Sekvestrace MBNL1 proteinu mutovaným ZNF9 mRNA v lymfocytech pacientů s myotonickou dystrofií 2. typu

Myotonická dystrofie 2. typu (DM2) je způsobena (CCTG)n expanzí v ZNF9 genu lokalizovaném na dlouhém raménku chromozomu 3. Patogeneze DM2 zahrnuje sekvestraci muscleblind-like (MBNL) proteinu patologicky expandovaným transkriptem ZNF9 mRNA, což vede k abnormálnímu sestřihu cílových pre-mRNA a následně k rozvoji patologického fenotypu. V naší práci demonstrujeme expresi transkriptu ZNF9, proteinu ZNF9 a proteinu MBNL1 v lymfocytech periferní krve jak u non-DM2 kontrolních pacientů, tak u DM2 pacientů. V lymfocytech pacientů s DM2 jsme prokázali částečnou kolokalizaci a sekvestraci proteinu MBNL1 na expandovanou ZNF9 mRNA. Předpokládáme, že i nesvalové tkáně exprimující transkript ZNF9 mohou být u pacientů s DM2 postiženy podobným molekulárním mechanismem jako kosterní sval. Přítomnost expandovaného transkriptu může být užitečná v rychlé diagnostice z nátěrů periferní krve u pacientů s podezřením na DM2, nabízí se i možnost sledování efektu molekulární terapie.

Klíčová slova:
myotonická dystrofie – lymfocyty – sekvestrace MBNL1 – expandovaný transkript ZNF9

Autoři: O. Soucek ¹; S. Voháňka ²; J. Zaoralkova ¹; I. Falková ^1,3; R. Hrabálková ¹; M. Falk ³; Z. Lukas ¹
Působiště autorů: Institute of Pathology, Faculty Hospital Brno and Masaryk University, Brno ¹; Institute of Neurology, Faculty Hospital Brno and Masaryk University, Brno ²; Institute of Biophysics, Academy of Sciences of the Czech Republic, Brno ³
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2012; 75/108(5): 606-609
Kategorie: Krátké sdělení

Souhrn

Klíčová slova:
myotonická dystrofie – lymfocyty – sekvestrace MBNL1 – expandovaný transkript ZNF9

Zdroje

1. Taneja KL, McCurrach M, Schalling M, Housman D, Singer RH. Foci of trinucleotide repeat transcripts in nuclei of myotonic dystrophy cells and tissues. J Cell Biol 1995; 128(6): 995–1002.

2. Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL et al. Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9. Science 2001; 293(5531): 864–867.

3. Day JW, Ranum LP. RNA pathogenesis of the myotonic dystrophies. Neuromuscul Disord 2005; 15(1): 5–16.

4. Osborne RJ, Thornton CA. RNA-dominant diseases. Hum Mol Genet 2006; 15(2): R162–R169.

5. Holt I, Jacquemin V, Fardaei M, Sewry CA, Butler-Browne GS, Furling D et al. Muscleblind-like proteins: similarities and differences in normal and myotonic dystrophy muscle. Am J Pathol 2009; 174(1): 216–227.

6. Botta A, Vallo L, Rinaldi F, Bonifazi E, Amati F, Biancolella M et al. Gene expression analysis in myotonic dystrophy: indications for a common molecular pathogenic pathway in DM1 and DM2. Gene Expr 2007; 13(6): 339–351.

7. Lucchiari S, Pagliarani S, Corti S, Mancinelli E, Servida M, Fruguglietti E et al. Colocalization of ribonuclear inclusions with muscle blind like-proteins in a family with myotonic dystrophy type 2 associated with a short CCTG expansion. J Neurol Sci 2008; 275(1–2): 159–163.

8. Cardani R, Baldassa S, Botta A, Rinaldi F, Novelli G, Mancinelli E et al. Ribonuclear inclusions and MBNL1 nuclear sequestration do not affect myoblast differentiation but alter gene splicing in myotonic dystrophy type 2. Neuromuscul Disord 2009; 19(5): 335–343.

9. Botta A, Caldarola S, Vallo L, Bonifazi E, Fruci D, Gullotta F et al. Effect of the [CCTG]n repeat expansion on ZNF9 expression in myotonic dystrophy type II (DM2). Biochim Biophys Acta 2006; 1762(3): 329–334.

10. Depardon F, Cisneros B, Alonso-Vilatela E, Montañez C. Myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) gene expression in lymphocytes of patients with myotonic dystrophy. Arch Med Res 2001; 32(2): 123–128.

11. Pascual M, Vicente M, Monferrer L, Artero R. The Muscle blind family of proteins: an emerging class of regulators of developmentally programmed alternative splicing. Differentiation 2006; 74(2–3): 65–80.

12. Lukáš Z, Falk M, Feit J, Souček O, Falková I, Štefančíková L et al. Sequestration of MBNL1 in tissues of patients with myotonic dystrophy type 2. Neuromuscul Disord 2012; 22(7): 604