Souhrn

Prostorová orientace je schopnost určování a udržování trasy z jednoho místa do druhého. V průběhu fyziologického stárnutí dochází k postupnému mírnému zhoršování prostorové orientace. Nicméně výrazné postižení prostorové orientace může být první známkou počínající Alzheimerovy choroby, ještě před plným rozvojem syndromu demence, ve stadiu mírné kognitivní poruchy. Především pacienti, kteří mají velmi vysoké riziko rozvoje Alzheimerovy choroby, pacienti s mírnou kognitivní poruchou s postižením paměti hipokampálního typu projevující se poruchou ukládání a vybavování informací mají výrazně porušenu prostorovou orientaci podobného charakteru jako pacienti s lehkou Alzheimerovou chorobou. Testování prostorové orientace u starší populace a vývoj počítačových testů pro rutinní klinické použití tedy představují nejen možnost dále prozkoumat tuto kognitivní doménu, ale zejména možnost velmi časné diagnostiky Alzheimerovy choroby. Jelikož velká část základního výzkumu kognice a preklinického zkoušení kognitiv u laboratorních zvířat je prováděna testy prostorové kognice, má výzkum prostorové orientace u lidí velký význam i z hlediska translačního výzkumu.

Klíčová slova:
prostorová orientace – fyziologické stárnutí – patologické stárnutí – mírná kognitivní porucha – Alzheimerova choroba

Úvod

Prostorová orientace je fylogeneticky jedna z nejstarších kognitivních funkcí, z evolučního hlediska významná při hledání potravy, partnera či vyhýbání se nepříteli a nebezpečným místům. U člověka představuje schopnost pohybu v prostoru a zapamatování si cesty.

Pojem prostorová orientace v užším významu označuje proces určování a udržování trasy z jednoho bodu do druhého s využitím základních orientačních strategií. Zhoršení prostorové orientace je častá obtíž i stížnost starší populace a významnou měrou určuje kvalitu života seniorů. Může být prvním příznakem demence.

Vzhledem k tomu, že velká část poznatků o fungování paměti byla na zvířecích modelech získána právě studiem prostorové orientace a paměti v Morrisově vodním bludišti a tato metoda je dodnes používána u zvířat v časných stadiích zkoušení nových léků, zdá se testování prostorové orientace u lidí velmi důležité z hlediska translačního výzkumu.

V následujícím článku shrneme poznatky o změnách prostorové orientace při fyziologickém a patologickém stárnutí u lidí a jejich praktický význam pro včasnou diagnostiku Alzheimerovy choroby (ACH).

Patologické a fyziologické stárnutí

Fyziologické stárnutí je podle současných poznatků spojeno s nerovnoměrným poklesem kognice, který však nevede ke zhoršení soběstačnosti. Typická je lehká porucha zejména vybavování nových paměťových stop, časté je i postižení pozornosti, pracovní paměti a exekutivních funkcí, zatímco sémantická paměť a fatické funkce zůstávají z velké části zachovány [1].

Zhoršení soběstačnosti vlivem kognitivní poruchy je již považováno za projev demence. Pojmem demence je označován chronický a zpravidla progredující pokles kognitivních funkcí omezující každodenní aktivity jedince, zpočátku instrumentální (telefonování, finance, nakupování), pak bazální (stolování, oblékání, hygiena) [2].

Rozvoji syndromu demence často předchází stadium označované jako mírná kognitivní porucha (MCI, z anglického Mild Cognitive Impairment) [3,4]. MCI je charakterizována jako soubor příznaků vyplývajících z lehkého postižení kognitivních funkcí, přičemž nedochází k výraznému narušení každodenních aktivit a postižené osoby tedy nesplňují kritéria demence. Klinicky je detekovatelná porucha v jedné či více kognitivních doménách (paměť, exekutivní funkce, pozornost, řeč a vizuospaciální funkce) nebo intraindividuální pokles kognice při opakovaném testování s odstupem času. Podle posledních diagnostických kritérií se zhoršení skóre v neuropsychologických testech pohybuje mezi 1 až 1,5 SD pod průměrem stanoveným pro daný věk a vzdělání [5]. MCI syndrom může vyústit do různých typů demencí, přičemž formy MCI, u kterých je postižena paměť, přecházejí typicky do demence Alzheimerova typu [6].

ACH je nejčastějším typem demence. Nemoc byla poprvé popsána Aloisem Alzheimerem na případu pacientky Augusty D., záznam také obsahuje zmínku o poruše orientace v prostoru [7].

ACH je v časné fázi charakterizována převažujícím postižením hipokampu a později i konvexity temporálního a parietálního laloku. Klinickým korelátem je porucha deklarativní paměti s dominantním postižením anterográdní epizodické paměti, porucha exekutivních a vizuo­spaciálních funkcí, a dále fatická porucha, obvykle na začátku anomická afázie [8] a v rozvinutém stadiu transkortikální senzorická či Brocova afázie [9].

Definitivní diagnóza ACH může být stanovena až post mortem imunohistochemickým průkazem neuritických plak tvořených β amyloidem a neurofibrilárních klubíček obsahujících tau protein v neokortexu a limbickém systému [10].

Klinická diagnóza ACH je založena na komplexním klinickém a neuropsychologickém vyšetření.

S vývojem nových léků vystupuje do popředí důležitost včasné diagnostiky ACH, nejlépe již ve stadiu MCI. Jako pomocné vyšetření se nabízí využití řady bio­markerů, které jsou v současnosti široce studovány a staly se součástí nových diagnostických kritérií [5]. Pojem biomarker označuje objektivně měřitelný indikátor normálních a patologických procesů (onemocnění). Mezi biomarkery ACH se řadí například měření β amyloidu a tau proteinu v cerebrospinálním moku [11]. Další výzkum biomarkerů probíhá v oblasti genetického testování, zobrazovacích metod a dalších. Rutinnímu klinickému využití mnoha biomarkerů zatím brání jejich invazivita, vysoká cena či nedostatek důkazů pro jejich použití [12]. Podle některých studií je jedním z potenciálních psychologických markerů ACH postižení prostorové orientace, které je detekovatelné již v časnému stadiu nemoci [13,14], a dokonce i v jejím prodromálním stadiu [15–18].

Základní typy orientačních strategií

Schopnost orientace v prostoru je založena na tvorbě kognitivních map, které představují vnitřní reprezentaci prostoru. Podle způsobu, jakým je kognitivní mapa utvářena, se rozlišují tři základní navigační strategie. První typ, egocentrická orientace, se zakládá na určování směru a vzdálenosti vzhledem k vlastní pozici subjektu. V rámci tohoto typu se vyčleňuje orientace k blízké značce (z anglického cued navigation), při které subjekt rozlišuje orientační značky v bezprostředním okolí a pohybuje se směrem k nim. Druhým typem je allocentrická orientace, která využívá informace o vzdálenostech v prostředí nezávisle na pozici subjektu [19]. Třetí typ, integrace dráhy (z anglického path integration), je typ orientace, při kterém je kognitivní mapa utvářena bez použití zraku, na základě informací o směru a rychlosti pohybu v prostředí vycházejících ze signálů z vestibulárního ústrojí, gravireceptorů a proprioreceptorů.

Morfologické koreláty poruch prostorové orientace

Pro schopnost orientace v prostoru jsou klíčové struktury středního spánkového laloku, zejména hipokampus [19–21]. V roce 1971 O’Keefe et al objevili v hipokampu potkana specifické místové buňky (z anglického place cells), které se aktivují, pokud se zvíře nachází na určitém konkrétním místě v prostoru [19]. Role hipokampu v prostorové navigaci byla doložena ve studii, kde Morris et al zjistili, že u potkanů s lézí v oblasti hipokampu dochází k poruše prostorové orien­tace detekované v Morrisově vodním bludišti [21]. Podobně i studie u lidí dokazují, že hipokampus je nezbytný pro správnou orientaci v prostoru [22,23]. Předpokládá se, že role hipokampu spočívá hlavně ve zpracovávání a ukládání informace o prostředí [24], která je následně skladována v prostorové paměti ve formě kognitivní mapy. Z toho vyplývá, že funkce hipokampu je důležitá zejména pro allocentrickou navigaci. Tuto teorii podporuje studie, ve které Holdstock et al testovali pacienta YR se selektivním postižením obou hipokampů a zjistili, že YR měl větší problémy při vybavení allocentrické prostorové informace (určené vzájemnou polohou orien­tačních bodů) než při vybavení egocentrické prostorové informace (závislé na pozici subjektu) [25]. Předpokládá se, že egocentrická orientace není na hipokampu závislá a podílí se na ní zejména parietální kortex [26].

Ve své longitudinální studii Raz et al [27] uvádějí, že u lidí dochází se zvyšujícím se věkem ke zmenšování objemu hipokampu, na základě čeho se můžeme domnívat, že stárnutí ovlivňuje zejména allocentrickou navigaci [28].

Podobně funkční zobrazovací metody ukazují sníženou aktivaci hipokampu a přilehlých struktur při plnění navigačních úkolů u starších jedinců a poukazují na možnou souvislost snížené funkce hipokampu a poruchy prostorové orientace u starších lidí [29,30]. Rovněž při rozvoji ACH jsou hipokampus a struktury středního spánkového laloku postiženy již na začátku onemocnění [31].

Postižení prostorové orientace při fyziologickém a patologickém stárnutí

Porucha orientace v prostoru je častou obtíží seniorů omezující jejich každodenní aktivity a snižující jejich soběstačnost. Senioři mnohdy upozorňují na problémy s prostorovou orientací především při řízení auta, v důsledku kterých se vyhýbají neznámým místům a trasám, což má negativní dopad na jejich mobilitu [32]. Starší jedinci mají větší problémy se zapamatováním trasy a určením správného směru při orientaci [33]. Při vyšetřování prostorové orientace se často používají testy vycházející z testů používaných v animálním výzkumu. Nejčastěji takto používaným modelem je MWM, jehož lidská analogie byla použita v mnoha studiích. Z těchto studií vyplývá, že u seniorů je porušena schopnost ukládání a vybavení informace v rámci prostorové paměti [34]. Senioři také potřebují delší čas k vytvoření kognitivní mapy okolního prostředí a při jejím použití k orientaci v prostoru se dopouští více chyb než mladí jedinci [35]. Studie zaměřené na rozdíly mezi pohlavími svědčí pro obecně lepší schopnost prostorové orientace u mužů [36,37] v různých věkových kategoriích [38].

Moffat a Resnick [39] testovali věkem podmíněné rozdíly ve využití navigačních strategií pomocí virtuální verze MWM. Tato studie ukázala, že starší jedinci se při orientaci v prostoru řídí více pomocí blízkých orientační bodů a nejsou schopni adekvátně využít vzdálené orientační značky. Z toho vyplývá, že jejich schopnost tvorby a využití kognitivní mapy prostředí je omezená. Tyto výsledky naznačují, že ve vyšším věku dochází k postižení zejména allocentrické navigační strategie, při které jsou kognitivní mapy využívány. V souladu s těmito nálezy vyplývá ze závěrů recentní studie [28], že u starších jedinců výrazně převažuje využití egocentrické navigační strategie, zatímco u mladších jedinců je rovnoměrně zastoupené využití obou strategií. Podkladem těchto změn je podle autorů nejspíše dysfunkce hipokampu.

U pacientů s ACH je prokázáno postižení prostorové orientace již v časných stadiích nemoci [13,14]. Postižena je jak allocentrická, tak egocentrická orientační strategie [40]. Další studie naznačují, že porucha prostorové orientace je detekovatelná i ve stadiu MCI [15–18,41].

MCI je heterogenní skupina, kterou lze rozdělit na amnestickou MCI (s poruchou paměti) a nemanestickou (bez poruchy paměti) [42]. Z dosavadního výzkumu vyplývá, že pacienti s amnestickou MCI (aMCI) mají zvýšené riziko rozvoje ACH [42]. Současný výzkum se proto zaměřil na testování prostorové orientace u pacientů s amnestickou MCI a hledáním souvislosti s rozvojem ACH. Amnestickou MCI lze dále dělit podle charakteru postižení paměti na nehipokampální aMCI (NHaMCI), s izolovanou poruchou vybavování a hipokampální aMCI (HaMCI), s poruchou ukládání i vybavování paměťové informace, která podle recentních poznatků představuje prodromální stadium ACH. Postižení prostorové orientace u pacientů s HaMCI se zabývala studie autorů Laczó et al [16], která prokázala výraznější postižení prostorové orientace u této skupiny ve srovnání se skupinou NHaMCI. Pacienti s HaMCI měli podobný výkon jako pacienti s lehkou ACH. Na základě těchto výsledků se autoři domnívají, že porucha prostorové orientace u HaMCI může být první známkou počínající ACH a že měření prostorové orientace u pacientů s aMCI umožní identifikovat pacienty s vyšším rizikem rozvoje ACH [16,41].

Pro ověření této hypotézy jsou však nutné další, zejména longitudinální studie. Pro praxi je dále důležité, že výsledky testů prostorové orientace v reálném prostředí byly replikovány i v ekvivalentních počítačových 2D verzích [43]. Toto vyšetření je v České republice dostupné v Laboratoři prostorové kognice, která se nachází v Kognitivním centru 2. LF UK a FN v Motole. Zde je umístněna Blue Velvet Arena (BVA), která představuje lidskou analogii MWM (obr. 1). Testování probíhá paralelně pomocí 2D počítačových testů. Výsledky jsou zpracovány softwarem. Toto experimentální vyšetření je dostupné v indikovaných případech, pacienti jsou objednáni po vyšetření v kognitivním centru.

Závěr

V průběhu fyziologického stárnutí dochází k detekovatelnému zhoršení prostorové orientace, a to zejména v allo­centrické složce. Podkladem tohoto zhoršení je pravděpodobně dysfunkce hipokampu. V souvislosti s nejnovějšími poznatky o patofyziologii ACH by se mohlo jednat o jednu z prvních známek preklinické ACH, předcházející vlastní demenci o mnoho let. To by pak relativizovalo rozdíly mezi tím, co je považováno za fyzio­logické a patologické stárnutí vzhledem ke vzniku demence. Přesvědčivý klinický důkaz však dosud chybí.

Porucha prostorové orientace byla prokázána již ve fázi MCI a jako taková je pravděpodobně velmi časným psychologickým indikátorem počínající demence.

Testování prostorové navigace u pacientů s MCI by v budoucnosti mohlo sloužit k identifikaci jedinců s vyšším rizikem rozvoje ACH. K testování prostorové orientace je možné použít nejen testy v reálném prostředí, ale i počítačové 2D testy.

Do budoucna je nutné pokračovat ve vývoji a validizaci počítačových testů použitelných v rutinní klinické praxi a v rámci translačního výzkumu při zkoušení nových léků. Také se ukazuje nutnost doplnit nové longitudinální studie zaměřené na poruchu prostorové navigace a její korelaci s biomarkery AD u zdravé starší populace a v jednotlivých podskupinách pacientů s MCI. 

MUDr. Ivana Gažová

Neurologická klinika

2. LF UK a FN v Motole

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: ivana.gazova1@gmail.com

Přijato k recenzi: 5. 12. 2011

Přijato do tisku: 17. 1. 2012