Botulotoxin v léčbě spasticity

Súhrn

Spasticita se projevuje zvýšením svalového tonu v závislosti na rychlosti protažení. Podle stupně postižení je možno dělit spasticitu na generalizovano u, multifokální a fokální. Podle lokalizace léze je spasticita cerebrálního původu (nejčastěji vzniklá na podkladě cévní mozkové příhody) a spinálního původu (v rámci roztro ušené sklerózy, míšních tra umat, kompresivních degenerativních změn páteře). U všech spastických nemocných využíváme fyzikální terapii. U paci entů, u kterých přes dostatečně provedeno u fyzikální léčbu představuje spasticita nadále výrazný problém, je nutno zvolit další léčebný postup. U nemocných s generalizovaným typem spasticity je na prvém místě využití myorelaxanci í. U nemocných s fokální a multifokální spasticito u je lokální aplikace botulotoxinu prvým léčebným krokem. Podání botulotoxinu do povrchně uložených svalů je snadné, avšak do hluboko uložených svalů je nutná aplikace za EMG kontroly či využití stimulace svalu zavedeno u duto u jehlo u. K léčebnému po užití jso u u nás nyní dva typy botulotoxinu a celkem tři preparáty.

Klíčová slova:
spasticita –  baklofen –  botulotoxin

Úvod

Spasticita je častým následkem poškození mozku nebo míchy. Nejvíce se vyskytuje po cévních mozkových příhodách, po traumatech mozku či míchy, u roztroušené sklerózy, nádorů mozku a míchy, zánětech a dalších chorobách včetně dětské mozkové obrny. U těchto stavů je spasticita specifickým problémem, který nemocného invalidizuje a vede k dalším komplikacím, jež jsou mnohdy finančně nákladné [1]. Zhoršuje pacientovu hybnost, omezuje ho v běžných denních činnostech, limituje jeho soběstačnost, zhoršuje kvalitu života nemocného. Při výrazném prohloubení spasticity narůstá náročnost péče ošetřovatelského týmu a vzniká nutnost hospitalizace.

Spasticita je porucha motoriky charakterizovaná zvýšením svalového tonu v závislosti na rychlosti protažení. Jsou přítomny zvýšené šlachové reflexy na podkladě hyperexcitability napínacího reflexu související s dalšími projevy syndromu léze centrálního motoneuronu [2,3]. Zvýšená tonická svalová odpověď je výsledkem abnormálního zpracování proprioceptivní aferentace na míšní úrovni. Při přerušení descendentních inhibičních drah dochází k reorganizaci neuronálních míšních okruhů a k hyperexcitabilitě periferního motoneuronu, je přítomna porucha reciproční a presynaptické míšní inhibice. Důležitou roli hraje léze dorzálního retikulospinálního traktu [4].

Pokud není spasticita léčena, vede k hyperaktivitě svalů se zvýšeným svalovým napětím a následně dochází ke zkrácení svalu a k vazivovým změnám. Z praktického pohledu je klinická symptomatologie podstatně více závislá na lokalizaci a rozsahu léze, na období po vzniku léze než na vlastním patofyziologickém podkladu spasticity, tj. na abnormálně zvýšených spinálních reflexech [4]. Klinický obraz spasticity záleží nejen na lokalizaci, tíži a přítomnosti dalších příznaků léze centrálního motoneuronu, ale také na věku, rychlosti vzniku léze a na rozsahu léze (tab. 1) [5]. Do mimovolní aktivity, která je projevem léze centrálního motoneuronu, patří kromě spasticity zvýšené reflexy a klony. Existuje proto celá řada syndromů, jež spasticita provází [6].

Podle rozsahu postižení je spasticita klasifikována jako generalizovaná, multifokální a fokální. Fokální spasticita má stejný patofyziologický podklad jako generalizovaná spasticita. Je charakterizována výrazným postižením v oblasti jednoho svalu či menší skupiny svalů a přilehlých kloubů. V těchto svalových skupinách a segmentech končetiny pacient pociťuje nejvíce potíží – hypertonie svalů, omezení rozsahu pohybů i ztrátu obratnosti [7]. Podle lokalizace léze v centrálním nervovém sy­stému se spasticita dělí na dva základní typy – cerebrální a spinální typ. Oba je možno dále diferencovat na celou řadu podtypů (např. kapsulární či kmenový subtyp). Z klinického hlediska existují mezi cerebrální a spinální spasticitou podstatné rozdíly. U cerebrálního typu – např. spastická hemiplegie po cévní příhodě hemisferální lokalizace – jsou spastické zejména ty svaly, které působí proti gravitaci. Na horní končetině to jsou flexory a na dolní končetině extenzory. Cerebrální typ spasticity mívá více postižené jednotlivé svaly nebo skupiny svalů. U spinálního typu – např. spastické paraplegie v rámci roztroušené sklerózy – jsou také postiženy flexory dolních končetin. Výskyt spazmů, bolesti, tíže spasticity i stupeň motorického postižení jsou častější a výraznější u spasticity spinálního původu. I v terapii jsou podstatné rozdíly. Zatímco cerebrální spasticita s fokálními projevy svalového hypertonu v jednotlivých svalech nebo svalových skupinách podstatně lépe ustupuje po lokální aplikaci botulotoxinu [7], spinální spasticita lépe odpovídá na intratekální aplikaci baklofenu pomocí programovatelné pumpy [8,9].

Jednotlivé klinické projevy spasticity a možný cíl léčby

Pokud spasticita nemocnému nevadí a ni­jak ho neomezuje, nemá být léčena. Když však ně­kte­ré klinické projevy spastického syndromu pacienta obtěžují a omezují, je nutno nemocného systematicky vyšetřit a zvážit jednotlivé léčebné možnosti. Může se jednat o fokální projev spasticity (např. spastické prsty, palec v dlani, pronační spasticita předloktí), klonus nohy (zabraňuje nemocnému došlápnout na nohu), zkrácení spastických svalů, přílišná ko-kontrakce (např. extenzorů ruky), pomalý po­hyb, vymizení důležitých souhybů, bolestiváplanta se spastickými prsty a další. Uvedené změny v rámci spastického syndromu působí problémy a omezují aktivitu nemocného a zvyšují zátěž pro ošetřující osoby (tab. 2) [10].

U spasticity cerebrálního původu (hemiparéza cévního původu) je největším problémem flekční spasticita prstů, následovaná flekční spasticitou v lokti a ruky, addukční spasticitou v rameni a pronační spasticitou předloktí. Na dolní končetině je největším problémem extenční spasticita s ekvinózní posturou nohy a méně často s inverzní deformitou hlezna. Se změněným došlapem pak souvisí i nejistota při chůzi, která se projeví vysokou incidencí pádů se vznikem komplikujících poranění (fraktury bérce, fraktury krčku stehenní kosti, poranění kolena) [1,7].

U myelopatie (v rámci roztroušené sklerózy, míšního traumatu, cervikální spondylogenní myelopatie apod.) je na horní končetině nejvýraznější potíží flekční spasticita prstů, předloktí a ruky. Další projevy spastického syndromu (např. addukční spasticita v rameni) se již málo funkčně projeví. Na dolních končetinách je funkčně nejzávažnější flekční spasticita v kyčli, ekvinózní deformita nohy, inverzní typ deformity nohy, flekční nebo extenční spasticita v kolenním kloubu, flekční spasticita prstů (kladívkovitá deformita prstů) [1,11,12].

Po náležité individuálně pojaté terapeutické rozvaze můžeme využít tyto typy léčby: rehabilitaci (včetně fyzikální léčby a nácviku denních aktivit), medikamentózní terapii (perorální, lokální, intratekální) a léčbu chirurgickou (od zákroků na míše až po transfer šlach na akru končetin) [8,9,13]. Před zahájením léčby je nutno zaměřit pozornost na všechny faktory, které mohou zhoršovat či provokovat spasticitu (tab. 3) [1].

Základním postupem je včasné zahájení fyzikální léčby (cvičení, protažení, posilování, dlahování, postupný nácvik hybnosti), správné cílení i dostatečně dlouhé trvání jednotlivých úkonů. Ve snaze protáhnout spastické svaly, zabránit vzniku kontraktur a dalších komplikací je nezbytné zredukovat nadměrnou senzorickou aferentaci, a tím snížit hyperexcitabilitu alfa‑motoneuronů. Hyperexcitabilita alfa‑motoneuronů je důsledkem poruchy descendetních drah (pyramidové, retikulospinální) a je součástí syndromu centrálního motoneuronu. Redukce aferentních stimulů k těmto alfa‑motoneuronům vede ke snížení jejich aktivity, k omezení eferentních impulzů („pálení motoneuronů“), a tak dochází ke snížení hypertonie spastických svalů. Delší dobu trvající pasivní protažení svalů vede ke snížení množství aferentních stimulů z těchto svalů. Protažení spastických svalů má denně trvat několik hodin (minimálně 1,5 hod), což není možné dosáhnout v rámci běžně prováděné aktivní rehabilitace. Dlahování spastických končetin je nutností. Vzhledem k široké problematice terapie spasticity je ve vybraných případech velmi vhodné konzultovat multi‑profesionální tým pracovníků, který je zaměřen na léčbu spasticity [1,14].

Veškerá farmakoterapie snižuje spasticitu ovlivněním neuromediátorů, které hrají důležitou roli v rozvoji spastického syndromu: glutamát, noradrenalin, serotonin, GABA a glycin. Snahou léčby je snížit uvolňování excitačních neurotransmiterů a redukovat facilitační supraspinální vlivy a naopak je nutné potencovat funkci inhibičních interneuronů.

Stanovení léčebného plánu

Prvním krokem racionálního přístupu k terapii spasticity je ošetření všech faktorů, které spasticitu provokují nebo zhoršují. V dalším sledu je nezbytné na základě funkční diagnostiky stanovit krátkodobý a dlouhodobý rehabilitační program.

Úkolem fyzioterapie je aktivně se podílet na obnovení hybnosti trupu a končetin včetně nácviku lokomoce, zabránění vzniku kontraktur, udržení kloubní pohyblivosti a fyziologické délky končetin. Vyrovnaná svalová aktivita zajišťuje optimální statické zatížení jednotlivých kloubů. Pro zajištění správné lokomoce je důležitá posturální aktivita fázických svalů. Fyzioterapeut používá techniky na fylogenetickém neuronálním podkladě, např. proprioceptivní neuromuskulární facilitaci (PNF), senzomotorickou stimulaci, techniky reflexní lokomoce. Velmi důležitý je trénink jemné motoriky ruky. Nelze zapomínat na ergoterapii, která by měla probíhat od počátku současně s fyzioterapií. Ergoterapeut s fyzioterapeutem a pacientem nacvičují a provádějí jemnou motoriku ruky na bázi senzomotorické funkční terapie, hodnotí a provádí nácvik soběstačnosti (mobilita v rámci lůžka, přesuny, vertikalizace, soběstačnost v oblékání, intimní hygiena, schopnost orientace, komunikace a spolupráce).

U nemocných s generalizovanou spasticitou a s nedostatečným efektem samostatné fyzikální terapie je dalším krokem zahájení perorální myorelaxační terapie. Farmakoterapie je nejčastějším a nejjednodušším způsobem léčby spasticity. Nejvíce se používá baklofen, tizanidin a benzodiazepiny. Antiepileptika (klonazepam, gabapentin, pregabalin) se podávají méně často a mají rovněž menší účinnost na snížení svalového hypertonu.

U vybrané skupiny nemocných s těžkou spasticitou zejména dolních končetin je nutno zvážit možnost zavedení kontinuální intratekální aplikace baklofenu [8,9,15]. U nemocných s fokální a multifokální spasticitou a při nedostatečné účinnosti fyzikální léčby je lokální aplikace botulotoxinu do spastických svalů na prvém místě [7,16]. Při nedostatečném antispastickém efektu se v další fázi jednotlivé léčebné modality kombinují (např. k botulotoxinu se přidá myorelaxans) [13]. Pouze malá část nemocných s různými typy spasticity je indikována k neurochirurgickému výkonu (DREZ, Dorsal Root Entry Zone) či ortopedické korekční operaci (transfer šlach, osteotomie) [1]. Je nutno mít na paměti, že farmakoterapie neléčí již vyvinuté kontraktury a u plegie nenavrátí aktivní hybnost (tab. 4) [13].

Léčba pomocí botulotoxinu

Lékař aplikuje botulotoxin do vybraných hyperaktivních svalů, které odpovídají klinickému obrazu. Botulotoxin A se naváže se na membránu presynaptické části nervosvalové ploténky, dojde k internalizaci toxinu a rozštěpení transportního proteinu (SNAP 25 a syntaxin). Zablokuje uvolnění synaptických vezikul s acetylcholinem do synaptické štěrbiny. Tímto mechanizmem dojde k dlouhodobé blokádě neuromuskulárního přenosu. Oslabení svalu trvá 3–4 měsíce, ale může být prodlouženo řízeným rehabilitačním programem. Klinický efekt, který se projevuje oslabením a relaxací spastického svalu, bývá patrný již 2.–7. den po aplikaci. Uvolnění svalu vede k dalším biomechanickým změnám, které dovolí vydatnější protažení a prodloužení svalu. Oslabení infiltrovaného svalu umožňuje posílení antagonisty, a tím nastolení rovnováhy mezi těmito svaly.

Velmi dobrá znalost anatomie a funkce jednotlivých svalů je nezbytná pro správnou aplikaci botulotoxinu. Aplikace do ploténkových zón svalu je podle mnoha autorů účinná, avšak nebyla prokázána efektivita této metody v klinických studiích. Z praktického hlediska je důležitý počet míst aplikace. Pro menší sval stačí dva body (např.m. flexor carpi ulnaris), pro objemnější sval je aplikace účinnější do čtyř bodů (m. biceps brachii). Svou důležitost má i ředění preparátu. Pro větší svaly se doporučuje ředění ve větším objemu roztoku (např. 500 jednotek Dysportu^® do 5ml, 100 jednotek Botoxu^® do 5ml) [7,16].

Aplikace botulotoxinu do povrchově uložených a dobře palpačně přístupných svalů je po nabytí dostatečných zkušeností možná i přímo bez EMG kontroly. Přímá infiltrace je jednoduchá, rychlá, nebolestivá a pro nemocného velmi dobře tolerovatelná. Pro menší svaly, svaly uložené v hloubce či svaly dělené na jednotlivé části je velmi výhodná aplikace pomocí duté EMG jehly. Dutá aplikační jehlová elektroda je pokryta teflonem (izolační vrstva) a pouze špička jehly představuje registrační plošku. Tímto způsobem je snímána EMG aktivita z hloubi svalu a z místa aplikace. Botulotoxin se aplikuje vždy do místa s největší pohybovou aktivitou (svaly předloktí nebo dolní končetiny). Pokud jsou svaly uloženy hluboko nebo mají dělenou funkci, pak je vhodné využít stimulace pomocí zavedené jehlové elektrody. Tím je možno jednak přesně identifikovat malý sval (např. flexor pollicis longus) nebo jednotlivé porce svalu, do kterých chceme infiltrovat botulotoxin (např.m. flexor digitorum profundus – porce pro 2. + 3. prst). Pomocí zavedené teflonové elektrody je možno stimulovat v motorických bodech, aktivovat jednotlivé fascikly, a tím zlepšit navázání botulotoxinu na neuromuskulární ploténky, a zvýšit tak účinnost botulotoxinu. Efekt stimulace byl prokázán v experimentu, ale dosud nebyl jednoznačně potvrzen v humánních studiích [7].

V individuálních případech se využívá CT zobrazení k určení lokalizace aplikační jehly zavedené do svalu. Tato metoda je pro určení správného svalu drahá a má své bezpečnostní problémy. Její výhodou je přesnost. Lepší je použití ultrazvuku k lokalizaci spastického svalu a k přesnému uložení aplikační jehly. Na ně­kte­rých EMG pracovištích, kde je k dispozici ultrazvukový přístroj a elektromyografista má patřičné vzdělání v ultrasonografii, pak není problémem dobře odečíst polohu jehly v cílovém svalu.

Po aplikaci botulotoxinu do svalů musí bezprostředně následovat fyzioterapie, a to včetně natahování a protahování svalů. Někdy se stává, že i jediné sezení s aplikací botulotoxinu do několika svalů je dostačující a nemocný se již k opakování této léčby nevrací. Po aplikaci je nutno procvičovat a polohovat končetinu, a to nejméně po dobu čtyř týdnů. Většina nemocných se nevyhne dlahování, zejména v noci. V průběhu dne se má využít i pracovní terapie [7].

V naší republice jsou v současné době dostupné tři preparáty. Dva z nich mají účinnou látku botulotoxin typu A (Botox^®, Dysport^®) a jeden preparát, který obsahuje botulotoxin typu B (Myobloc/Neurobloc^®). V blízké budoucnosti bude k dispozici Xeomin^®, jehož účinná látka je butolotoxin typu A. Tyto preparáty se liší v mnoha směrech, například v obsahu bílkovin, ve tvorbě komplexů botulotoxin A + bílkovina, ve velikosti a homogenitě komplexu, v jejich stabilitě, v rychlosti degradace botulotoxinu. Čím větší je komplex, čím vyšší je homogenita a stabilita, tím méně uniká botulotoxin do okolních tkání po intramuskulární aplikaci. Trvalým problémem pro aplikátora je přepočet jednotek mezi jednotlivými preparáty. Identické dávky mají Botox^® a Xeomin^®, zatímco poměr k Dysportu^® se liší podle autorů a diagnóz, při kterých byl přepočítáván poměr (spasticita, dystonie) [17,18].

Organizace léčby spasticity – použití botulotoxinu

Péče o nemocné se spasticitou má být organizována sy­stémově tak, aby každý nemocný se spasticitou byl podrobně vyšetřen specialistou a cíleně léčen. Pro dosažení tohoto cíle je důležité založení multidisciplinárního týmu, ve kterém je důležitou osobou neurolog se znalostmi o poruchách motoriky, se zkušenostmi v použití perorální léčby antispastickými léky, případně vyškolený v léčbě botulotoxinem, a který má možnost EMG vyšetření a aplikaci botulotoxinu pod EMG kontrolou. Dalšími členy týmu jsou rehabilitační lékař (také s možností aplikace botulotoxinu a EMG diagnostiky), fyzioterapeut, v komplikovaných individuálních případech ortoped a neurochirurg. Po mnohaletých diskuzích a na podkladě celé řady mezinárodních, multicentrických placebem kontrolovaných klinických studií byla lokální léčba botulotoxinem akceptována jako součást komplexní systematické péče o nemocné se spasticitou [19–22]. Botulotoxin v léčbě fokální spasticity po cévní mozkové příhodě je v současné době součástí léčebných standardů [7]. V zahraniční literatuře se uvádí termín STAR (Specific, Time-frame, Achievable, Realistic), tj. léčba botulotoxinem je specifická, má daný časový rámec, je běžně dostupná a její cíle jsou realistické.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.
Neurologická klinika
Pardubická krajská nemocnice, a.s.
Kyjevská 44
532 03 Pardubice
e‑mail: eda.ehler@tiscali.cz