Homocysteín a sclerosis multiplex

Souhrn

Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové autoimunitné ochorenie centrálneho nervového systému, ktorého etiológia nie je doteraz úplne objasnená. Predpokladá sa účasť genetickej predispozície v kombinácii s vplyvom vonkajších i vnútorných faktorov. V poslednom období sa do popredia dostáva úloha homocysteínu v patogenéze tohto závažného ochorenia. Niektoré štúdie dokázali vplyv hyperhomocysteinémie nielen na vznik samotného ochorenia SM, ale aj na jeho progresiu. Z psychiatrických symptómov u SM je najviac preskúmaná asociácia hyperhomocysteinémie k depresii a ku kognitívnej dysfunkcii. Príčina hyperhomocysteinémie môže byť vrodená i získaná. Medzi najčastejšie získané príčiny patrí deficit vitamínu B12, kyseliny listovej, chronické zlyhanie obličiek, hypotyreóza a chronická expozícia niektorým látkam. Je dôležité tieto komorbidity či rizikové faktory včasne rozpoznať, nakoľko môžu výrazne zasiahnuť do patogenézy SM a jej priebehu.

Klíčová slova:
sclerosis multiplex – homocysteín – depresia – kognitívne poruchy

Zoznam skratiek

HCy            homocysteín

hyperHCy  hyperhomocysteinémia

SAM           S‑ adenozylmetionín

MTHFR     metyléntertrahydrofolát‑ reduktáza

SM              sclerosis multiplex

MM            mozgomiechový mok

Úvod

Homocysteín je aminokyselina, predstavujúca produkt demetylácie pre organizmus esenciálneho metionínu [1]. Podlieha autooxidácii, čo vyúsťuje do produkcie reaktívnych zmesí podieľajúcich sa na bunkovej toxicite. Homocysteín sa jednoznačne zúčastňuje fundamentálnych mechanizmov rôznych ochorení ako aterotrombóza, oxidatívny stres, apoptóza a bunková proliferácia [2,3].

Epidemiologické štúdie demonštrujú pozitívny, na dávke závislý vzťah medzi koncentráciou HCy v plazme a rizikom vzniku neurodegeneratívnych ochorení [4,5]. V posledných rokoch sa do popredia záujmu dostáva úloha homocysteínu u sclerosis multiplex.

Metabolizmus homocysteínu

Homocysteín predstavuje produkt demetylácie metionínu, ktorý je v krvi v 80 % viazaný najmä na albumín, a zvyšok sa vyskytuje vo voľnej forme ako oxidovaný homocysteín alebo zmiešaný disulfid homocysteínu [6]. Demetyláciou S‑ adenozylmetionínu (SAM) pomocou metyl‑ transferáz vzniká S‑ adenozyl‑ homocysteín, ktorý sa hydrolyzuje na homocysteín. Odburávanie HCy sa uskutočňuje cez jeho spätnú remetyláciu na metionín. Kofaktormi tejto reakcie sú kyselina listová, vitamíny B12 a B6. Alebo dochádza k transsulfurácii HCy na cysteín pomocou cystationín‑β‑ syntetázy, kde slúži vitamín B6- pyridoxín ako kofaktor [7,8]. Udržiavanie fyziologicky nízkych hladín HCy sa realizuje buď cestou jeho zníženej formácie a/ alebo jeho promptným odstránením. Nevyhnutnými pre tento proces sú kofaktory enzymatických reakcií a dostatočná aktivita enzýmov v remetylačnej a transsulfuračnej dráhe (obr. 1) [8,9].

Podľa dodnes akceptovaného konsenzu z roku 1998 je horná hranica normy pre koncentráciu plazmatického HCy15 µmol/ l. Mierna hyperHCy zahŕňa plazmatické hladiny medzi 16 a 30 µmol/ l, stredne ťažká hyperHCy je v rozmedzí 31– 100 µmol/ l a pri hodnotách > 100 µmol/ l sa jedná o ťažkú hyperHCy [10]. Avšak viaceré veľké epidemiologické štúdie dokázali, že aj koncentrácie HCy nižšie ako 15 µmol/ l sa spájajú s vyšším vaskulárnym rizikom [11,12]. Podľa najnovších názorov sa dokonca odporúča za hornú hranicu normy HCy pokladať 12 µmol/ l [13,14].

Etiológia hyperhomocysteinémie

Príčiny hyperHCy môžu byť vrodené a získané (tab. 1) [15]. Najčastejšou genetickou abnormitou metabolizmu HCy, ktorá spôsobuje hyperHCy, je substitúcia cytozínu za tymín na nukleotide 677 (677C → T)v géne, ktorý kóduje vyššie spomenutý enzým MTHFR. Takto zmenený enzým je termolabilný a má sotva polovičnú aktivitu v porovnaní s normálnou formou MTHFR. Uvedená mutácia sa v homozygotnej forme vyskytuje asi u 10– 12 % kaukazskej populácie. Ostatné genetické príčiny hyperHCy sú extrémne zriedkavé. Získané príčiny zvýšeného HCy zahŕňajú najmä karenčný deficit kofaktorov (folátu a vitamínu B12), chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu a chronickú expozíciu niektorým liečivám a xenobio­tikám [8].

Homocysteín a sclerosis multiplex

Sclerosis multiplex (SM) je chronické zápalové demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému. Etiológia nie je doteraz úplne objasnená, ale predpokladá sa účasť genetickej predispozície v kombinácii s vplyvom vonkajších faktorov. Okrem neurologických príznakov je charakterizovaná kognitívnymi a afektívnymi poruchami.

Predstavy o patogenéze SM sa vyvíjali od jej popisu v polovici 19. storočia a zďaleka nie sú pri konci. Dnes je známe, že na patogenéze SM sa celkom nepochybne podieľajú zápalové aj neurodegeneratívne deje. Je možné, že ich kombinácia je individuálne rozdielna v závislosti na genetických i environmentálnych faktoroch. Štúdie realizované prostredníctvom zobrazovacích metód ukázali, že neurodegeneratívne zmeny sú prítomné už vo včasných štádiách SM [16], čo by mohlo viesť k tomu, že SM bude v budúcnosti klasifikovaná ako „nové“ neurodegeneratívne ochorenie [17]. Súvislosť medzi zvýšenou koncentráciou homocysteínu v plazme a niektorými neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako i SM je predmetom mnohých výskumov [18– 25].

Ramsaransing et al detekovali signifikantne vyššiu koncentráciu HCy v plazme u pacientov so SM v porovnaní s kontrolnou skupinou (zdraví ľudia). Podobne i Russo et al potvrdili hyperHCy až u 60 % pacientov so SM. Jednalo sa prevažne o vrodenú homocysteinémiu, nakoľko len malé percento z 94 pacientov s SM trpelo pridruženými ochoreniami (7,4 % pacientov: DM, ischemická kardiomyopatia, hlboká žilová trombóza, esenciálna hypertenzia), 25 pacientov boli fajčiari [22,24]. V zhode s týmito nálezmi boli i výsledky práce Ashtariho s kolektívom v roku 2005, porovnávali plazmatickú koncentráciu HCy u 35 pacientov so SM s 30 zdravými jedincami. Všetci boli vo veku 18– 50 rokov. Pacienti mali sekundárne progresívnu a relapsujúco‑ remitujúcu formu a žiaden z nich nemal anamnézu IM, TIS, neuropatie či homocystinúrie a renálneho zlyhania. Miera dis­ability bola hodnotená prostredníctvom EDSS skóre. Výsledky štúdie demonštrovali signifikantne vyššiu hladinu HCy u pacientov so SM ako v kontrolnej skupine a zároveň signifikantne vyššiu koncentráciu u pacientov s vyšším stupňom disability (EDSS skóre). Tým potvrdili pozitívny efekt HCy na patofyziológiu SM [26].

Okrem týchto zistení Baig et al detekovali zvýšenú koncentráciu HCy u pacientov so SM nielen v plazme, ale i v mozgomiechovom moku (MM), pri súčasne zníženej hladine vitamínu B12 v plazme a MM [18].

Besler et al síce zaznamenali hyperHCy v plazme u pacientov so SM v aktívnej fáze ochorenia pri súčasnom deficite folátov a vitamínu B12, neboli však signifikantne významné [19]. V kontraste sú rezultáty sledovania Ramsaransinga et al, ktorí síce detekovali hyperHCy u pacientov so SM, ale nedokázali rozdiel medzi jednotlivými formami SM, ani vzťah HCy k progresii ochorenia [22].

Iným štúdiám sa nepodarilo preukázať jednoznačnú asociáciu medzi HCy a SM [27,28].

Mechanizmus spájajúci HCy a SM nie je ešte dostatočne preskúmaný. Existuje niekoľko hypotéz.

Jedna z možných je, že HCy iniciuje a zvyšuje rozvoj zápalu znížením produkcie apolipoproteínu A1 (Apo A‑ 1), ktorý má protizápalové vlastnosti [29,30].

Nedávne štúdie zdôrazňujú dôležitú úlohu post‑translačných modifikácií myelín bázického proteínu (MBP) (vrátane metylácie) v patogenéze demyelinizačných ochorení. K ich inhibícii dochádza pri hyperHCy. Hypometylácia arginínu na MBP spôsobuje zníženie hydrofobicity MBP, môže viesť k zníženiu jeho štrukturálnej stability a zvýšenej degenerácii myelínovej pošvy [31].

HCy podporuje excitotoxicitu pro­stredníctvom stimulácie NMDA‑ receptorov a poškodením neuronálnej DNA, čo vedie k apoptóze. HCy môže byť konvertovaný na kyselinu homocysteínovú, ktorá má tiež toxický efekt na neuróny cerebrálneho kortexu. Preto zvýšená hladina HCy v plazme má neurodegeneratívny efekt a môže byť rizikovým faktorom pre progresiu disability SM [32,33].

Multisystémová toxicita HCy sa pripisuje jeho spontánnym reakciám s mnohými bio­logicky dôležitými molekulami, primárne proteínami [34]. HCy neenzymaticky pridáva voľné cysteinylové reziduá k proteínom, môže rozštiepovať ich disulfidické väzby s následným zničením ich štruktúry [35]. Výsledkom je proteínová homocysteinylácia, ktorá spôsobuje stratu alebo degradáciu bio­logických funkcií mediátorov imunitného systému, enzýmov, receptorov, rastových faktorov a štrukturálnych proteínov [34,35]. Z toho vyplýva, že chronická hyperHCy u pacientov so SM môže mať negatívny efekt na reguláciu imunitného systému. A čo viac, oxidatívne poškodenie sprostredkované HCy generovanými voľnými radikálmi je ďalšou možnou príčinou toxicity HCy na CNS u pacientov so SM [36].

Ramsaransing et al uvažovali o ďalšom možnom mechanizme, ktorý je zodpovedný za eleváciu HCy v plazme u pacientov so SM. Na základe poznatkov, že u SM dochádza k aktivácií astrocytov a poškodeniu hematoencefalickej bariéry, podporované i nálezmi zvýšenej hladiny astrogliálneho proteínu S 100 v plazme u pacientov so SM [37], sa domnievajú, že HCy je taktiež produkovaný astrocytmi. Astrocytmi produkovaný HCy tak prispieva k zvýšeniu koncentrácie plazmatického HCy [38,22].

Homocysteín a psychické zmeny

V posledných rokoch sa do popredia dostáva úloha HCy v patogenéze depresie a neurodegeneratívnych ochorení vrátane SM. Výsledky štúdií sú však kontroverzné.

Bottiglieri et al zaznamenali, že HCy je signifikantne vyšší u pacientov s depresiou, čo viedlo k domnienke, že vzostup HCy u týchto pacientov indikuje zlyhanie metylácie HCy na metionín v dôsledku nedostatku metylových skupín z metyl‑ folátu [39]. V zhode s týmito rezultátmi sú výsledky Tolmunena et al, ktorí vyššiu koncentráciu plazmatického HCy detekovali u depresívnych mužov v strednom veku [40]. Taktiež štúdia homocysteínu Hordaland verifikovala ich vyššiu asociáciu u pacientov s koncentráciou HCy > 15 µmol/ l, u ktorých je 2-krát vyššie riziko vzniku depresie v porovnaní s pacientmi s koncentráciou HCy < 9 µmol/ l. Navyše nositelia genotypu MTHFR 677 TT majú o 70 % vyššie riziko depresie ako s genotypom CC [41].

V protiklade sú početné epidemiologické štúdie populácií rôznych etník, ktoré naopak nenašli koreláciu medzi HCy a depresiou [41].

Mechanizmus, ktorý vysvetľuje asociáciu HCy s depresiou, nie je dodnes presne známy. Predpokladá sa niekoľko možností. Po prvé, zvýšená hladina plazmatického HCy predstavuje zvýšené riziko cerebrovaskulárnych ochorení [42], s ktorými je spojený aj vyšší výskyt depresie v staršom veku. Sledovaná asociácia nie je príčinou, ale dôsledkom cerebrovaskulárneho ochorenia [43]. Po druhé, HCy sa môže podieľať na vzniku depresie svojím priamym neurotoxickým efektom. Po tretie, zvýšená koncentrácia HCy v plazme je markerom dysfunkcie metabolizmu metionínu. Metionín je prekurzor SAM, ktorý je donorom metylových skupín početných metylačných reakcií v mozgu. Mnohé z nich sú priamo zahrnuté do syntézy a metabolizmu aminokyselín [39]. SAM je zapojený do syntézy dopamínu, noradrenalínu a serotonínu, ktoré fungujú aj ako neurotransmitery a hrajú dôležitú úlohu v patogenéze depresie a anxiety [44]. Preto pri deficite folátov a vitamínu B12, následnej hyperHCy, a znížení SAM dochádza k redukcii serotonergnej a/ alebo neurotransmiterovej funkcie [45].

Psychiatrická komorbidita SM je veľmi častá. Najčastejšie sa stretávame s už spomínanou depresiou, ktorú pozorujeme u 45– 55 % pacientov [46].

Doteraz len Triantafyllou et al sledovali spojitosť medzi HCy, SM a depresiou. Ich výsledky dokázali, že pacienti so SM a hyperHCy sú obzvlášť náchylní k rozvoju depresívnej symptomatológie. Pacienti s vyššou hladinou HCy v plazme dosiahli vyššie Beck Depression Inventory (BDI) skóre v porovnaní s pacientmi s nižšími koncentráciami. Prevalencia depresie bola vyššia u pacientov so SM a hyperHCy v porovnaní s pacientmi, ktorí mali normálnu koncentráciu HCy. Nepotvrdili súčasne prítomný deficit folátov a vitamínu B12, ani rozdielnosti vo veku, EDSS skóre, v dĺžke trvania ochorenia medzi komparatívnymi skupinami [47].

Medzi ďalšiu častú psychiatrickú komorbiditu u SM patria kognitívne poruchy. Ich prevalencia je pomerne vysoká. Mierne kognitívne poruchy sú bežné u pacientov so SM aj vo včasnom štádiu [48]. Celkovo 45– 65 % pacientov má závažný deficit pri neuropsychologickom testovaní [49].

Asociácia medzi hyperHCy a kognitívnymi poruchami bola dokázaná pri rozličných neurologických ochoreniach. Dopad hyperHCy na kognitívne funkcie u pacientov so SM však doteraz nie je známy. Russo et al svojimi výsledkami potvrdili signifikantne významnú asociáciu medzi HCy a kognitívnymi poruchami u pacientov so SM. A zároveň detekovali nezávislý vzťah medzi hyperHCy, vekom, EDSS skóre a progresiou [50].

Tieto zaujímavé poznatky by mohli byť podnetom pre ďalšie výskumy zamerané na štúdium podskupiny SM pacientov s hyperHCy so zhodnotením možností ich aplikácie do terapeutických a preventívnych postupov.

Záver

Sclerosis multiplex je závažné neurologické ochorenie, ktoré sa manifestuje širokou škálou neurologických a psychiatrických príznakov. V našich zemepisných šírkach patrí medzi najčastejšie chronické zneschopňujúce neurologické ochorenie mladých dospelých so závažnými socio‑ ekonomickými dôsledkami.

Psychiatrická komorbidita SM je veľmi častá. Môže byť primárnej alebo sekundárnej povahy, odráža neurologické postihnutie alebo funkčný stres spojený s chronickým, invalidizujúcim ochorením. Jej včasná identifikácia a monitorovanie je veľmi dôležitou súčasťou celkového manažmentu SM.

V súčasnosti sa množia dôkazy podporujúce teóriu, že HCy a oxidatívny stres môžu mať význam v patogenéze SM. Niektoré štúdie preukázali patofyziologický vzťah hyperHCy nielen na vznik samotného ochorenia SM, ale aj na jeho pro­gresiu. Z psychiatrických symptómov SM je najviac preskúmaná asociácia hyperHCy k depresii a ku kognitívnej dysfunkcii. Nie je doteraz jasné, či sa jedná o duálny vplyv hyperHCy na vznik SM a zároveň na vznik neuropsychiatrických prejavov, akými sú depresia a kognitívne poruchy, alebo ide o jeden z prejavov SM, na ktoré má vplyv hyperHCy. V budúcnosti sú preto potrebné mnohé prospektívne a intervenčné štúdie, ktoré by overili efekt liečby na redukciu hyperHCy s priaznivým dopadom na primárne ochorenie, alebo vznik komorbiditných ochorení. Nemenej významné by bolo v spolupráci s hematológmi sledovať a korigovať prípadnú hyperhomocysteinémiu u pacientov s SM.

Komorbidita výrazne ovplyvňuje zdravotný stav a kvalitu života pacienta so SM a zvyšuje náklady na zdravotnícku a ošetrovateľskú starostlivosť. Pri včasnom rozpoznaní faktorov, ktoré majú úlohu v patogenéze SM, vplyv na progresiu ochorenia a vznik komorbiditných ochorení, je možné im predchádzať, alebo zmierniť ich následky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Miriam Cingelová

II. neurologická klinika LF UK a UN v Bratislavě

Limbová 5

833 05 Bratislava

e-mail: miriamcingelova@post.sk

Prijato k recenzii: 21. 3. 2011

Prijato do tlače: 8. 3. 2013