Novinky v SPC subkutánního infliximabu CT-P13 SC – jak na to?

Intravenózní infliximab znamenal v roce 2013 průlom v léčbě zánětlivých střevních onemocnění (IBD). Aktuálně si jeho subkutánní biosimilar CT-P13 SC schválený Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu IBD v roce 2020 upevňuje pozici moderního a efektivního biologického léku s vylepšenou farmakokinetikou a uživatelsky přívětivějším způsobem aplikace.

Satelitní sympozium podpořené společností Celltrion, které se uskutečnilo v rámci 18. vzdělávacích a diskuzních gastroenterologických dnů v Karlových Varech, zahájil svou přednáškou doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z Kliniky hepatogastroenterologie IKEM, Praha. Ve svém sdělení uvedl, že subkutánní podání poskytuje pacientům mimo jiné vysokou míru flexibility, protože mají možnost podávat si lék v domácím prostředí a odpadají jim pravidelné návštěvy infuzních center. To usnadňuje lépe zakomponovat léčbu do běžného denního programu, ale také snižuje riziko expozice pacienta infekčním agens, které je s návštěvou zdravotnických zařízení spojeno.

Dalším benefitem subkutánní formy je jednoduchost a bezpečnost podání. Připravené dávky v předplněném peru nebo injekční stříkačce minimalizují riziko chyb při aplikaci, což usnadňuje manipulaci s lékem, posiluje pacientovu důvěru ve vlastní schopnost podílet se na své léčbě a zvyšuje jeho adherenci k dlouhodobé biologické terapii.

Flexibilní indukční režim

Doc. Drastich připomněl, že podle dosud platného SPC mají být před zahájením udržovací léčby subkutánním infliximabem CT-P13 SC podány v indukci dvě intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů a za 4 týdny po druhé infuzi je podána první dávka subkutánního infliximabu 120 mg. Nově je možno 4 týdny po druhé infuzi podat ještě další, třetí infuzi infliximabu v dávce 5 mg/kg a subkutánní léčbu poté zahájit 4 týdny po její aplikaci. Doc. Drastich uvedl, že v reálné klinické praxi většinou převedení léčby na subkutánní infliximab probíhá až v průběhu udržovací fáze, obvykle tak pacienti podstoupí více aplikací infliximabu i.v. Jako klíčový argument pro změnu dosavadní strategie, tedy pro zahájení subkutánní léčby ihned po indukci, prezentoval výsledky studie CT- -P13 SC IBD. V ní byli pacienti převedeni na subkutánní léčbu hned po dvou indukčních infuzích. Studie prokázala, že subkutánní podání nejen usnadňuje pacientům léčbu a zvyšuje jejich komfort, ale zároveň poskytuje farmakokineticky výhodnější profil sérových koncentrací infliximabu v porovnání s intravenózní formou. Průměrné hladiny infliximabu před podáním byly u pacientů v kohortě se subkutánní léčbou významně vyšší než u pacientů v kohortě s intravenózní formou. Tyto hladiny po celou dobu sledování zůstávaly nad terapeutickou hranicí 5 μg/ml, což potvrzuje stabilnější farmakokinetiku subkutánního infliximabu CT-P13 SC a jeho schopnost poskytovat kontinuální terapeutický účinek. „Jak známo, sérová koncentrace infliximabu úzce souvisí s efektivitou léčby, dokonce i s dosažením histologického hojení,“ uvedl doc. Drastich.

Post hoc analýza randomizované klinické studie (D’Haens et al., Clinical Drug Investigation 2023) zkoumala farmakokinetiku, účinnost a imunogenicitu monoterapie CT-P13 SC ve srovnání s kombinovanou léčbou infliximabem a imunosupresivy u biologicky naivních pacientů. Výsledky ukázaly, že parametry jako klinická remise či slizniční hojení byly mezi oběma skupinami srovnatelné. Farmakokinetický profil subkutánního infliximabu CT-P13 SC zůstal konzistentní a splňoval terapeutické cíle jak při monoterapii, tak při kombinaci s imunosupresivy. V monoterapii navíc nebyla zaznamenána vyšší imunogenicita.

Podávání CT-P13 SC tak umožňuje dosažení stabilních hladin léku v průběhu 14denního léčebného cyklu a díky tomu je možné terapeutické monitorování kdykoli během cyklu.

Co když předchozí léčba infliximabem selhala?

Imunogenicita představuje u pacientů s IBD hlavní příčinu sekundárního selhání infliximabu i.v. Vývoj protilátek může významně snížit jeho účinnost, což u některých pacientů vede k nutné změně terapie. Doc. Drastich upozornil na významnou otázku, zda může být subkutánní infliximab znovu účinně nasazen i u pacientů, u nichž předchozí léčba selhala právě kvůli imunogenicitě.

Nedávná studie (Husman et al, International Journal of Colorectal Disease 2024) se zaměřila na efektivitu subkutánního infliximabu CT-P13 SC u specifické populace pacientů, kteří byli dříve léčeni více než třemi biologickými přípravky. Zahrnula 20 pacientů a hodnotila dvě různé strategie léčby. První začínala úvodními dávkami CT-P13 SC 120 mg v týdnech 0, 1, 2 a 3, následovala udržovací léčba 120 mg každé dva týdny. Druhá vynechala úvodní týdenní dávky a zahájila terapii přímo podáváním CT-P13 SC 120 mg každé dva týdny.

Výsledky byly více než příznivé. Imunopatologická reakce pozdního typu byla pozorována pouze u dvou pacientů ve 2. a 4. týdnu léčby. Klinické a biochemické remise dosáhlo po 12 měsících terapie 35 % pacientů, což naznačuje slibný potenciál CT-P13 SC i po selhání předchozí léčby.

I na tělesné hmotnosti záleží

Aktuálně probíhající studie DIRECT-CD se zaměřuje na podávání CT-P13 SC u pacientů se středně těžkou až těžkou CD již od samého počátku léčby. Indukční režim ve studii zahrnoval podání dávky 240 mg v týdnech 0 a 2, následované udržovací dávkou 120 mg každé dva týdny. Do 8. týdne terapii dokončilo 25 pacientů s aktivní formou onemocnění a výsledky studie ukázaly významné klinické zlepšení, snížení hladin C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu i indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI). Kromě toho byl pozorován rychlý nástup účinku léčby.

„Jedním z dalších velmi zajímavých zjištění této studie bylo, že dosažené hladiny léku se lišily v závislosti na tělesné hmotnosti pacientů,“ uvedl doc. Drastich. U pacientů s hmotností > 80 kg byla naměřena přibližně poloviční, avšak stále terapeuticky účinná hladina infliximabu oproti pacientům s hmotností nižší. Tato skutečnost vedla k úpravě dávkovacího schématu indukční i udržovací léčby CT-P13 SC v rámci studie tak, aby se bral ohled na tělesnou hmotnost pacientů.

Závěrem svého bloku doc. Drastich zdůraznil flexibilitu při zahájení podávání CT-P13 SC – převod lze provést po druhé, případně po třetí dávce intravenózního indukčního režimu. Stejně tak je možné k této změně přistoupit kdykoli během udržovací léčby infliximabem i.v. Rovněž znovu upozornil na zjištění, že díky nižší imunogenicitě CT-P13 SC pravděpodobně není nutné využívat kombinovanou terapii s imunosupresivy, což představuje další významný benefit pro pacienty s IBD.

Eskalace dávky infliximabu pro pacienty s CD

Klinická studie LIBERTY-CD se zaměřila na hodnocení účinnosti CT-P13 SC ve srovnání s placebem jako udržovací terapie u pacientů s CD. Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE uvedl, že pacienti s CD léčení CT-P13 SC dosáhli v 54. týdnu výrazně vyšší míry klinické remise (63 vs. 32 %; p < 0,001) i endoskopické odpovědi (51 vs. 18 %; p < 0,001) ve srovnání s placebem, což byl koprimární cíl studie. Vyšší procento pacientů léčených CT-P13 SC také dosáhlo sekundárních cílů, mezi které patřila klinická odpověď, endoskopická remise a remise bez nutnosti užívání kortikosteroidů.

Výsledky byly zaznamenány také u pacientů s UC – v 54. týdnu dosáhlo klinické remise oproti placebu 43 vs. 21 % a i v dalších cílových parametrech jako zlepšení endoskopického nálezu a klinická odpověď bylo dosaženo významně vyšších hodnot v kohortě užívající CT-P13 SC.

„Tato data jednoznačně prokazují efektivitu léčby subkutánním infliximabem,“ komentoval výsledky prof. Lukáš. Připomněl však, že se jednalo o klasickou registrační studii, v níž léčbě předcházela indukční fáze zahrnující tři infuze infliximabu i.v. v dávce 5 mg/kg. Indukci podstoupili všichni pacienti v týdnech 0, 2 a 6. V 10. týdnu byli ti, kteří na léčbu odpověděli, znovu randomizováni (v poměru 2: 1) do skupiny s CT-P13 SC podávaným každé dva týdny v dávce 120 mg, nebo s placebem, vždy až do 54. týdne. Pacientům, kteří na léčbu odpověděli v týdnu 10 a následně reagovat přestali, mohla být dávka léku od 22. týdne intenzifikována až na 240 mg subkutánně.

„Při podávání infliximabu i.v. dochází k rychlému dosažení vysokých plazmatických koncentrací léčiva, které však následně také rychle klesají. Naopak při subkutánní aplikaci dávky 120 mg každé dva týdny je zajištěna stabilní plazmatická hladina léčiva. Tento přístup je spojen s lepším farmakokinetickým profilem a vyšší pravděpodobností dosažení klinické remise,“ vysvětlil prof. Lukáš.

Zdůraznil také, že výskyt protilátek proti infliximabu je u pacientů léčených subkutánní formou velmi nízký. Post hoc analýza randomizované studie fáze I CT--P13 SC, která srovnávala imunogenicitu CT-P13 SC s kombinovanou léčbou infliximabu a imunosupresivy, odhalila významnou korelaci mezi koncentrací léčiva v plazmě a výskytem protilátek. U pacientů s nejnižšími hladinami infliximabu byl výskyt protilátek nejvyšší, zatímco při dosažení vyšších koncentrací se protilátky téměř nevyskytovaly.

Prof. Lukáš také poukázal na skutečnost, že udržení plazmatické hladiny infliximabu přibližně na hodnotě 5 µg/ml výrazně snižuje riziko imunogenicity. Díky tomu není nutné podávat při léčbě CT-P13 SC současně imunosupresivum.

Že CT-P13 SC představuje vysoce efektivní způsob udržovací léčby, který může přispět k dlouhodobé stabilizaci onemocnění a zlepšení kvality života pacientů, potvrzuje i síťová metaanalýza (Peyrin-Biroulet L., DDW 2023) zaměřená na hodnocení komparativní účinnosti intravenózní a subkutánní formy infliximabu a vedolizumabu.

„U pacientů s CD, kteří na infliximab zpočátku reagovali, ale později u nich došlo ke ztrátě odpovědi, je nyní schválena možnost eskalace dávky. K obnovení odpovědi dochází při zvýšení dávky na 240 mg každé dva týdny, což odpovídá biologickému poločasu infliximabu,“ vysvětlil prof. Lukáš. Tato strategie byla potvrzena daty ze studie LIBERTY-CD, kde eskalace dávky vedla k obnovení klinické odpovědi u 62 % pacientů, zatímco bez úpravy dávkování došlo k obnovení odpovědi pouze u 14 %.

CT-P13 SC poskytuje stabilní farmakokinetický profil

Původní doporučení podle SPC umožňovalo přejít k CT-P13 SC při udržovací léčbě až po osmi týdnech od posledního podání infliximabu i.v. MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D., z Klinického a výzkumného centra pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE však upřesnila, že aktuálně lze realizovat přechod z intravenózní na subkutánní formu v termínu plánované infuze.

MUDr. Ďuricová dále vysvětlila, že zatímco podání infliximabu i.v. vede k rychlému nárůstu i následnému poklesu plazmatických koncentrací, což může vést k výrazným výkyvům hladin mezi jednotlivými dávkami, zajišťuje subkutánní forma daleko stabilnější farmakokinetický profil s udržením konstantní plazmatické hladiny s jen nepatrným kolísáním. Znovu tak zdůraznila, že tento rozdíl je zásadní zejména při dlouhodobé terapii, kdy rovnoměrná koncentrace léku nejen zlepšuje farmakokinetickou účinnost, ale také snižuje riziko vzniku protilátek proti infliximabu.

Klíčovým ukazatelem pro hodnocení farmakokinetiky infliximabu je údolní koncentrace (tzv. trough level), tedy nejnižší koncentrace léku v krvi měřená těsně před podáním další dávky. Vyšší údolní koncentrace, které jsou typické pro subkutánní podání, jsou spojovány s vyšší šancí na dosažení a udržení klinické remise.

„Zda je pro efektivitu léčby důležitější celková expozice léčivu, nebo právě hodnota údolní koncentrace, zatím není zcela jasné. Nicméně víme, že pro srovnatelnou expozici léku mezi subkutánním a intravenózním režimem je nutné dosáhnout při subkutánní aplikaci vyšších hodnot údolní koncentrace,“ vysvětlila MUDr. Ďuricová. Zdůraznila také význam správného dávkovacího režimu – pro zajištění srovnatelných farmakokinetických parametrů s podáním infliximabu i.v. v dávce 5 mg/kg každých 8 týdnů je při subkutánní aplikaci nutné podávat 120 mg každé 2 týdny. Tento režim zajišťuje stabilní hladiny léku v krvi, podporuje kontinuální efekt léčby a usnadňuje plynulý přechod mezi jednotlivými formami bez ztráty účinnosti.

Jaký dávkovací režim zvolit při intenzifikovaném režimu?

Touto otázkou se zabývala multicentrická observační francouzská studie REMSWITCH, do níž bylo zahrnuto 184 pacientů s IBD v klinické remisi bez nutnosti užívání kortikosteroidů. Studie se zaměřila na převod na CT-P13 SC v dávce 120 mg každé 2 týdny, přičemž první dávka byla aplikována v době plánované infuze infliximabu i.v. Vše probíhalo ještě před aktualizací informací v SPC.

Pacienti byli monitorováni ve třech časových intervalech: 4–8 týdnů, 8–16 týdnů a 16–24 týdnů po převodu. Výsledky ukázaly, že u pacientů na intenzifikovaném režimu 10 mg/kg každé 4 týdny (tzv. dvojitá maximální intenzifikace) bylo riziko relapsu signifikantně vyšší ve srovnání s pacienty na méně intenzifikovaných režimech. V období 16–24 týdnů po přechodu na CT-P13 SC zaznamenaly relaps až dvě třetiny těchto pacientů.

Studie REMSWITCH se zabývala nejen rizikem relapsu při převodu z intravenózní na subkutánní formu, ale také vývojem sérových hladin infliximabu a jejich vlivem na výsledky léčby. Zajímavé bylo, že pacienti s nižší údolní koncentrací před převodem měli paradoxně nižší riziko relapsu ve srovnání s těmi, kteří měli hladiny tohoto parametru vyšší. Důležitým zjištěním bylo také to, že výrazný nárůst údolní koncentrace po přechodu na CT-P13 SC byl spojen s nižším rizikem relapsu. Naopak pacienti, u nichž nedošlo k žádné významné změně nebo pouze k minimálnímu zvýšení hladiny, byli k relapsu náchylnější.

MUDr. Ďuricová k těmto výsledkům dodala, že pacienti na dvojité intenzifikaci intravenózního infliximabu před převodem na CT-P13 SC byli po změně léčby v podstatě poddávkováni, protože vyžadovali vyšší expozici léku k udržení remise. To reflektuje potřebu úpravy dávkovacího schématu na vyšší dávky, než jaké byly zvoleny pro standardní režim subkutánního dávkování.

I v dlouhodobém prodloužení studie REMSWITCH s mediánem doby sledování 18 měsíců se ukázalo, že pacienti, kteří před přechodem na CT-P13 SC podstoupili dvojitou maximální intenzifikaci, vykazovali v tomto období výrazně vyšší míru relapsů – relaps se během sledovaného období objevil u 93 % z nich. Zajímavé také je, že u pacientů, kteří podstoupili intenzifikaci na 10 mg/kg každých 6 týdnů, byla v delším časovém horizontu rovněž pozorována vyšší míra relapsů, a to až u přibližně jedné třetiny z nich. U pacientů na méně intenzifikovaných dávkovacích režimech byla míra relapsů celkově nižší.

Multivariační analýza (Buission et al., APT 2024) zaměřená na identifikaci rizikových faktorů pro relaps ukázala, že jediným významným rizikovým faktorem byla právě předchozí aplikace dvojitých intenzifikovaných režimů. Tyto výsledky naznačují, že pacienti na těchto režimech mohou potřebovat vyšší dávky pro udržení dlouhodobé remise.

„Pokud máme pacienta, který je na standardním udržovacím režimu nebo na intenzifikaci 10 mg/kg po 8 týdnech, můžeme ho bezpečně převést na standardní subkutánní režim 120 mg po 2 týdnech. Pokud máme pacienta na maximální intenzifikaci, měli bychom ho automaticky převést na intenzifikovaný subkutánní režim. A u pacientů na intenzifikaci, která však není maximální, je nutné mít na paměti, že mají dlouhodobě vyšší riziko relapsu. Tito pacienti by měli být těsně sledováni a na základě jejich výsledků je důležité proaktivně reagovat, aby se relapsu předešlo,“ shrnula doporučení pro převod MUDr. Ďuricová.

MUDr. Michaela Bachratá

redakce kongresového zpravodajství Care Comm s. r. o.

michaela.bachrata@carecomm.cz