Neuropsychologický výkon u pacientů s první epizodou schizofrenie

Súhrn

Neuropsychologické vyšetření se stává stále častěji součástí dia­gnostiky u mnoha neurologických a psychiatrických onemocnění. U velké skupiny dia­gnóz se nám již podařilo stanovit neuropsychologický profil charakteristický pro daný typ onemocnění s možností odhadu vývoje kognitivního fungování. V psychiatrii je neuropsychologie nejčastěji využívána při mapování kognitivních funkcí u pa­cientů se schizofrenií, které se věnuje i tato studie. Naše studie se snaží se postihnout vývoj kognitivních schopností u pa­cientů se schizofrenií, konkrétněji zmapovat kognitivní výkonnost během první epizody schizofrenie a rok poté. Osmdesát dva hospitalizovaných pa­cientů s dia­gnózou paranoidní schizofrenie podstoupilo komplexní neuropsychologické vyšetření mezinárodně využívanými neuropsychologickými metodami. Po roce od první epizody se 39 pa­cientů dostavilo ke kontrolnímu vyšetření. Výsledky vyšetření prokázaly, že u pa­cientů se schizofrenií se během první epizody objevuje oslabení kognitivních schopností postihující většinu kognitivních domén, vyjádřené průměrným výkonem nižším než – 1 z‑ skóru. Prokazatelné je toto oslabení v oblasti verbální a vizuální paměti, u psychomotorického tempa, distribuce pozornosti a cílené verbální fluence lexikální. Při porovnání výsledků neuropsychologických metod během první epizody schizofrenie a rok po ní jsme zjistili, že kognitivní výkonnost těchto pa­cientů dosáhla zlepšení ve všech sledovaných doménách. Statisticky významnou změnu (p < 0, 05) jsme zaznamenali v kognitivních doménách oddálené verbální paměti (AVLT 30: t = – 3,19; p = 0,003), bezprostřední paměti vizuální (ROCF RE: t = – 4,52; p = 0,001) a u výkonového psychomotorického tempa (TMT A: t = – 2,72; p = 0,01). Výkon v oblasti sluchové paměti i přes statisticky významnou změnu v doméně AVLT 30 zůstává nadále ve většině sledovaných kritérií na úrovni kognitivního oslabení.

Klíčová slova:
dynamika kognitivních funkcí – kognitivní výkon – neuropsychologie – schizofrenie

Úvod

Kognitivní deficit je charakteristickou součástí mnoha neurologických onemocnění. V této souvislosti se s problematikou kognitivního selhávání setkáváme nejčastěji u demencí, u nichž mají tyto deficity charakter progredujícího syndromu, který zásadní měrou ovlivňuje běžné psychosociální fungování a později i soběstačnost pa­cientů [1,2]. Neuropsychologická problematika se však neuplatňuje pouze na poli neurologie. Značnou měrou přispívá i v psychiatrii. Kognitivní deficit pozorujeme u velkého množství psychických poruch, u schizofrenie však bývá považován za syndrom klíčový. Zásadní význam kognitivního deficitu u schizofrenie zdůraznil již Kraepelin, který schizofrenii označil za předčasnou demenci neboli „dementia praecox“ [3]. Tímto označením schizofrenie tak upozornil na trvalý, progredující charakter onemocnění a kognitivního deficitu procesuálně kopírujícího rozvoj demence.

V posledních dvou dekádách byla problematice kognitivního deficitu u schizofrenie věnována velká pozornost. Nicméně heterogenita výsledků je poměrně vysoká [4– 7]. Studie zabývající se kognitivním deficitem u schizofrenie se však shodují, že mezi výkonem pa­cientů se schizofrenií a nepsychiatrickou populací existuje statisticky významný rozdíl ve smyslu přítomnosti kognitivní deteriorace u skupiny pa­cientů se schizofrenií [4,8,9]. Tento deficit je referován ve většině kognitivních domén: paměti, pozornosti, exekutivě i u jazykových dovedností. Rozvíjející se kognitivní deficit nalézáme již u osob s vysokým rizikem výskytu schizofrenního onemocnění i během prodromální fáze schizofrenie. Kognitivní deficity hrají významnou roli při psychosociálním selhávání, velmi často vedou k invalidizaci těchto pa­cientů, jsou úzce vázány s adherencí k léčbě a způsobují komplikace při edukaci pa­cientů o léčbě a podstatě onemocnění [10– 15].

Jak již bylo uvedeno, Kraepelin označoval schizofrenii jako předčasně nastupující demenci a chápal ji jako onemocnění charakterizované trvalým poškozením kognitivních funkcí. Současné studie, které se otázkám trvalosti kognitivního deficitu věnují, referují jiná stanoviska. Hoff et al a Albus et al zaznamenali během pětiletého sledování kognitivní deficit v rozpětí – 1 až – 2 SD (směrodatné odchylky), což naznačuje lehké až středně těžké poruchy kognitivní výkonnosti [16,17]. Ve většině kognitivních schopností však naměřili v průběhu let mírné zlepšování výkonu. Stacionární deficit byl odhalen v oblasti verbální paměti [16– 18]. Matsuda et al a Přikryl et al shodně udávají, že po roce od první epizody dochází k významnému zlepšení kognice, a to především v oblasti paměti a exekutivy [19,20]. Gold et al ve své longitudinální studii porovnávali výkon u skupiny FES (první epizoda schizofrenie) v průběhu prvních pěti let. Během FES a pět let po ní nenalezl rozdíl mezi měřeními u většiny výkonových zkoušek [21]. Dle Albuse et al je zjištění o nepostupujícím až zmírňujícím se kognitivním deficitu významným podnětem k vyvrácení teorie o neurodegenerativním charakteru schizofrenie [17]. Rodriguez‑ Sanchez et al si stejný fenomén vysvětlují efektem zácviku u psychodia­gnostických metod a udávají, že mírné zlepšení je spíše vodítkem k určení stacionárního kognitivního deficitu [18]. I přes výše uvedená zjištění je prokázáno, že kognitivní schopnosti s každým relapsem onemocnění deteriorují. V případě chronifikace onemocnění je progrese kognitivního deficitu nezvratná [22].

Soubor a metodika

Tato výzkumná studie je součástí longitudinální studie realizované na Psychiatrické klinice LF MU a FN Brno mapující dynamiku kognitivních schopností u pa­cientů se schizofrenií v průběhu první epizody a v časovém horizontu jednoho roku. Data byla snímána v průběhu let 2006– 2014. Do našeho výzkumného souboru byli zařazeni pa­cienti, jimž byla za hospitalizace dia­gnostikována paranoidní schizofrenie (dle MKN‑ 10 vedená jako F 20.0). Další podmínkou bylo první psychiatrické léčení v rámci této dia­gnózy.
Výzkumný soubor tvoří 82 mužských pa­cientů s dia­gnózou paranoidní schizofrenie –  první epizoda. Neuropsychologická baterie byla administrována po zaléčení akutního psychotického procesu, po dosažení maximálně tří bodů na škále Clinical Global Impresion (CGI) určující mírné příznaky duševního onemocnění. Podrobnější sociodemografické a klinické charakteristiky souboru uvádí tab. 1 a 2.

Neuropsychologické vyšetření obsahovalo tyto mezinárodně využívané metody: Rey‑ Osteriethova Figura (ROCF), Londýnská věž (TOL), Wisconsinský test třídění karet (WCST), Paměťový test učení (AVLT), Test verbální fluence (VFT), Test cesty (TMT A, TMT B) a vybrané subtesty z Wechslerových inteligenčních škál: Informace (INF), Symboly (SYM), Řazení písmen a čísel (ŘPČ) a Opakování čísel (OPA) [23– 28]. Prostřednictvím rozhovoru pak byly zaznamenány demografické údaje pa­cientů.

Po roce od první epizody byli pa­cienti z výzkumného souboru pozváni k třídenní kontrolní hospitalizaci. Kontrolního vyšetření se zúčastnilo 39 pa­cientů, s nimiž byla provedena retestová neuropsychologická baterie. U 61 % pa­cientů (24 osob) byl psychický stav během roční kontroly hodnocen jako ne­úplná remise, u 39 % (15 osob) byla konstatována remise úplná. Žádný z pa­cientů během roku od FES neprodělal relaps onemocnění. Z důvodu omezení efektu zácviku byla při kontrolním vyšetření využita náhradní sada slov v Paměťovém testu učení a místo Rey‑ Osteriethovy figury byla pa­cientům předložena Figura Taylorové. Ostatní neuropsychologické metody byly využity v plném rozsahu jako během FES vyšetření.

Předkládaná studie splňuje etické principy pro práci s lidmi, byla schválena etickou komisí a pa­cienti se jí účastnili dobrovolně.

Data byla zpracována prostřednictvím statistického programu IBM SPSS Statistics 21. Výsledky neuropsychologických metod byly převedeny na z‑ skóry za využití normativních hodnot uvedených v rámci testových manuálů nebo na základě publikovaných normativních studiích [23– 28]. Demografická data jsme hodnotili pomocí popisných statistik a pro práci s daty neuropsychologického profilu a kognitivní dynamiky jsme využili parametrických statistik, a to především párového a nepárového t‑testu.

V tab. 3 uvádíme přehled využitých neuro-psychologických metod a jejich klinický význam.

Výsledky

Kognitivní profil pa­cientů s první epizodou schizofrenie

Z výsledků analýzy kognitivního profilu (tab. 4, graf 1) vyplývá, že je přítomno snížení kognitivní výkonnosti ve všech sledovaných kognitivních doménách. Statisticky významné oslabení kognitivních schopností, které je stanoveno výkonem v rozpětí od – 1 do – 1,5 z‑ skóru, je prokazatelné v doménách verbální a vizuální paměti: AVLT SUM (M = – 1,18), AVLT 6 (M = – 1,17), AVLT 30 (M = – 1,41), ROCF RE (M = – 1,25) a v ně­kte­rých doménách exekutivy: u výkonového psychomotorického tempa, distribuce pozornosti a cílené verbální fluence lexikální, zastoupené výkony v těchto testových skórech: TMT A (M= – 1,48), TMT B (M = – 1,07), SYM (M = – 1,05), VFT SUM (M = – 1,02).

Oslabení paměti hodnotíme jako oboumodalitní, zahrnující zrakovou (ROCF) a sluchovou modalitu (AVLT), z nichž je nejvýrazněji oslabeno oddálené vybavení ze sluchové paměti (AVLT 30), které dosahuje až k hranici kognitivního narušení (hodnoty vyšší pod hranici – 1,5 z‑ skóru). Oblast exekutivních funkcí je oslabena parciálně, především na úrovni výkonového psychomotorického tempa (TMT A), distribuce pozornosti (SYM, TMT B) a cílené verbální fluence (VFT SUM). Komplexnější exekutivní domény, jako je flexibilita myšlení, koncepční a strategické uvažování a pracovní paměť (WCST, TOL, ŘPČ, OPA), se pohybují v rozpětí pásma nižší normy. Žádná kognitivní doména nedosahuje úrovně kognitivní deteriorace určené hodnotami pod – 1,5 z‑ skóru.

Výzkumný soubor tvoří 82 pa­cientů se schizofrenií. Po roce od první epizody schizofrenie se dostavilo ke kontrolnímu vyšetření 39 z nich. Vzhledem k výraznému poklesu počtu pa­cientů jsme se rozhodli prostřednictvím nepárového t‑testu porovnat výkon v neuropsychologických zkouškách během FES mezi skupinou pa­cientů, která se následně dostavila ke kontrolnímu vyšetření, se skupinou, která kontrolní vyšetření neabsolvovala, abychom vyloučili výkonnostní rozdíl mezi těmito skupinami během první epizody, a nedošlo tak ke zkreslení výsledků kognitivní dynamiky.

Z tab. 5 vyplývá, že mezi skupinou N1 a N2 neexistuje statisticky významný rozdíl ve výkonu v rámci kognitivního profilu. Z tohoto důvodu se domníváme, že část pa­cientů, která se nedostavila ke kontrole, neovlivnila svou absencí výsledky šetření po roce od FES. U dynamiky kognitivních funkcí mapované prostřednictvím výkonu 39 pa­cientů nedochází tedy ke zkreslení výsledků.

Graf 1 a tab. 6 se věnují dynamice kognitivní výkonnosti na základě porovnání výkonu těchto pa­cientů během FES a po roce od FES. Výsledky ukazují, že u FES pa­cientů došlo po roce od první epizody ke zlepšení kognitivních schopností ve všech sledovaných doménách. Statisticky významnou změnu (p < 0,05) jsme však zaznamenali v kognitivních doménách oddálené verbální paměti (AVLT 30: t = – 3,19; p = 0,003), bezprostřední paměti vizuální (ROCF RE: t = – 4,52; p = 0,001) a u výkonového psychomotorického tempa (TMT A: t = – 2,72; p = 0,01). Výkon v oblasti sluchové paměti (AVLT) i přes statisticky významnou změnu v doméně AVLT 30 zůstává po roce od FES ve většině sledovaných kritérií (AVLT SUM, AVLT 6, AVLT 30) na úrovni kognitivního oslabení charakterizované výkonem nižším než – 1 z‑ skóru. Ostatní neuropsychologické domény dosáhly na úroveň v rozpětí pásma střední až nízké normy (výkon mezi 0 až – 1 z‑ skóru).

Diskuze

Předkládaná studie si klade za cíl zmapovat kognitivní výkonnost u pa­cientů během první epizody schizofrenie a sledovat vývoj kognitivního výkonu v čase –  rok od první epizody. Z výsledků analýzy kognitivního profilu lze konstatovat, že kognitivní výkonnost pa­cientů během první epizody schizofrenie vykazuje generalizované kognitivní oslabení, které se pohybuje ve většině kognitivních domén v rozpětí od pásma nízkého průměru až po pásmo podprůměru. Kognitivní výkon u této skupiny pa­cientů tak naplňuje kritéria pro stanovení oslabení kognitivní výkonnosti. Statisticky signifikantní kognitivní oslabení jsme zaznamenali v kognitivních doménách verbální a vizuální paměti, cílené verbální fluence lexikální, u výkonového psychomotorického tempa a pozornosti, převážně pak distribuční formy.

V kontextu vývoje (dynamiky) kognitivních funkcí lze poukázat na trend zlepšování kognitivní výkonnosti po roce od první epizody ve všech kognitivních doménách, nicméně statisticky významné zlepšení je prokazatelné na úrovni oddáleného vybavení ze sluchové paměti, u paměti vizuální a u výkonového psychomotorického tempa. I přes statisticky významné zlepšení u fáze vybavení z verbální paměti je nadále výkon ve většině domén verbální paměti na úrovni oslabení. Verbální paměť hodnotíme jako nejzasaženější kognitivní doménu jak během FES, tak i rok poté. Naopak oblast exekutivních funkcí, zejména komplexnější exekutivní schopnosti a pracovní paměť, se z hlediska profilu i jejich dynamiky jeví jako nejméně narušené.

Předchozí studie prováděné na dané populaci pa­cientů prokázaly, že kognitivní výkon pa­cientů se schizofrenií vykazuje kognitivní deficit, který je přítomen již během první epizody schizofrenie [4,8,9]. Taková zjištění jsou v korelaci s našimi výsledky.
Ve shodě s Hoffem et al a Albusem et al jsme nalezli kognitivní oslabení vyšší než – 1 SD z‑ skóru [16,17]. Takové oslabení jsme zjistili v doménách verbální a vizuální paměti, u výkonového psychomotorického tempa, pozornosti a cílené verbální fluence lexikální. Výkon ve většině kognitivních domén u skupiny pa­cientů se schizofrenií se pohybuje v rozpětí pásma nižšího průměru až podprůměru. To při vzdělanostní úrovni souboru, který je více než v 51 % středoškolského a vysokoškolského vzdělání, naznačuje  pokles kognitivní výkonnosti v generalizované –  multidimenzionální formě. Zjištění o multidimenzionalitě kognitivního deficitu je opět v korelaci s mezinárodní literaturou [4,8,9].

Longitudinální kognitivní změny charakterizované statisticky významným zlepšením kognitivní výkonnosti jsou udávány ve většině předchozích studií [16,17,19,20]. U našeho souboru takové zlepšení pozorujeme v oblasti verbální paměti –  fáze oddáleného vybavení, paměti vizuální a u výkonového psychomotorického tempa. Zlepšující se trend kognitivního výkonu je však zaznamenán u všech kognitivních domén. Jedná se ovšem pouze o trend, který nenabývá statistické signifikance. Takové zjištění je ve shodě s předchozími studiemi pouze částečně. Matsuda et al a Přikryl et al hovoří o významném zlepšení, které je patrné jak v doménách paměti a exekutivy [19,20]. V našem souboru je toto zlepšení zaznamenáno pouze na úrovni paměťových zkoušek a psychomotorického tempa. Komplexnější exekutivní schopnosti a pracovní paměť se jeví být během FES i rok poté jako nejméně zasažené kognitivní domény. I přes statisticky významné zlepšení výkonu po roce od FES zůstávají verbálně paměťové schopnosti na úrovni kognitivního oslabení. Verbální paměť je jak během FES, tak i rok poté hodnocena jako nejvíce narušená kognitivní doména. O totožném zjištění hovoří ve své studii i Rodriguez‑ Sanchez et al [18]. Naopak v rozporu s naší studií je studie Golda et al, kteří během pěti let od FES nepozorují žádné změny v kognitivní výkonnosti [21]. Naše studie víceletá longitudinální data nevyužívá, a je proto možné, že k rozporu mezi zjištěními došlo z důvodu porovnávání kognitivního výkonu s větším odstupem, jak tomu bylo u Golda et al.

O výsledcích předkládané studie by mělo být uvažováno v kontextu několika limitů. Slabinou studie je absence kontrolního souboru, který by doplňoval představu o profilu kognitivních funkcí u zdravé populace. Zjištěná data jsou vztahována pouze k normám běžné populace a odhadu premorbidní úrovně. Zároveň v současné době v českém prostředí neexistuje dostatečně kvalitní nástroj pro odhad premorbidní úrovně testovaných osob. O premorbidním fungování souboru je uvažováno pouze v kontextu vzdělanostního potenciálu zkoumaných pa­cientů. Neuropsychologický vývoj je v rámci naší studie zastoupen výkonem po roce od FES. Sledování dynamiky kognitivních funkcí by mělo být dlouhodobější, trvající několik let, a při posuzování kognitivní dynamiky by bylo vhodné zohlednit aktuální stav onemocnění a míru aktuální psychopatologie. Naopak za významný klad této studie považujeme homogenitu výzkumného souboru. Do studie jsme zařadili pouze pa­cienty naplňující dia­gnostická kritéria pro stanovení dia­gnózy paranoidní schizofrenie –  první epizoda. Jiné studie věnující se této problematice do studií poměrně často zařazují pa­cienty s různými druhy poruch schizofrenního okruhu nebo v různých fázích onemocnění, což způsobuje značnou heterogenitu takových souborů.

V průběhu roku došlo ke snížení průměrné dávky antipsychotické medikace u všech nejčastěji užitých preparátů. Při dlouhodobém užívání byl prokázán protektivní efekt anti­psychotické medikace na kognitivní schopnosti [29]. Je tedy pravděpodobné, že při stabilizaci onemocnění (žádný z probandů neprodělal během roku relaps onemocnění) a kvalitně vybudované compliance při léčbě hraje pravidelné užívání medikace nezastupitelnou roli podporující stabilitu kognitivní výkonnosti. Mapování efektu antipsychotické medikace na kognitivní funkce však nebylo předmětem zájmu této studie, což lze považovat za další z jejích limitů.

Během neuropsychologického testování po roce jsme pro minimalizaci efektu zácviku, a tím i zkreslení výsledků, využili alternativní verze u ně­kte­rých dia­gnostických metod. U většiny testů však testová baterie zůstala beze změny. I přesto, že efekt zácviku u zbytku metod neočekáváme, je velmi pravděpodobné, že testovaní jistou mírou čerpají ze zkušenosti s danou zkouškou a využívají dříve poznanou strategii pro úspěšné splnění zkoušky, čímž může docházet k pozitivnímu zkreslení výsledků metod. Efekt strategií na neuropsychologický výkon však doposud není plně znám a není v této studii brán v potaz.

V rámci této studie jsme prokázali, že u pa­cientů se schizofrenií se objevuje oslabení kognitivních funkcí, a to již během první epizody schizofrenie. Charakter tohoto oslabení vykazuje prvky generalizace zahrnující většinu sledovaných kognitivních domén. Po roce od první epizody dochází ke statisticky významnému zlepšení výkonnosti v obou paměťových doménách a u výkonového psychomotorického tempa. Nejvýraznějšího narušení dosahuje verbální paměť, a to během FES i po roce od FES. Naopak nejméně zasaženy jsou dle našich zjištění komplexnější exekutivní funkce a pracovní paměť.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 14. 1. 2015

Přijato do tisku: 2. 4. 2015

Mgr. Iva Stehnová

I. neurologická klinika

LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: stehnova.iva@fnusa.cz