První zkušenosti s filgotinibem ve vyšší linii léčby u pacientů s ulcerózní kolitidou

Filgotinib je inhibitor Janusových kináz (JAK) s preferenčním působením na JAK-1, ke kterému má pětinásobně vyšší afinitu v porovnání s JAK-2, JAK-3 a TYK-2. Se zvyšující se dávkou léčiva však klesá selektivita k JAK-1 a dochází k inhibici také ostatních JAK, a tím může být negativně ovlivněna bezpečnost podávané terapie. Filgotinib se po perorálním podání velmi rychle vstřebává a vrchol plazmatické koncentrace dosahuje za 2–3 hod. Biologický poločas léčiva je cca 7 hod., dvě hlavní metabolické cesty představuje cytochrom P-450 a UDP-glukuronyltransferáza a metabolity jsou eliminovány z 85 % ledvinami. Hlavní aktivní metabolit léčiva (GS-829845) s biologickým poločasem 19 hod. má afinitu k JAK-1 10násobně vyšší v porovnání s mateřskou molekulou [1,2]. Nebylo zjištěno, že současné podávání jiných léčiv ovlivňuje metabolizmus filgotinibu, a nemění tak jeho plazmatickou hladinu. Na základě pozitivních výsledků klinického hodnocení 3. fáze (SELECTION) byl filgotinib od dubna 2023 v ČR povolen pro léčbu nemocných s ulcerózní kolitidou, kteří selhali minimálně na jeden biologický preparát [3]. Filgotinib (Jyseleca tbl 200 mg, tbl 100 mg) má výborný bezpečnostní profil. V publikovaných studiích se ukázalo, že podávání léku není spojeno s vyšším rizikem vzniku herpes zoster, závažných infekcí nebo tromboembolizmu. Filgotinib byl vyzkoušen s dobrým efektem také u pacientů starších 65 let. Současné komorbidity, jako jsou hepatální postižení (primární sklerozující cholangitida), kardiovaskulární nebo renální postižení, nepředstavují větší bezpečnostní riziko pro léčbu filgotinibem. U nemocných s renální insuficiencí se sníženou glomerulární filtrací < 60 ml/min. je však potřeba redukovat denní dávku filgotinibu na 100 mg denně. Výsledky registrační studie a dosavadní klinické zkušenosti ukázaly, že filgotinib je účinný nejen u nemocných, kteří jsou naivní na biologickou terapii, ale také u pacientů, kteří selhali na předcházející terapii biologickými léčivy. Potenciální využití u velmi těžkých a refrakterních pacientů spočívá v kombinační terapii s biologickou léčbou. V průběhu posledního roku jsme v našem centru měli možnost zařadit 25 nemocných s ulcerózní kolitidou k terapii filgotinibem. Většinou se jednalo o pacienty s velmi těžkým průběhem ulcerózní kolitidy, pro něž byla léčba filgotinibem poslední možností před zvažovaným chirurgickým výkonem. Dovolujeme si zmínit dvě nemocné s touto terapií.

Kazuistika 1

Žena narozená 1980 měla diagnózu ulcerózní kolitidy stanovenou v roce 2017, v té době měla postiženou více než levou polovinu tlustého střeva cca do poloviny příčného tračníku. Od doby stanovení diagnózy byla léčena kombinovanou terapií zahrnující mesalazin, kortikosteroidy a později také azathioprin. Kortikosteroidy užívala zpočátku systémové v podobě metylprednisolonu a poté intermitentně při zhoršení dostávala kúry MMX-budesonidu. Mesalazin užívala v celkové denní dávce 3,0–4,0 g a také intermitentně v lokální aplikaci jako rektální klyzma. V únoru 2019 byl do terapie přidán azathioprin v dávce 150 mg denně, nicméně významnější efekt terapie se nedostavil a trvalé remise dosaženo nebylo. Proto byla na konci roku 2019 předána do jednoho centra pro biologickou léčbu v Praze a zde byla zavedena terapie infliximabem, který měla zpočátku velmi dobrý a promptní efekt, který vedl ke snížení počtu stolic a k vymizení krvácení. Po úplném vysazení kortikosteroidů však v průběhu roku 2020 docházelo ke zhoršení střevních symptomů a navzdory provedené intenzifikaci terapie infliximabem byl efekt zavedené biologické léčby hodnocen jako nedostatečný a terapie s intravenózní aplikací infliximabu na konci roku 2020 ukončena. Nemocná byla převedena na terapii vedolizumabem, po indukční fázi léčby byla ještě podána v týdnu 10 další indukční (čtvrtá) infuze a pak pacientka dostávala udržovací léčbu 1krát za 8 týdnů. V průběhu roku 2021 musela být terapie vedolizumabem intenzifikována na aplikaci 1krát za 4 týdny, po které nemocná dosáhla klinické remise nemoci. V roce následujícím (2022) i při intenzifikaci léčby došlo ke zhoršení obtíží a přechodně musela dostávat MMX-budesonid, který vedl ke snížení počtu stolic. Vzhledem k neuspokojivému výsledku intenzifikované terapie vedolizumabem byla pacientka v únoru 2023 již na našem pracovišti převedena na léčbu filgotinibem a to v dávce 200 mg tbl 1krát denně. V dubnu 2023 kontrolní endoskopické vyšetření potvrzovalo aktivní ulcerózní kolitidu s ulceracemi (eMayo-3), histologické vyšetření nepotvrdilo přítomnost nasedající infekce CMV ve sliznici tlustého střeva. Protože se klinický stav nemocné nezlepšoval opakovaně jsme s pacientkou a s koloprokto-chirurgem konzultovali možnost chirurgického řešení. Nicméně od června 2023 se postupně klinický stav nemocné začal upravovat, stolice byla pravidelná bez příměsí krve, kalprotektin byl 80 μg/g, CRP 5,4 mg/l, Hb 141 g/l, trombo 369 × 10⁹/l. Pa- cientka pokračuje v monoterapii filgotinibem 200 mg denně. Kontrolní koloskopie byla provedena 1. 3. 2024 nález na sliznici vykazoval klidové stadium nemoci, avšak s množstvím pozánětlivých polypů v celém tlustém střevě. Uvažovaná terapie, restorativní proktokolektomie s vytvořením ileopouchanální anastomózy s J pouchem nebyla realizována.

Kazuistika 2

Pacientka narozená 1977 měla stanovenou diagnózu levostranné ulcerózní kolitidy v roce 2015. V letech 2015 až 2017 byla léčena konvenční terapií mesalazinem a MMX-budenosidem, nebo při zhoršení stavu prednisonem. V roce 2018 otěhotněla a veškerá terapie byla vysazena, z obavy před vedlejšími a nežádoucími efekty léčby. Naštěstí v průběhu těhotenství neměla pacientka žádné obtíže. V říjnu 2020 došlo k recidivě obtíží a kontrolní koloskopie potvrdila aktivitu ulcerózní kolitidy do lienální flexury. Tehdy dostala léčbu mesalazinem a MMX-budesonidem. Protože efekt terapie nebyl dostatečný, byla terapie topickým steroidem změněna na léčbu systémovými kortikoidy (metylprednisolon). V červnu 2021 byla převedena do klinického centra ISCARE ke zvážení biologické léčby. V červenci 2021 byla zavedena terapie infliximabem, při níž došlo k rychlému zklidnění stavu, nicméně po čtvrté infuzi se objevily „psoriaziformní“ ložiska na obličeji a v zátylku a také artralgie. Proto byla počátkem prosince 2021 převedena na jinou biologickou léčbu, a sice na podávání ustekinumabu. Byla aplikována pouze úvodní indukční infuze ustekinumabu v dávce 6 mg/kg, protože v této době měla pacientka progredující námahovou dušnost a na skiagramu hrudníku a CT plic byla detekována bilaterálně splývající konsolidující retikulace. Nález byl uzavřen po vyloučení infekčních specifických a nespecifických agens jako intersticiální postižení plic nejasné etiologie. Dále byla sledována na pneumologii a byla zavedena terapie metylprednisolonem v dávce 60 mg denně. V průběhu následujících několika týdnů došlo ke zlepšení subjektivních obtíží i objektivního nálezu na plicích, avšak současně s tím došlo po snížení dávky prednisonu na 15 mg denně k aktivizaci ulcerózní kolitidy. Vzhledem k výše uvedenému jsme se vrátili k terapii ustekinumabem a podali novou indukční léčbu s následným podáváním ustekinumabu 90 mg s.c. à 8 týdnů. Tato terapie byla však za 6 měsíců ukončena pro in-efektivitu. Od ledna 2023 byla zahájena terapie filgotinibem v dávce 200 mg 1krát denně. V této době byl endoskopický nález hodnocen jako eMayo-3 do 40 cm. V průběhu následujících 12 týdnů došlo k postupnému zlepšování stavu, k normalizaci počtu stolic, k ústupu krvácení z konečníku a od dubna 2023 došlo k ukončení dlouhodobé kortikoterapie. Kontrolní koloskopie provedená v březnu 2024 potvrdila aktivitu UC omezenou na oblast rekta do 18 cm a dále až do céka s normálním nálezem. V porovnání s předcházejícími nálezy byla konstatována regrese s ohledem na rozsah a stupeň zánětlivých změn. Filgotinib nemocná dobře snáší a nebyly zaznamenány žádné vedlejší efekty léčby.

Diskuze

V současné době máme v terapeutickém armamentáriu u pacientů s ulcerózní kolitidou několik léčiv ze skupiny cílené a inovativní terapie, kterou familiárně označujeme termínem „malé molekuly“. První skupinu představují JAK inhibitory (tofacitinib, upadacitinib, filgotinib) a druhou skupinu léčiva blokující vycestování aktivovaných lymfocytů z lymfatických uzlin do krevního řečiště, které mají označení modulátory S1P receptoru (ozanimod a etrasimod). Nejdéle užívaným v klinické praxi je neselektivní inhibitor JAK 1–3 tofacitinib, který zdaleka ještě neřekl v této indikaci poslední slovo. Je vhodný v kombinační terapii s vedolizumabem u nemocných s ulcerózní kolitidou probíhající s trvalou aktivitou nebo se zřejmou kortikodependencí (vlastní zkušenosti), je také efektivní jako záchranná terapie u akutní těžké kolitidy v dávce 30 mg denně. Práce poslední doby ukazují příznivý efekt tofacitinibu také u nemocných s ulcerózní kolitidou a koincidující primární sklerozující cholangitidou na zklidnění aktivity střevního zánětu a zlepšení hodnot jaterních testů [4]. Upadacitinib je selektivní inhibitor JAK-1 a je velmi účinný u pacientů s chronicky aktivní, kortikodependentní nebo kortikorezistentní ulcerózní kolitidou, uplatňuje se také jako záchranná terapie nemocných s akutní těžkou kolitidou (viz kazuistika v tomto čísle GH publikovaná). Další předností upadacitinibu je velká bezpečnost a dobrá snášenlivost ze strany pacientů. Nepozorovali jsme žádné závažné lékové interakce. Hlavní nevýhodou léčby upadacitinibem je vysoká nákladovost, umocněná především nutností indukční terapie 45 mg 1krát denně minimálně po dobu 2 měsíců. Filgotinib je lékem, který vykazuje preferenční inhibici JAK-1, který byl povolen před rokem k terapii ulcerózní kolitidy jako druholiniové terapie po selhání anti-TNF léčby. Velmi dobrá snášenlivost a tolerance je další velkou výhodou filgotinibu. Určitou nevýhodou je nemožnost užití indukční dávky léčby, na rozdíl od tofacitinibu a především upadacitinibu. Nepoužívání vysokých dávek v indukční fázi je podle všeho způsobeno přítomností vysoce aktivního metabolitu léčiva, který má významně delší biologický poločas, než má vlastní účinná dávka. Možnost kumulace a vedlejší efekty terapie vyvolané především inhibicí ostatních JAK, se zdají být relevantním vysvětlením. Proto je dávka uniformní 1krát denně 200 mg denně. Z toho také vyplývá pozvolnější nástup účinků. V první kazuistice byl „náběh klinického efektu“ 8 týdnů a ve druhé minimálně 4 týdny. Další konsekvencí toho je, že filgotinib (podobně jako vedolizumab) nebude možné užít jako záchrannou terapii u nemocných s akutní těžkou ulcerózní kolitidou selhávající na intravenózní podávání kortikosteroidů. S posouzením odpovědi na podávanou terapii bychom měli vyčkat 8–12 týdnů od zahájení léčby. Na základě výše uvedeného lze přibližně určit „prototyp“ pacienta, který by byl pro léčbu filgotinibem nejvhodnější: pacient se střední aktivitou ulcerózní kolitidy, jenž selhal na první linii biologické léčby infliximab. U těchto nemocných je podávání jiného anti-TNF preparátu nebo vedolizumabu spojeno s relativně menší šancí na získání pozitivní terapeutické odpovědi. Podávání vedolizumabu po selhání infliximabu je daleko méně efektivní, než je tomu při užití biologik v opačném gardu (vedolizumab-infliximab). Protože můžeme předpokládat delší nástup účinku, je vhodné vybrat nemocné se střední aktivitou, u nichž není vysoké riziko progrese stavu a vzniku komplikací (toxické megakolon, akutní těžká ulcerózní kolitida). Velkou výhodou je malá nákladovost na měsíc léčby, která je v porovnání s upadacitinibem nebo monoklonálními protilátkami druhé generace poloviční.