Etrasimod – druhá generace modulátorů S􀍷P receptoru v terapii ulcerózní kolitidy

Od počátku 20. let tohoto století zaznamenáváme doslova explozi nových léčiv v indikaci ulcerózní kolitidy. V roce 2018 byl do klinické praxe zaveden první JAK – inhibitor tofacitinib (neselektivní blokátor JAK-1 a JAK-3) – a od té doby byly do terapeutického armamentária přidány další nové molekuly, a to nejen ze skupiny JAK inhibitorů (filgotinib a upadacitinib), ale také nové monoklonální protilátky anti-IL23 (mirikizumab), a očekává se brzké uvedení guselkumabu. V roce 2021 byl do léčby ulcerózní kolitidy uveden první modulátor receptorů S1P (sfingosin 1 fosfát) – ozanimod. Na rozdíl od fingolimodu, který je dnes užíván v léčbě roztroušené sklerózy a ovlivňuje také receptory S1P₂ a S1P₃, má ozanimod afinitu k S1P_1,5, výrazně lepší bezpečnostní profil. Jeho protizánětlivý účinek spočívá v sekvestraci aktivovaných T lymfocytů v lymfatických uzlinách. V letošním roce byl regulačními orgány v Evropě (EMA) a v Severní Americe (FDA) povolen k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou nový lék z této skupiny – etrasimod, který vykazuje oproti ozanimodu některé výhodné vlastnosti.

Etrasimod patří do skupiny tzv. malých molekul a mechanizmem účinku je velmi podobný ozanimodu. Jedná se o modulátor S1P_1,4,5 receptoru. S1P je lyzofosfolipid, který funguje jako signální molekula exprimovaná T lymfocyty po některých extracelulárních stimulech a má řadu důležitých biologických efektů, které se významně uplatňují v patogenezi imunitně zprostředkovaných chorob. Díky koncentračnímu gradientu S1P mohou aktivované T lymfocyty vycestovávat z lymfatických uzlin do krevního řečiště. Etrasimod ovlivňuje receptorové subtypy S1P_1,4,5, zatímco na subtypy S1P₂ a S1P₃ nemá větší vliv. Vazbou na zmíněné receptory S1P způsobuje jejich internalizaci do nitra aktivovaného T lymfocytu, kde jsou destruovány. T lymfocyt nemůže kvůli ztrátě exprese S1P_1,4,5 opustit lymfatickou tkáň, v níž zůstává sekvestrován. Následkem toho dochází ke snížení počtu aktivovaných T lymfocytů v krevním řečišti. Počet imunokompetentních buněk, které jsou odpovědné za primární imunitní odpověď v rámci tzv. přirozené imunity, jako jsou dendritické buňky nebo NK lymfocyty, není tímto lékem výrazněji ovlivněn. Etrasimod je metabolizován cestou cytochromu P-450 a na rozdíl od ozanimodu nemá aktivní metabolity, biologický poločas je výrazně kratší (cca 30 hod.). Doporučená dávka je 2 mg jednou denně, na rozdíl od ozanimodu není třeba indukční ani titrovací dávka [1].

V roce 2023 byly publikovány výsledky dvou registračních studií ELEVATE UC 52 a ELEVATE UC 12, které byly provedeny u nemocných se středně závažnou až těžkou formou ulcerózní kolitidy. Jedna třetina nemocných byla před vstupem do studie exponována předcházející biologické léčbě nebo terapii JAK inhibitory. Studie ELEVATE 52 byla klasická registrační studie, která měla dvě části, indukční rameno v délce 12 týdnů a poté přecházeli nemocní do udržovací fáze léčby po dobu 40 týdnů. Jednalo se o tzv. treat-through design, to znamená, že odpadla „re-randomizace“ v týdnu 12 u těch pacientů, kteří vykazovali známky zlepšení v týdnů 12, a všichni nemocní, kteří byli randomizováni do indukční fáze, také pokračovali do udržovací fáze léčby. Studie ELEVATE 12 trvala pouze 12 týdnů. Do studie ELEVATE 52 bylo zařazeno 433 nemocných v poměru 2: 1 s placebem a do studie ELEVATE 12 bylo rekrutováno celkem 354 nemocných, rovněž v poměru 2: 1 oproti placebu. Primárním end-pointem ve studii ELEVATE 52 byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 12 a v týdnu 52. Vedle toho byla určena řada sekundárních cílů zahrnujících endoskopické zlepšení v týdnu 12 a 52, klinickou remisi bez kortikoidů v týdnu 52, klinickou remisi současně v týdnu 12 a 52, endoskopicko-histologické zlepšení v týdnu 12 a v týdnu 52, symptomatickou remisi v týdnu 12 a v týdnu 52. Výsledky byly pozitivní a ve všech parametrech primárních i sekundárních cílů potvrdily, že terapie etrasimodem v dávce 2 mg jednou denně je statisticky signifikantně lepší v porovnání s placebem. V indukční fázi byla klinická remise dosažena u aktivně léčených ve 27 %, skupina s placebem 7 %, v týdnu 52 byl podíl nemocných v remisi 32 % oproti 7 % nemocných na placebu (p < 0,0001). Ve studii ELEVATE 12 byl podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 12, 25 % v porovnání s placebem 15 % (p < 0,0001) [1]. Terapie etrasimodem vedla k rychlému ústupu příznaků, rozdíly oproti placebu byly pozorované již od 2. dne. Velmi důležitým zjištěním byl fakt, že výskyt nežádoucích účinků byl podobný jako ve skupině s placebem a výskyt závažných nežádoucích účinků dokonce nižší (0,6 vs. 1,9 %). Hlavním důvodem pro předčasné ukončení účasti ve studii bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, nikoli závažné vedlejší efekty léčby [2]. Studie ELEVATE 52 a 12 měly na rozdíl od jiných registračních studií jednu výjimečnost v tom, že bylo možné zařadit také nemocné s izolovanou proktitidou, i když podíl nemocných s touto formou ulcerózní kolitidy nebyl vysoký (cca 8 % ze všech zařazených pacientů), výsledky však byly imponující. V post hoc analýze porovnal Peyrin-Biroulet efektivitu léčby u nemocných s izolovanou distální proktitidou (< 10 cm) oproti nemocným, kteří měli větší postižení tlustého střeva (> 10 cm), a ukázal následující výsledky: v týdnu 12 mělo celkem 42,9 % nemocných s izolovanou proktitidou klinickou remisi nemoci oproti pacientům na placebu 13,6 %, v týdnu 52 bylo 44 % nemocných v klinické remisi v porovnání s 11,1 % na placebu (p < 0,0001). Endoskopické zlepšení dosáhlo 52,4 % oproti 22,7 % na placebu, u všech nemocných došlo k významnému a rychlému snížení střevních urgencí vyjádřenému indexem NRS v porovnání s terapií placebem [3].

Etrasimod nemá zvýšenou denní indukční dávku a nepotřebuje také nízkou titrační dávku na úvod terapie na rozdíl od ozanimodu a je velmi dobře tolerován. Výsledky provedených registračních studií neodhalily žádné negativní bezpečnostní signály. Podává se jednou denně v dávce 2 mg. Je indikovaný pro pacienty s UC již od 16 let věku po selhání konvenční léčby. Zbývá jen doufat, že české regulační orgány a plátci zdravotní péče umožní, aby byl brzo dostupný v klinické praxi pro léčbu také u našich nemocných s ulcerózní kolitidou.