienta nebo pacientovy nonadherence. V případě naší pacientky je třeba na prvním místě zmínit nepříznivý průběh původně dia­gnostikované UC. Kortikodependence spolu s intolerancí azathioprinu vedly k zavedení bio­logické léčby, ani ta však nebyla dlouhodobě efektivní a situace vyústila v nutnost chirurgické léčby. U pacientů s UC se potřeba chirurgické léčby pohybuje mezi 10 a 30 % a zdá se, že ani bio­logika podíl operovaných pacientů zásadně nesnížila [3,4]. Význam bio­logické a inovativní terapie UC tak spočívá zejména ve snížení potřeby hospitalizací a také potřeby operačních výkonů u pacientů s těžkou atakou UC.

Zásadním momentem pro vývoj střevního zánětu bylo u naší pacientky období na počátku těhotenství, kdy se naplno manifestovala perianální choroba. Vzhledem k charakteru zánětlivých změn v oblasti ileoanální anastomózy, perianálně a v oblasti zevního genitálu bylo nutno překlasifikovat onemocnění na CD. Tato situace není u pacientů s UC, kteří podstoupí proktokolektomii s konstrukcí IPAA, nijak výjimečná. V dlouhodobém horizontu vzniká tzv. de novo Crohnova choroba u pacientů s IPAA ve 20–25 % případů [5,6]. Diferenciálně dia­gnosticky je pochopitelně nutno uvažovat také o chybné původní dia­gnóze, ta však byla v případě naší nemocné prakticky vyloučena původním i revidovaným hodnocením histologických změn v resekovaném tlustém střevu. Přestože riziko vzniku de novo CD u pacienta s IPAA narůstá s časem, medián změny v dia­gnóze se pohybuje kolem 22 měsíců, a výjimkou tak nejsou ani relativně krátké časové odstupy od provedené operace. V našem případě uplynulo od zrušení pojistné ileostomie do manifestace CD 14 měsíců [5,6].

Do jaké míry se na manifestaci peri­- anální CD u naší pacientky podílela časná fáze gravidity, je obtížné posoudit. U většiny pacientek s CD má gravidita na průběh střevního zánětu spíše pozitivní vliv, stále však platí, že podstatným faktorem je aktivita nemoci v době koncepce. Zde stojí za zmínku fakt, že naše pacientka otěhotněla sice cíleně, avšak bez jakékoli konzultace se svým gastroenterologem. Její adherence byla nejméně v posledním půlroce před koncepcí zřetelně snížena a tato skutečnost mohla mít pochopitelně vliv na nepříznivý vývoj nemoci.

Léčba aktivní CD u těhotných pacientek je vždy spojena s vyšším rizikem komplikací gravidity samotné a také s rizikem nedostatečné léčby v důsledku obav lékaře nebo pacientky z případných vedlejších účinků podávané terapie. V případě perianální CD je situace ještě komplikovanější, neboť správný postup zahrnuje obvykle podání antibio­tik, bio­logické terapie (ideálně infliximabu), to vše v kombinaci s adekvátní chirurgickou léčbou. Nejčastěji používaná antibio­tika u pacientů s perianální CD jsou metronidazol a ciprofloxacin; jejich použití v prvním trimestru je však třeba pečlivě zvážit s ohledem na teoretické riziko vzniku rozštěpových vad (metronidazol), resp. poruchy vývoje chrupavčitých tkání (ciprofloxacin) [7]. Z tohoto důvodu jsme u naší pacientky volili jiná antibio­tika, dlouhodobě profitovala z léčby amoxicilin klavulanátem.

Volba bio­logika byla u naší nemocné komplikována skutečností, že infliximabem byla léčena již v letech 2017–2018 a tato léčba selhala. Neměli jsme k dispozici farmakokinetické parametry z této doby, nebylo jasné, zda u nemocné došlo v minulosti k tvorbě protilátek proti infliximabu. Přestože aktuálně nebyly protilátky detekovatelné, rozhodli jsme se infliximab nepodávat, a to ani ve formě subkutánní. Důvodem byla obava z možné alergické reakce, jejíž riziko je sice menší při subkutánní aplikaci, vyloučit jej však zcela nelze. Rovněž chybí data, která by jasně doložila srovnatelný efekt subkutánní a intravenózní formy infliximabu v léčbě perianální CD.

Naší volbou byl proto ustekinumab, o jehož bezpečnosti v graviditě je k dispozici již dostatek informací a současně máme, byť v omezené míře, signály o jeho účinnosti u pacientů s perianální formou CD. Důvodem pro zahájení léčby ustekinumabem ještě v průběhu gravidity byly zejména recidivující abscesy, které vyžadovaly opakované drenáže a pochopitelně pacientku i plod zatěžovaly také potřebou celkové anestezie. Od zahájení léčby ustekinumabem nedošlo k recidivě abscesu a pacientka dospěla v dobrém celkovém stavu k plánované sekci ve 38. týdnu.

Předložená kazuistika je příkladem komplikovaného průběhu IBD u mladé ženy, která dospěla k chirurgické léčbě původně dia­gnostikované UC a následně u ní došlo ke změně fenotypu onemocnění a rozvoji perianálních projevů CD. Situace byla navíc komplikována graviditou a potřebou komplexní léčby po celou dobu trvání těhotenství. Pacientka podstoupila celkem čtyři zákroky v oblasti perianální a na zevním genitálu, pátým chirurgickým výkonem byla revize pro strangulační ileus. Byla dlouhodobě léčena antibio­tiky a ve 24. týdnu byla zahájena léčba ustekinumabem. Navzdory komplikovanému průběhu skončila gravidita úspěšně porodem zdravého donošeného chlapce.

Doručeno/Submitted: 6. 2. 2023

Přijato/Accepted: 10. 2. 2023

MUDr. Václav Štěpánek

Gastroentorologické oddělení

Nemocnice České Budějovice, a. s.

B. Němcové 585/54

370 01 České Budějovice,

stepanek.vaclav@nemcb.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuji, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Práce byla podpořena Nadačním fondem IBD-Comfort. Děkujeme Bc. Janě Horutové a Mgr. Lee Čermákové za vynikající spolupráci při sběru dat. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no
financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their names and e-mails
in the published article/ manuscript.

Dedication: The work was supported by the IBD-Comfort Foundation. Thank you Bc. Jana Horutová and Mgr. Lea Čermáková for excellent cooperation in data collection.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2023; 77(1): 30– 33