Hereditární hemochromatóza v praxi

Súhrn

Souhrn: Hereditární hemochromatóza patří mezi onemocnění, při kterých se nadměrně hromadí železo v těle, a patří mezi nejčastější vrozená metabolická onemocnění. Kazuistika prezentuje případ pacienta s akutním krvácením do horní části gastrointestinálního traktu, se zvýšenou hodnotou sérového železa a feritinu, bez elevace bilirubinu, transamináz nebo obstrukčních jaterních testů, u něhož byla dalším došetřením zjištěna genetická hemochromatóza.

Klíčová slova:

feritin – gen HFE – primární hemochromatóza – erytrocytaferéza

Teoretický úvod

Základní dělení rozlišuje primární hemochromatózu (dědičné genetické onemocnění) a sekundární hemochromatózu (mimo jiné u hemolytické anemie nebo po opakovaných transfuzích). Podstatou nejčastějšího typu hereditární hemochromatózy je mutace genu HFE (krátké raménko 6. chromozomu) regulujícího tvorbu HFE proteinu, který se uplatňuje v regulaci vstřebávání železa. Až na výjimky mají všechny typy hemochromatózy autozomálně recesivní typ dědičnosti. Až u 95 % pacientů je hemochromatóza způsobena mutací C282Y v homozygotní formě, zbylých 5–7 % pacientů jsou heterozygoti C282Y/H63D nebo C282Y/S65C. Penetrance homozygotní mutace C282Y je kolem 50 % [1]. V zemích severozápadní a střední Evropy je prevalence nosičství této mutace 1: 500. Jsou známé další méně časté typy tzv. non-HFE hemochromatózy podmíněné mutací dalších genů. Klinická manifestace onemocnění je častější u mužů [2,3]. Onemocnění je charakterizováno vysokou absorpcí železa v enterocytech duodena a proximálního jejuna. Peptid hepcidin reguluje vstřebávaní železa negativním vlivem na funkci feroportinu v enterocytech. Při sideropenii je u zdravého jedince tvorba hepcidinu potlačena, při nadbytku železa naopak stoupá. U hereditární hemochromatózy je regulace tvorby hepcidu abnormální a bez ohledu na nadbytek železa v organizmu trvale pokračuje vstřebávání [4]. Intracelulárně je železo oxidováno a navázáno na protein feritin. Extracelulárním přenašečem železa je transferin, za normálních okolností je jeho vazebná kapacita naplněna ze 30 %. Nadbytek železa se primárně ukládá do hepatocytů, kde působí toxicky, jelikož dochází k vyšší produkci hydroxylových radikálu při tzv. Fentonově reakci. Objevují se zánětlivé změny s možným vznikem fibrózy až cirhózy jater, vysoké je riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu [5]. Klinické projevy zahrnují únavu, nespecifické kloubní potíže, v pokročilejších fázích se vyskytuje diabetes mellitus (depozita železa poškozují B-buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu), kardiomyopatie manifestující se srdečním selháváním nebo arytmiemi, endokrinopatie (hypogonadizmus), kožní hyperpigmentace [2,6,7].

Diagnostika onemocnění (schéma 1) se provádí na základě výsledků laboratorních testů (saturace transferinu > 45 %; sérová koncentrace feritinu > 300 µg/l pro muže, > 200 µg/l pro ženy; sérová hodnota železa) a genetického vyšetření [8]. Genetické vyšetření by mělo být provedeno u všech pacientů se zvýšenou saturací transferinu. Přítomnost mutace C282Y v homozygotní formě potvrdí diagnózu hereditární hemochromatózy. Jaterní biopsie se provádí při negativním genetickém vyšetření k vyloučení non-HFE typu hemochromatózy nebo k dalšímu stagingu u homozygotních mutací C282Y a při hodnotách sérového feritinu > 1 000 µg/l [2]. V rámci diferenciální diagnostiky je potřebné rozlišit chorobné stavy spojené s vysokou koncentrací feritinu (např. nejčastěji abúzus alkoholu, tumory). Nutno pomýšlet i na sekundární akumulaci železa, kde může být příčina v nadměrném příjmu železa, vitaminu C, hemolýze nebo v podávání opakovaných krevních transfuzí.

Historicky léčba spočívala v opakovaných venepunkcích. V současnosti se preferují efektivnější léčebné metody, některá pracoviště provádějí erytrocytaferézu jako dostatečnou cytodepleční metodu, která umožňuje odstranit z organizmu na separátoru definované množství erytrocytů a navrátit do těla plazmu [9]. Další možností je léčba chelatačními látkami, léčba je finančně náročnější a méně účinná. Chelatační léčba redukuje množství železa, zabraňuje jeho hromadění a neutralizuje toxické labilní železo [10].

Kazuistika

Prezentujeme případ pacienta (59 let), který byl poprvé vyšetřen na našem pracovišti pro melénu a těžkou normocytární, normochromní anemii s hodnotou hemoglobinu 58 g/l, střední objem erytrocytu (MCV) 97 fl, střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytech (MCHC) 352 g/l. Byla indikována gastroskopie s nálezem ulcerace angulární řasy bez známek pokračujícího krvácení (Forrest III) v terénu edematózní gastropatie. Byla nasazena terapie inhibitory protonové pumpy a korigovali jsme krevní obraz do hodnot 93 g/l hemoglobinu. V předchorobí dominovaly bolesti zad s excesivním užíváním nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAIDS). Pacient byl jinak bez závažných komorbidit s korigovanou hypertenzí. Známá rodinná anamnéza nevykazovala onemocnění gastrointestinálního traktu nebo genetické onemocnění. Pacient byl fumátor s pravidelným abúzem asi dvou piv denně. S odstupem tří měsíců byla provedena kontrolní gastroskopie s nálezem zhojené ulcerace. Již při prvním laboratorním vyšetření měl pacient zvýšené hodnoty sérového železa a transferinu, pacient přislíbil absolutní abstinenci alkoholu a byla domluvena další kontrola. Dle ultrazvukového vyšetření byla játra hraniční velikosti, v pravé medioklavikulární linii měřila cca 155 mm, hladkých kontur, parenchym normální struktury a difuzně vyšší echogenity, v. portae a žlučové cesty nerozšířené, toky ve v. portae přítomné. V segmentu S6/7 jater nově ohraničené hyperechogenní ložisko, dle nativního ultrazvukového obrazu charakteru hemangiomu. Při fyzikálním vyšetření bez hepatomegalie, bez nápadné hyperpigmentace kůže. Výsledky odběru krve se 6měsíčním odstupem s normální hodnotou transamináz i cholestatických enzymů, vyšší hodnotou lačné glykemie 6,1 mmol/l, krevní obraz s hodnotou hemoglobinu 168 g/l, vyšší střední objem erytrocytů 104 fl, mírná trombocytopenie 133 × 10⁹/l; INR (international normalised ratio, mezinárodní normalizovaný poměr) 0,88. Ze základních prvků krvetvorby byla zjištěna nižší hladina vitaminu B12 a kyseliny listové a vysoké hodnoty feritinu (1 114 µg/l), saturace transferinu (103,6 %) a sérové hladiny železa (37,3µmol/l) (tab. 1). V rámci diferenciální diagnostiky byly vyloučeny virové hepatitidy i autoimunitní hepatitidy, hodnota karbohydrát-deficientního transferinu (CDT) byla na spodní hranici normy (1,2 %). Pacient nepodstupoval substituční terapii železem, v meziobdobí nebyl příjemcem transfuze, výsledky krevních testů nejevily přítomnost hemolýzy. Vzhledem ke všemu výše uvedenému byla provedena magnetická rezonance (MR) a necílená biopsie jater, pacient se ke genetickému vyšetření stavěl odmítavě. Magnetická rezonance potvrdila zvýšenou akumulaci železa v jaterním parenchymu, ložisko v S6 mělo charakter hemangiomu. Histologický obraz punktátu jaterního parenchymu prokázal cytoplazmatická depozita železitého pigmentu v perivenulární a mediozonální oblasti lalůčku s pericelulární fibrózou, nález odpovídal klinické diagnóze hemochromatóza (obr. 1, 2). Se souhlasem pacienta proběhlo i genetické vyšetření, které prokázalo mutaci C282Y – mutovaný homozygot genu HFE. Po doplnění výsledku genetického šetření pacient podstoupil léčbu na hematologii. Bylo provedeno celkem 10 erytrocytaferéz (EAF) v měsíčních intervalech, z původních hodnot feritinu (1 114 µg/l) bylo dosaženo hodnoty feritinu 44 µg/l (graf 1). Série pravidelných EAF byla ukončena, dále byl pacient sledován a při vzestupu feritinu > 100 µg/l byla provedena udržovací depleční erytrocytaferéza. Postupně proběhlo doplnění dalších vyšetření včetně elastografie jater s výsledkem stadia fibrózy F2, echa srdce s normálním nálezem, v biochemickém rozboru krve trvá vyšší hodnota lačné glykemie s uspokojivou hodnotou glykovaného hemoglobinu, bez zahájení terapie diabetu léčivy.

Závěr

Závěrem lze vyjádřit názor, že v případě odhalení této poruchy metabolizmu železa je hereditární (genetická) hemochromatóza dobře léčitelná. Genetická hemochromatóza je často diagnostikována v pozdních stadiích. Nejspíš je to z důvodu relativně dlouhého asymptomatického období. Různorodé příznaky se projeví většinou po čtyřicátém roce věku života. V ambulantní praxi musíme myslet na širokou diferenciální diagnostiku hemochromatóz, na řádný managment vyšetření k odhalení rizikových jedinců s projevy přetížení organizmu železem. Podstatné je zahájení léčby, adekvátní terapie má zásadní vliv na mortalitu nemocných. Neléčená hemochromatóza výrazně snižuje délku života pacienta, zvyšuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu, u léčených pacientů dosahuje pětileté přežití > 90 %. V neposlední řadě je nutno pomýšlet i na příbuzné 1. stupně (rodiče, potomci a sourozenci), řádně je dovyšetřit a zahájit terapii, pokud je indikována.