Morbus Lhermitte-Duclos – kazuistika

Súhrn

Dysplastický gangliocytom mozečku (morbus Lhermitte-Duclos) patří mezi vzácné benigní léze. Podle poslední klasifikace WHO z roku 2007 je onemocnění považováno za hamartom nebo nádor (WHO gradus I). Na základě genetických studií se řada autorů v poslední době přiklání k hamartogennímu původu. Klinicky se onemocnění projevuje cerebelárními příznaky, event. příznaky z komprese mozkového kmene a hlavových nervů. Může se také mani­festovat syndromem nitrolební hypertenze. Základní zobrazovací metoda je magnetická rezonance, na které lze spatřit typický obraz onemocnění. Dysplastický gangliocytom mozečku může být součástí syndromu Cowdenové. Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění, jehož hlavní příčinou je mutace genu PTEN. Jeho charakteristickým projevem je výskyt mnohočetných hamartomů a vysoké riziko vzniku systémových malignit. Nejefektivnější léčba je radikální chirurgická resekce, která ale nemusí být vždy možná. Nezbytné je provedení genetického vyšetření k vyloučení syndromu Cowdenové. V práci autoři prezentují kazuistiku 32letého muže s anamnézou cerebelární symptomatiky a obstrukčním hydrocefalem. Po provedení magnetické rezonance pacient podstoupil radikální resekci tumoru a dosud je bez známek rezidua či recidivy. Genetické vyšetření bylo negativní.

Klíčová slova:
morbus Lhermitte-Duclos – dysplastický gangliocytom mozečku – syndrom Cowdenové

Úvod

Morbus Lhermitte-Duclos (LDD) neboli dysplastický gangliocytom mozečku patří mezi vzácné benigní léze. Podle poslední WHO klasifikace z roku 2007 se jedná o hamartom nebo o nádor (WHO gradus I), přesná histogeneze onemocnění není zcela jasná. Může být součástí autozomálně dominantního onemocnění – syndromu Cowdenové (CS), které patří mezi fakomatózy charakterizované patognomickými dermatologickými změnami, mnohočetnými hamartomy a vysokým rizikem vzniku systémových malignit, především karcinomu prsu, karcinomu štítné žlázy a karcinomu endometria.

Kazuistika

Pacient, 32letý muž, pravák, si stěžuje na dva týdny trvající bolesti hlavy s maximem parietálně oboustranně. Dále udává zvýšenou únavnost a poslední den opakovaně zvrací. Při vstupním neurologickém vyšetření na sektorové neurologii je přítomna diskrétní kvantitativní porucha vědomí, nejsou přítomny meningeální příznaky, je normální nález na hlavových nervech, reflexy na horních i dolních končetinách jsou symetrické, stoj stabilní, ale je lehce nejistá chůze a lehká pravostranná dysmetrie. Kožní morfy typické pro syndrom Cowdenové nebyly nalezeny. Na akutně indikovaném vyšetření výpočetní tomografií (CT) mozku se znázorňuje rozsáhlá hypodenzní tumorózní expanze infratentoriálně v pravé mozečkové hemisféře způsobující obstrukční hydrocefalus. Na očním pozadí je fyziologický nález, papily bez známek městnání.

Po přijetí na naše pracoviště byla ­pacientovi zavedena zevní komorová drenáž kvůli obstrukčnímu hydrocefalu. Provedená magnetická rezonance (MR) zobrazila rozsáhlou tumorózní lézi (rozšiřující se folia cerebelli – hypointenzní na T1 vážených snímcích, hyperintenzní na T2 vážených snímcích a nesytící se po aplikaci gadolinia) zaujímající celou pravou mozečkovou hemisféru a jdoucí částečně i přes střední čáru na druhou stranu s komprimovanou IV. komorou. Na difuzně vážených snímcích bylo ložisko lehce hyper­intezní a na ADC (apparent diffusion coeficient) mapách nebyla prokázána restrikce difuze (obr. 1).

Expanze byla totálně resekována z pravo­stranné paramediální subokcipitální kraniotomie (obr. 2). Od okolní zdravé tkáně nebyla zřetelně ohraničena, měla křehčí konzistenci, diskrétně bělavější zbarvení a atypickou cévní kresbu. Výkon proběhl bez komplikací. Na časné pooperační magnetické rezonanci nebylo prokázáno reziduum tumoru. Rána se zhojila per primam a původní mozečková symptomatika regredovala. Histo­logicky byl potvrzen dysplastický gangliocytom mozečku WHO gradus I (obr. 3).

Na dalších kontrolních MR mozku za tři a devět měsíců (obr. 4) po operaci nebylo prokázáno reziduum tumoru. Při komplexním vyšetření pacienta nebyla zjištěna žádná další patologie. Genetické vyšetření na chorobu Cowdenové bylo negativní.

Diskuze

Dysplastický gangliocytom mozečku poprvé popsali v roce 1920 Lhermitte a Duclos, podle nichž se nemoc nazývá [1].

První operaci pacienta s LDD provedli v roce 1930 Bielschowsky a Simons [2]. První úspěšná resekce se uskutečnila v roce 1937. Do roku 1955 přežili po operaci pouze tři pacienti a do roku 1994 umírala jedna třetina pacientů na komplikace jejich choroby [2]. V současnosti je prognóza pacientů s tímto onemocněním díky moderním zobrazovacím metodám a mikrochirurgickým technikám výrazně lepší.

Dysplastický gangliocytom mozečku bývá většinou lokalizován v jedné mozečkové hemisféře. Klinicky se projevuje vznikem mozečkových příznaků, tlak na mozkový kmen a hlavové nervy způsobuje poruchu funkce příslušných hlavových nervů a kmenové příznaky. Onemocnění se může také projevit akutně vzniklým syndromem nitrolební hypertenze. Není predilekce pohlaví. LDD se může vyskytovat v kterémkoli věku s maximem výskytu mezi 30.–40. rokem života.

Významnou roli v diagnostice a péči o pacienty sehrávají moderní zobrazovací metody, a to především MR. V T1 váženém obraze je léze hypointenzní s žádným nebo minimálním sycením po aplikaci kontrastní látky, které nevylučuje tuto dia­gnózu, pokud je jinak obraz typický pro LDD [3]. Na T2 vážených snímcích je patrná hyperintenzní, dobře ohraničená léze s typickým proužkováním (izointenzní pruhy v hyperintenzní oblasti). Na difuzně vážených snímcích je léze hyperintenzní a izointenzní na ADC mapách [4].

Při vyšetření MR spektroskopií (MRS) nacházíme redukovaný poměr N-acetylasparátu a cholinu spolu s redukovaným poměrem N-acetylasparátu a kreatininu a zvýšenou hodnotu laktátu ve srovnání s normální mozečkovou tkání [5].

Unikátní obraz na MR může být diagnostický a u asymptomatických ­pacientů nemusí být nezbytné provedení biopsie [2]. Nicméně je nutno upozornit, že velmi zřídka může mít meduloblastom dosti podobný obraz jako LDD. V těchto případech může k upřesnění diagnózy pomoci MRS, kdy meduloblastom vykazuje na rozdíl od dyplastického gangliocytomu mozečku zvýšený poměr cholinu a kreatininu a také cholinu a N-acetylasparátu. Autoři v tomto případě trvají na histologické verifikaci [6].

Vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) s použitím ­[¹⁸F]2-fluoro-2-deoxy-D-glukózy a ¹¹C značeným metioninem zjistila zvýšený metabolizmus jako u zhoubných nádorů [7]. Naopak studie s ¹⁵O značenou vodou zaznamenaly metabolický obrat kyslíku podobný normální mozečkové tkáni [8].

Při vyšetření jednofotonovou emisní tomo­grafií (SPECT) pomocí technecia⁹⁹ byly léze hyperaktivní bez výraznějšího poškození hematoencefalické bariéry [9].

Při histopatologickém vyšetření nalézáme difuzní rozšíření molekulární a vnitřní granulární vrstvy mozečku při relativně zachovalé cerebelární architektuře. Folia jsou rozšířená, zkroucená a objemnější, ale zachovaná. Makroskopicky bývají bledší než normální kortex. V zevní molekulární vrstvě jsou často pozorovány svazky paralelně probíhajících abnormálně myelinizovaných axonů hyper­trofických granulárních buněk. Purkyňovy buňky jsou početně redukovány nebo mohou dokonce i chybět. Často bývají přítomny kalcifikace. Předpokládá se, že dysplastické buňky mají původ v mozečkových granulárních neuronech a kombinace jejich aberantní migrace a jejich hypertrofie je zodpovědná za formaci léze [10]. Při operaci jsou hranice mezi lézí a normální mozečkovou tkání často nejasné vzhledem k pozvolnému přechodu patologické tkáně do normální zdravé tkáně [10]. Onemocnění nevykazuje žádnou proliferační aktivitu a dosud nebyla popsána maligní transformace.

CS je autozomálně dominantní onemocnění s věkově závislou a variabilní penetrací. Byla pojmenována Lloydem a Dennisem v roce 1963 podle Rachel Cowdenové – první pacientce s tímto syndromem, která umřela ve věku 30 let na infiltrující duktální karcinom prsu [11]. Za hlavní příčinu vzniku CS je považována mutace genu PTEN (synonyma MMAC1, TEP1) na lokusu 10q23.3 [12]. Vyskytuje se u 80 % pacientů a v dalších 10 % je přítomna v oblasti promotorové oblasti genu. Mutace tohoto genu byly ještě popsány u syndromu ­Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Proteus syndromu a Proteus-like syndromu. Na základě současných genetických studií a imunohistochemických analýz, kdy pacienti s LDD vykazují sníženou expresi PTEN u hypetrofických neuronů doprovázenou zvýšenou expresí P-Akt1 a aktivací mTOR (schéma 1), se onemocnění považuje za hamartom [13].

CS je charakterizován přítomností mnohočetných hamartomů, dermatologickými změnami (faciální papuly, gingivální papilomy a akrální keratóza) a vysokou incidencí systémových malignit, především karcinomu prsu, štítné žlázy a karcinomu endometria (tab. 1).

V roce 1991 Padberg zjistil asociaci mezi LDD a CS [14]. Vzhledem k vysokému riziku malignit je nutný adekvátní skríning (tab. 2). Postižení mají 10% riziko vzniku karcinomu štítné žlázy, ženy 25% až 50% riziko vzniku karcinomu prsu během života. U 50–80 % pacientů se nachází makrokranie, přibližně u 10 % zhoršení kognitivních funkcí. V 90 % se onemocnění klinicky manifestuje během prvních 20 let.

Jedinou efektivní terapií je chirurgická resekce. Vznik recidiv je popisován v rozmezí od 2 měsíců do 20 let, vyskytovat se může i po totálně provedené chirurgické resekci vzhledem k přítomnosti přechodové zóny mezi patologickou a zdravou mozečkovou tkání, která způsobuje výskyt makroskopicky neostré hranice [15]. Vzhledem k těmto skutečnostem se doporučuje provést co nejradikálnější možnou resekci při primooperaci a dále je nutné dlouhodobé sledování pacientů. Přítomnost hydrocefalu si může vyžádat provedení dočasné nebo trvalé drenážní operace. Malá rezidua či recidivy je možno observovat, u větších způsobujících klinické potíže či výrazný mass efekt je nutné přistoupit k reoperaci. Kvůli povaze onemocnění není radioterapie doporučována.

Závěr

V diferenciální diagnostice mozečkových tumorů je třeba zvažovat i možnost vzácných nádorových či nádorům podobných lézí. Nejvýznamnější léčebnou metodou je co nejradikálnější resekce, která však může být ztížena jednak velkým rozsahem léze, jednak také přítomností přechodové zóny způsobující neostrou hranici mezi patologickou a zdravou tkání. Subtotální resekce riziko recidivy významně zvyšuje. Po ní připadá v úvahu sledování nebo reoperace, radioterapie není indikována.

Nezbytné je provedení genetického vyšetření na syndrom Cowdenové. Při pozitivním nálezu je nutný celoživotní pravidelný skríning pacientů stran systémových malignit. U dysplastického gangliocytomu mozečku je nutné dlouhodobé sledování pacientů.

MUDr. Václav Vybíhal
Neurochirurgická klinika
LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: vvybihal@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 4. 11. 2009
Přijato do tisku: 3. 5. 2010