Přínos vyšetření čichu pro dia­gnostiku neurodegenerativních onemocnění

Súhrn

U řady neurodegenerativních chorob dochází ke změnám v čichovém vnímání, které lze vyšetřit psychofyzickými testy. Největší význam má vyšetření čichu u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, u nichž se poruchy čichu objevují před ostatními klinickými příznaky. Pouhý anamnestický údaj o poruše čichu je u pacientů zcela nedostatečný. Pacienti si poruchu čichu často neuvědomují. Vyšetření čichu tak může včasně upozornit na přítomnost neurologické choroby či usnadnit diferenciální diagnostiku. Přehledový článek představuje povahu poruch čichu u vybraných neurodegenerativních onemocnění s důrazem na Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu, způsoby hodnocení kvanti‑ a kvalitativních poruch čichu se zaměřením na nejdostupnější psychofyzické testy, jimiž lze provádět rutinní vyšetření čichu v každodenní klinické praxi, a uplatnění vyšetření čichu v jejich diagnostice. U Alzheimerovy choroby je výrazněji postižena identifikace oproti detekčním prahům, zatímco u Parkinsonovy choroby je pokles napříč čichovými schopnostmi homogennější a prahy jsou zvýšeny více než u Alzheimerovy choroby.

Klíčová slova:
čich – neurodegenerativní choroby – hyposmie – anosmie – Alzheimerova choroba – Parkinsonova choroba – mírná kognitivní porucha

Od prvních studií provedených před více než 40 lety [1,2] bylo nashromážděno množství dokladů o změnách v čichovém vnímání u řady neurodegenerativních chorob, mezi nimiž lze uvést v první řadě Alzheimerovu (ACH) a Parkinsonovu chorobu (PCH) [3,4], dále amyotrofickou laterální sklerózu, Guamský parkinsonský komplex (GPK), Huntingtonovu chorobu, roztroušenou sklerózu mozkomíšní, mnohotnou systémovou atrofii (MSA), parkinsonizmus vyvolaný u uživatelů heroinu intoxikací 1- metyl‑ 4- fenyl‑ 1,2,3,6- tetrahydropyridinem (MPTP‑ P) či progresivní supranukleární paralýzu (PSP), pro přehled viz [5]. Vzhledem k tomu, že poruchy čichu se objevují u široké škály onemocnění, kromě neurodegenerativních chorob také např. u epilepsie, multiinfarktové demence či schizofrenie, a v neposlední řadě též v průběhu normálního (nepatologického) stárnutí, pro přehled viz [6,7], vyvstává otázka, zda změny v čichovém vnímání neodráží nespecifické všeobecné poškození drah centrálního nervového systému. To se však nejeví jako pravděpodobné z několika důvodů. Zaprvé se u některých chorob, např. u ACH a PCH, poruchy čichu objevují již dlouho před tím, než je zjištěno signifikantní poškození mozku a než se projeví klinické příznaky. Zadruhé se míra a specificita čichových dysfunkcí v průměru u většiny těchto chorob liší. Zatřetí se u některých neurodegenerativních onemocnění míra poruchy čichu vztahuje ke stadiu či progresi onemocnění, zatímco u jiných nikoli. Z tohoto pohledu tedy testování čichu může včasně upozornit na přítomnost neurologické choroby, usnadnit diferenciální diagnostiku (např. různých forem demence) či pomoci odhadnout přechod od mírné kognitivní poruchy (MKP) k ACH [8], pro přehled viz [9]. Největší využití má vyšetření čichu u ACH a PCH [10], u nichž je porucha čichu jedním z jejich prvních projevů, a to v době, kdy ještě nedochází k závažnému poklesu kognitivních funkcí. V běžné neurologické praxi se však čich systematicky nevyšetřuje, obyčejně se hodnotí jen anam­nesticky nebo orientačně pomocí známých stimulů. Tento přístup vykazuje jen velmi nízkou citlivost, neboť subjektivní hodnocení vlastního čichu se rozchází s výsledky psychofyzických testů [11]. Cílem tohoto přehledového článku je představit povahu poruch čichu u vybraných neurodegenerativních onemocnění, způsoby hodnocení kvanti- a kvalitativních poruch čichu a uplatnění vyšetření čichu v dia­gnostice těchto onemocnění.

Klasifikace poruch čichu a jejich obecná prevalence

Dle symptomatologie je možné poruchy čichu klasifikovat na kvanti‑ a kvalitativní [12]. Při kvantitativním hodnocení intaktní čichové funkce nazýváme normosmií, mezi poruchy pak řadíme sníženou míru čichového vnímání (hyposmii) či jeho ztrátu (anosmii), ale vzácně také hyperosmii, zvýšenou citlivost k určitým pachům za přítomnosti snížených prahů, která však některými autory není za patologii považována. Hyperosmie bývá někdy směšována s hyper­reaktivitou, zvýšenou emoční odpovědí při normálním detekčním prahu [13], pro přehled viz [14]. U funkční anosmie sice nedochází k úplné ztrátě čichových funkcí, nýbrž k jejich signifikantnímu poklesu, který je spojen s jejich velmi nízkou využitelností v každoden­ním životě. Subjektivní hodnocení čichových a chuťových funkcí jsou obecně vysoce nespolehlivá [15,16], přičemž zdraví jedinci ani pa­cienti si nebývají vědomi zhoršení či ztráty čichu [11,17– 19]. Prevalence výpovědí o zhoršení či ztrátě čichu se tak pohybuje mezi 1,4 a 15 % [19– 21]. Z tohoto hlediska je u těchto poruch klíčové kvantitativní hodnocení pomocí psychofyzických testů, které budou představeny dále.

Mezi kvalitativní poruchy čichu, tzv. dysos­mie, řadíme parosmii (zkreslené vnímání typické kvality pachu pocházejícího z daného zdroje), fantosmii (čichové halucinace; vjem za nepřítomnosti zdroje pachu), heterosmii (neschopnost rozlišovat mezi určitými pachy) a čichovou agnózii (neschopnost klasifikovat nebo identifikovat určitý pach) [22,23]. U parosmie jde obvykle o zkreslení směrem k vnímání pachu jako nepříjemného, tedy kakosmii [24]; euosmie je vzácná forma parosmie se zkreslením směrem k vnímání určitých pachů jako příjemných [25]. Prevalenci uvedených kvanti‑ a kvalitativních poruch čichu v běžné populaci uvádí tab. 1. Souhrn­ně lze říci, že prevalence je vyšší u poruch kvantitativních [19,26– 28] než kvalitativních [28,29], s výjimkou hyperosmie [30– 33].

Na základě klinického obrazu a etiologie onemocnění můžeme poruchy čichu rozdělit na sinonazální (charakterizované patologií v dutině nosní, vedlejších nosních dutinách a případně nosohltanu), poúrazové (vznikající v souvislosti s úrazem hlavy), dále pak poruchy po virovém onemocnění horních cest dýchacích, poruchy vznikající v důsledku chronického působení toxických látek (např. formaldehydu či chloru), vrozené neboli kongenitální poruchy (vznikající buď dědičně nebo během těhotenství), poruchy u onemocnění neurologických (jimž bude v dalším textu věnována pozornost) a psychiatrických, poruchy u metabolických a endokrin­ních onemocnění, poruchy vznikající v důsledku nežádoucích účinků léků (např. zinek glukonátu, užívaného k léčbě chřipky) či chirurgického výkonu a konečně idiopatické postižení čichu (bez známé příčiny) [34].

Metody vyšetření poruch čichu

Metody vyšetření čichu lze rozdělit na subjektivní a objektivní; pro přehled viz [35,36]. Subjektivní metody kvanti‑ i kvalitativní zahrnují nejrůznější komerčně dostupné psychofyzické testy čichových schopností, které obecně definujeme jako schopnosti umožňující zachycení pachů a jejich zpracování (str. 132) [37] a jsou založeny na vědomé (verbální či neverbální) odpovědi vyšetřované osoby v reakci na stimul. Mezi objektivní metody vyšetření čichu řadíme metody elektrofyziologické, k nimž patří např. elektroolfaktogram a čichové evokované potenciály vázané na událost (Olfactory Event‑ Related Potentials; OERP), respirační olfaktometrie či Sniff Magnitude Test (SMT) a funkční zobrazovací metody, které zahrnují pozitronovou emisní tomografii, funkční magnetickou rezonanci a jednofotonovou emisní výpočetní tomografii. Zásadní nevýhoda většiny objektivních metod, jejichž bližší popis je nad rámec tohoto textu [38], je jejich vysoká náročnost na přístrojové vybavení a jeho obsluhu, a tedy náročnost finanční. Pozornost bude dále věnována psychofyzickým testům čichových schopností. Některé z nich jsou relativně méně časově náročné, finančně dostupné a lze je po kratším zácviku rutinně provádět v každodenní praxi.

Mezi čichové schopnosti řadíme zejména schopnost identifikace pachů (schopnost vybrat pojmenování či vlastními slovy pojmenovat zdroj pachu), diskriminace pachů (schopnost odlišit od sebe pachy látek v nadprahových koncentracích) a detekčních prahů (čichové citlivosti; nejnižší koncentrace látky, jejíž pach je jedinec schopen spolehlivě odlišit od stimulu bez pachu). V České republice patří mezi nejužívanější psychofyzické testy čichu tzv. čichová pera Snif­fin‘ Sticks [39], University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) [40], Odorized Marker Test (OMT) [41,42] a The Motol Hospital Smell Test (MHST) [43]. Schopnost identifikace pachů v nadprahových koncentracích lze testovat pomocí všech těchto čtyř testů metodou nucené volby ze čtyř možných pojmenování. Nejobsáhlejší, 40položkový UPSIT je založen na tzv. scratch‑ and‑ sniff technologii. Pach se uvolňuje po poškrábání odorizovaného políčka tužkou a vyšetřovaná osoba volí ze čtyř možných pojmenování to, které stimul vystihuje nejlépe. Výstup testu, jímž je počet správných pojmenování, se porovnává s percentilovými normami [44]. Test si administruje osoba sama a test‑ retest reliabilita přesahuje 90 % [45]. UPSIT je k dispozici v několika jazykových mutacích a podněty jsou částečně uzpůsobeny danému kulturnímu prostředí. U nás lze jako nejbližší použít verzi německou. Mezi jeho nevýhody patří skutečnost, že ačkoli jsou podněty v nadprahových koncentracích, jsou poměrně málo intenzivní, a tudíž výsledky vysoce korelují s detekčním prahem [45]. Jeho využití pro hodnocení čichu v klinické praxi u nás je nadto omezeno tím, že zatím nejsou k dispozici normy pro populaci českou, nýbrž jen německou, dále finanční nákladností, jelikož jde o test jednorázový, a také časovou náročností, kdy se délka vyšetření u zdravé populace pohybuje kolem 15– 20 min. Později byla vyvinuta a validizována jeho krátká, 12položková verze nyní známá jako Brief Smell Identification Test (B‑ SIT) [46], kde kromě menší časové náročnosti (cca 5 min) ostatní nevýhody zůstávají. Test identifikace Snif­fin‘ Sticks, stejně jako další dva testy v rámci rozšířené sady (diskriminace a detekčních prahů), má podobu fixů napuštěných odoranty a lze předkládat 16 nebo 32 stimulů (tzv. modrá a fialová verze obsahuje každá po 16 stimulech). K dostání je také skríningová 12položková „modrá“ verze identifikačního testu. Administrace každé z plných i této skríningové verze u zdravé populace trvá max. 5– 10 min. Nevýhodou je finanční nákladnost, přičemž životnost sady je omezena na 12 měsíců. Podobnou formu má šestipoložkový test OMT, který představuje cenově nejvýhodnější a časově nejméně náročnou alternativu pro skríningová vyšetření. Výstupem u Sniffin‘ Sticks i OMT je součet správných odpovědí, který se porovná s normativními daty pro danou věkovou kohortu. Normy pro českou populaci pro 16 položkový test identifikace Snif­fin‘ Sticks a OMT uvádí Vodička et al [47]. U 18 položkového testu MHST mají podněty podobu olejových esencí ve speciálních lahvičkách, které je třeba po třech měsících doplnit. Populační hodnoty tohoto testu v české populaci však nebyly doposud publikovány. Obecně lze tedy shrnout, že pro skríningové vyšetření čichu jsou v současné době z hlediska finančního a časového nejvhodnější testy identifikace OMT a 16položková verze Sniffin‘ Sticks, pro něž byly publikovány normy pro českou populaci.

Pro podrobné vyšetření čichu je žádoucí testy identifikace doplnit o test diskriminace a detekčního prahu. Ty lze v českých podmínkách nejlépe testovat také pomocí Snif­fin‘ Sticks, a to odlišováním jednoho stimulu v rámci trojice od dvou stimulů nesoucích jinou kvalitu pachu (diskriminace) nebo od dvou neodorizovaných stimulů (detekční práh). Výstupem je pak celkové skóre složené ze skórů dílčích subtestů detekčního prahu, diskriminace a 16položkové identifikace (TDI), které se porovnává s normativními daty [47], na základě čehož se usuzuje na normosmii, hyposmii či anosmii. Nevýhodou kromě finanční stránky je i relativní časová náročnost testu, neboť celkový čas potřebný k vyšetření se blíží 60 min.

Skríning anhedonie je v českém prostředí možno provést pomocí českého Nového testu libosti pachů (New Test of Odor Pleas­antnes­s; NTOP) [48]. Test obsahuje 29 výrazně hédonicky zabarvených pachových látek a tři látky s výraznou schopností dráždit trojklaný nerv. Osoba po přičichnutí vždy uvede, zda látka voní, je neutrální, zapáchá či výrazně zapáchá (nebo dráždí). Na základě nejčetnějších odpovědí osob kontrolní skupiny ve věkovém rozmezí 16– 35 let je nastaveno bodové hodnocení. Přehled všech testů včetně jejich přibližné časové náročnosti a finančních nákladů uvádí tab. 2.

Poruchy čichu u vybraných neurodegenerativních onemocnění

Alzheimerova choroba a mírná kognitivní porucha

ACH představuje nejčastější příčinu demence a včasná diagnóza je klíčová pro zajištění adekvátní lékařské i sociální intervence jak u samotných pacientů, tak jejich rodiny [49]. Byla identifikována řada bio­markerů ACH v mozkomíšním moku (tzv. likvorový triplet fosfo‑ tau protein (P‑ tau), β‑ amyloid (Aβ42) a celkový tau protein (H‑ tau)) a v krvi [50,51] a navržen model typické progrese ACH, v němž tvorba β‑ amyloidu předchází neurodegenerativním a následně kognitivním bio­markerům [52]. Mnoho oblastí mozku, které postihuje patologie spojená s ACH, se zároveň podílí na zpracování čichových informací. Spadá mezi ně přední čichové jádro, entorhinální kůra, piriformní kůra a hipokampus. Tyto oblasti mozku také patří mezi ty patologií ACH nejraněji a nejvíce zasažené [53]. To odráží pokles čichových funkcí, především zhoršená identifikace a zvýšené detekční prahy, pro přehled viz [54], které se objevují v předstihu před typickými příznaky ACH a jsou její časnou známkou [55– 58]. Někteří se nadto domnívají, že psychofyzické testy čichu představují lepší prediktory kognitivního poklesu než běžně předkládané kognitivní testy [59]. Kupříkladu Scandinavian Odour Identification Test [60] společně s přítomností Apolipoprotein E epsilon 4 (APOE4) alely a vyšším věkem predikovaly celkový kognitivní pokles měřený testem Mini‑Mental State Examination (MMSE) [61], zatímco 30položkový Multiple‑ choice test slovní zásoby nikoli [62]. Přítomnost APOE4 alely se pojí nejen se zhoršenou čichovou identifikací [57], ale i vyššími detekčními prahy (sníženou citlivostí) [63]. Není však doposud zřejmé, nakolik vyšší detekční prahy odrážejí progresi ACH [64]. Pro predikci kognitivního poklesu pomocí psychofyzických testů čichu se uvádí senzitivita 55,1 % a specificita 84,4 % [65].

Zhoršená identifikace také predikuje přechod od MKP k ACH. U pacientů s MKP, kteří byli vyšetřováni po dobu dvou let v šestiměsíčních intervalech, bylo zjištěno, že u těch, kteří vykazovali nízká UPSIT skóre (≤ 34 ze 40), a zároveň těch, kteří si svůj čichový deficit neuvědomovali, se ACH vyskytla častěji než u ostatních. Konkrétně se ACH vyskytla u 40 % ze 47 pacientů s nízkými UPSIT skóry, ale u žádného z 30 pacientů s vysokými skóry, a u 25 % z 64 pa­cientů, kteří si nebyli vědomi žádného zhoršení čichu oproti 23 % ze 13 pacientů, kteří uvedli nějaký problém s čichem [56]. Vzhledem k nízkému počtu pacientů je však namístě opatrnost při interpretaci těchto výsledků, zejména pokud jde o uvědomění si poruchy čichu. Horší výkon v testu identifikace přitom nejspíše není dán úpadkem verbálních schopností, neboť jedinci s rizikem výskytu ACH nebo s podezřením na ACH vykazovali zhoršenou identifikaci pachů měřenou jak na verbálních schopnostech závislým UPSIT testem, tak testem San Diego Odor Identification Test (SDOIT), založeném na přiřazování obrázků znázorňujících zdroj pachu k odorantům [19,66], který je na nich závislý méně [57]. Také zvýšené detekční prahy (snížená citlivost) mohou predikovat výskyt ACH. Jedinci, kteří netrpěli demencí, avšak vyskytovalo se u nich riziko výskytu ACH vzhledem k přítomnosti MKP, měli vyšší detekční prahy pro n‑ butanol rok před tím, než u nich byla diagnostikována ACH [58]. Podobně u jedinců s familiárním rizikem (APOE4) pro ACH byly zjištěny vyšší detekční prahy pro fenyl etylalkohol (PEA) [67]. Studie, jíž se účastnili zdraví stárnoucí jedinci, jedinci s MKP a jedinci s podezřením na ACH, ukázala u MKP oproti kontrolním jedincům zvýšené detekční prahy pro PEA a zhoršenou identifikaci, ale i diskriminaci, která se však dala vysvětlit právě sníženou citlivostí. Jedinci s ACH vykazovali horší výkon ve všech třech testech než jedinci s MKP. Výkon v identifikaci a diskriminaci pachů přitom koreloval s výkonem v neuropsychologických testech více než detekční prahy [68]. Rozsáhlejší studie se seniory bez demence či kognitivní poruchy pak naznačila, že horší skóre v testu B‑ SIT byla spojena s rychlejším poklesem epizodické paměti a zvýšeným rizikem výskytu MKP, a to i poté, co byla kontrolována počáteční úroveň epizodické paměti a přítomnost APOE4 alely. U jedinců nevykazujících kognitivní poruchu byl po provedení autopsie mozku zjištěn vztah mezi závažnější patologií spojenou s ACH a nižšími skóry v testu B‑ SIT [69]. Pro přechod od MKP k ACH vykazuje rozšířená sada Sniffin‘ Sticks, jejímž výstupem je kompozitní skóre detekčního prahu, diskriminace a identifikace (TDI), senzitivitu 92,3 % a specificitu 75 % [70]. Pro UPSIT byly u MKP v závislosti na stanoveném cut‑off skóre (29– 33 ze 40 možných bodů) zjištěny hodnoty pro senzitivitu v rozmezí 58,1– 87,1 % a pro specificitu 56,3– 80,2 % [71].

Kvalitativní poruchy čichu u ACH jsou v literatuře udávány podstatně méně. Ačkoli je u ACH přítomnost bludů a halucinací běžná a predikuje kognitivní a funkční pokles [72], fantosmie se vyskytují zřídka (~2– 4 %) [72,73] či vůbec [74,75]. Možné změny hodnocení percepčních charakteristik pachů (příjemnosti, intenzity, známosti a jedlosti) u neurodegenerativních onemocnění obecně jsou problematika, která byla zatím zkoumána jen velmi okrajově. Výsledky nemnoha takto zaměřených studií, se navíc opírají o velmi malé soubory. Royet et al kupříkladu uvádějí, že pacienti s ACH, ale také starší zdraví jedinci pachy hodnotili jako méně intenzivní než mladší zdravé osoby, což je do určité míry dáno korelací mezi hodnocením intenzity a detekčními prahy, jež se s věkem zvyšují (tj. citlivost se snižuje) [76]. Pa­cienti s ACH však vykazovali rovněž nižší hodnocení známosti než zdraví jedinci bez ohledu na věk. Hodnocení příjemnosti a jedlosti pachů se mezi skupinami (pacienty s ACH, staršími zdravými a mladšími zdravými osobami) nelišilo. Jiná studie však naznačuje, že v dospělosti ke změnám vnímané příjemnosti u zdravých osob s věkem dochází [77]. Je tedy zřejmé, že bude zapotřebí dalších studií, abychom získali robustnější představu o souvislosti mezi ACH a kvalitativními poruchami čichu.

Parkinsonova choroba

U PCH, multisystémového onemocnění spadajícího mezi alfa‑synukleinopatie [78], je mezi prvními postižen čichový kyj [79,80]. Porucha čichu je vysoce robustní a bilaterální s prevalencí kolem 90 % u sporadické PCH [81], tedy s prevalencí stejnou nebo vyšší, než jakou vykazují hlavní motorické příznaky choroby [82]. Metaanalýza provedená na konci 20. století ukázala, že Cohenovo d pro rozdíly v čichových testech mezi pa­cienty s PCH a kontrolními jedinci dosahuje či přesahuje 3, značící velmi silný efekt [10]. Recentní studie uvádí, že UPSIT rozlišuje mezi pacienty s PCH a kontrolními jedinci se 79,7% senzitivitou a 68% specificitou při cut‑off skóre ≤ 25 s celkovou přesností dia­gnózy PCH 75,3 % [83]. B‑ SIT a Sniffin‘ Sticks diskriminují mezi pa­cienty s PCH a zdravými jedinci s 90% senzitivitou [84]. Signifikantně nižší bodové hodnocení získaly také osoby s PCH v testu OMT [42]. Longitudinální studie pak ukazují, že pokles čichových funkcí předchází klasické motorické symptomy PCH v řádu let a slouží tak jako preklinický či premotorický marker PCH [85– 87]. Kupříkladu ve studii, jíž se zúčastnilo přes 2 000 mužů, bylo pomocí B‑ SIT testu zjištěno, že zhoršená identifikace se objevuje alespoň čtyři roky před motorickými příznaky PCH [87]. Podobné výsledky byly získány pomocí Sniffin‘ Sticks [85]. Poruchy čichu byly zjištěny také u familiárního parkinsonizmu [88] a u příbuzných prvního stupně pacientů se sporadickými formami PCH, kteří nevykazují symp­tomy choroby. Synové a dcery především otců s PCH vykazovali nižší UPSIT skóre než ti, jejichž rodiče byli zdraví [89]. Rozvoj PCH je u těchto příbuzných vzácný, je ovšem pravděpodobnější, jsou‑li hyposmičtí nežli normosmičtí [86].

Důvod, proč byl pokles čichových funkcí rozpoznán coby jeden z hlavních příznaků PCH až v 80. letech minulého století a extenzivněji zkoumán až v průběhu 90. let [90], spočívá mimo jiné ve skutečnosti, že 80 % pa­cientů není zcela anosmických. Běžnější je hyposmie, viz např. [81,91], kdy kupříkladu pa­cienti nejsou schopni pachy správně pojmenovat, ale přesto vnímají, že stimuly nějaký pach mají. Nejedná se ani o specifickou anosmii, tedy neschopnost vnímat pouze určité pachy, přestože existují studie uvádějící, že některé odoranty rozlišují mezi pa­cienty s PCH a kontrolními jedinci lépe než jiné [84,92– 96]. Výsledky těchto studií jsou však značně nekonzistentní vzhledem k vlivům kultury, percepčních charakteristik odorantů či verbálních deskriptorů a navíc jsou stimuly v testech, jako je UPSIT, tvořeny nikoli jednou, ale množstvím chemických látek. Pa­cienti si přitom nejsou zhoršení svého čichu vědomi [81], stejně jako je tomu u pa­cientů s ACH [56] a u obecné populace [97].

Mezi faktory, které ovlivňují skóre v čichových testech, lze u PCH kromě obvyklých proměn­ných, jako je pohlaví a věk, zařadit též specificky sníženou aktivní inhalaci odorantů, i když příspěvek této motorické složky k celkovému zhoršení se jeví jako spíše malý [98]. Faktory, které na čichové funkce naopak vliv nemají, jsou medikace (levodopa, agonisté dopaminu, anticholinergika), kdy medikovaní pa­cienti vykazují srovnatelnou tíži choroby jako ti nemedikovaní [91,99,100], a pravděpodobně fáze či trvání choroby [81,91,95,101], i když některé studie naznačují, že tomu tak nemusí být u všech pa­cientů či u pa­cientů v nejranějších fázích choroby [102– 104].

Diferenciální diagnostiku mohou usnadnit rozdíly v čichových testech mezi pa­cienty s PCH a s chorobami, které bývají jako PCH nesprávně diagnostikovány. Menší či žádné poškození čichu provází PSP, MPTP‑ P, MSA a esenciální tremor (ET). Pa­cienti s PSP v testu UPSIT nevykazují signifikantní rozdíly oproti zdravým jedincům [105,106] (ve srovnání se [107]), avšak mohou mít zvýšené detekční prahy (sníženou citlivost) [106]. Doposud byla provedena jediná studie s MPTP‑ P [108] ukazující pouze trend rozdílu v skórech UPSIT a detekčních prazích oproti kontrolním jedincům, zatímco pa­cienti s PCH se od kontrolních jedinců lišili signifikantně. ET nebývá spojen s žádným čichovým deficitem [109– 111], ačkoli Louis et al uvádějí opak [112]. MSA provází mírný pokles čichových funkcí [105,113– 116]. Při použití Sniffin‘ Sticks pro rozlišení MSA a PCH dosahuje při TDI cut‑of­f skóre 19,5 senzitivita 78 % a specificita 100 %, zvýší‑li se cut‑off TDI na 24,8, zvýší se senzitivita na 100 % a specificita klesne na 63 % [117]. Tato omezená specificita představuje limitující faktor pro diagnostické účely. V souladu s tím Americká neurologická akademie doporučuje brát testy čichu v potaz při rozlišování PCH od PSP, ale nikoli MSA [118]. Naopak podobná skóre v testu UPSIT vykazují pa­cienti s GPK [119,120] a s ACH [10,121]. Zevrubné srovnání poruch čichu u dalších neurodegenerativních chorob s parkinsonickými příznaky viz Doty [3].

Na rozdíl od kvantitativních poruch čichu výskyt dysosmií u PCH není obvyklý. Landis a Burkhard v případové studii popisují rozvoj PCH současně s vymizením fantosmií u dvou pacientů, kteří nevykazovali závažné kvantitativní poruchy čichu, a soudí, že by fantosmie mohla být premotorickým příznakem PCH [122]. Další studie ovšem ukazuje, že u žádného ze 44 pa­cientů s idiopatickou fantosmií se v průběhu 10 let sledování nevyskytla PCH, a autoři míní, že představuje z hlediska neurologie spíše neškodný symptom než časný marker PCH či jiné závažné choroby [123]. Je však třeba dodat, že fantosmie závažným způsobem ovlivňují kvalitu života jedince. Recentní studie uvádí výskyt čichových halucinací popisovaných jako krátkodobé a nepříjemné u 10 % z 87 pacientů s PCH, avšak u žádného z kontrolních jedinců [124]. U PCH byla problematika změn percepčního hodnocení doposud studována více než u ACH, ovšem i zde je nutno upozornit na nízký počet účastníků těchto studií. Hudry et al uvádějí, že pacienti hodnotili podněty, k nimž aktivně přičichávali, jako méně příjemné, méně intenzivní a méně známé než zdraví jedinci srovnatelného věku [125]. Hodnocení jedlosti ovlivněno nebylo. Naproti tomu Hum­mel et al zjistili, že podněty prezentované pomocí olfaktometru byly pa­cienty hodnoceny jako méně intenzivní, zato příjemnější oproti kontrolním jedincům [126]. Rozdíly v hodnocení percepčních charakteristik podnětů pa­cienty (nejen s PCH, ale obecně) a kontrolními jedinci tedy může značně záviset na povaze předkládaných podnětů, jejich schopnosti dráždit trojklaný nerv a způsobu jejich prezentace.

Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba – srovnání

Metaanalýza provedená před více než 15 lety na 26 studiích poruch čichu u ACH a PCH ukázala výrazný pokles čichových funkcí u obou chorob, ovšem současně nenaznačila, že by ně­kte­rá z čichových schopností byla u jedné z chorob poškozena více než u druhé [10]. Z recentní metaanalýzy [121] celkem 81 studií (ACH = 39) v souladu s předchozími závěry rovněž vyplývá výrazné zhoršení identifikace a diskriminace pachů a detekčních prahů u obou chorob. Navíc se však ukazuje, že u ACH (avšak nikoli u PCH) je výrazněji postižena identifikace pachů oproti detekčním prahům, zatímco u PCH je pokles napříč čichovými schopnostmi homogen­nější. U PCH se nadto detekční prahy zdají být zvýšeny (čichová citlivost snížena) více než u ACH. Souhrn­ně tyto výsledky mohou naznačovat rozdílnou etiologii poruch čichu: zatímco ACH se může projevovat větším zhoršením na centrální úrovni (identifikace), PCH pravděpodobně srovnatelně postihuje úroveň centrální i periferní (detekční prahy). Je však třeba upozornit, že toto rozdělení je do určité míry umělé, neboť i detekční prahy jsou ovlivněny zpracováním na vyšších úrovních [127]. Jednou z příčin těchto rozdílů by mohl být deficit, který vykazují pa­cienti s PCH, avšak nikoli s ACH, jímž je snížená intenzita aktivní inhalace pachů, která přispívá k horším výsledkům při identifikaci pachů i testování detekčních prahů [98]. Pokles čichových funkcí u PCH ale nelze zcela vysvětlovat tímto deficitem, neboť studie využívající pasivní olfaktometrie, kdy vyšetřovaná osoba stimuly aktivně nevdechuje, nýbrž je tlakovaný odorizovaný vzduch veden na nosní sliznici, také ukazují pokles odpovědi na pachové stimuly [101].

Implikace pro diagnostiku neurodegenerativních onemocnění

Míra poškození čichu se u jednotlivých neurodegenerativních chorob různí, avšak zároveň je zde patrná variabilita a překryv charakteru poruch čichu, což dia­gnostickou hodnotu psychofyzického testování čichu limituje. Nicméně kupříkladu pa­cienti, u nichž je podezření na PCH, by měli vykazovat hyposmii a obdobně u ACH lze již v jejích raných stádiích očekávat výrazně nižší skóre u většiny pacientů. Je třeba vzít v potaz skutečnost, že u obou chorob kvantitativní porucha čichových schopností, jež lze chápat jako speciální případ kognitivních schopností [37], do jisté míry odráží postupující deficit mimo jiné exekutivních funkcí a sémantické paměti. Studie prováděné na zdravých jedincích totiž ukazují, že zejména těmito kognitivními funkcemi jsou signifikantně ovlivněny identifikace a diskriminace pachů, ale ne detekční prahy [128]. Pacienti s ACH i PCH často vykazují poruchu exekutivních funkcí [129,130] i sémantické paměti [131,132]. Není doposud jasné, nakolik s poklesem kognitivních funkcí souvisí hodnocení jednotlivých percepčních charakteristik (např. příjemnosti), avšak z četných studií se zdravými jedinci vyplývá, že i ona mohou být kognitivními funkcemi do značné míry ovlivněna [133– 135]. Ačkoli tedy psychofyzické hodnocení libosti a dalších percepčních charakteristik může přinést novou informaci do problematiky, k jeho využití je třeba přistupovat s maximální opatrností. Libost pachů totiž vykazuje i v rámci zdravé populace vysokou interindividuální variabilitu, do určité míry podléhá celoživotním změnám a nadto je ovlivněna mnoha krátkodobými i dlouhodobými faktory, od momentální sytosti po osobní citově zabarvené vzpomínky spojené s daným pachem [135]. Určité dílčí řešení může představovat tvorba testovacích sad založených na rozdílné míře dráždění trojklaného nervu, neboť se předpokládá, že právě ona do jisté míry libost pachů ovlivňuje [136,137]. Tuto trigeminovou složku však nelze v žádném případě, vzhledem k výše uvedenému, považovat za jediný a výhradní činitel ovlivňující libost pachů. V pozdějších stadiích chorob, kdy jsou výsledky těchto testů a hodnocení méně spolehlivé vzhledem ke kognitivnímu poklesu, je proto vhodnější využít metod méně závislých na kognitivních odpovědích, mezi něž patří např. OERP či SMT [138,139]. Jejich nevýhodou je však časová náročnost a vyšší pořizovací cena. U asymp­tomatických příbuzných pa­cientů s ACH či PCH by psychofyzické vyšetření čichu mohlo posloužit jako bio­marker rizika budoucího výskytu choroby. U ACH by baterie pro odhalení subklinických případů měla obsahovat zejména test identifikace, zatímco u PCH by měl být důraz kladen zejména na detekční prahy [121].

U všech chorob je však třeba upozornit na dvě skutečnosti. Zaprvé, ačkoli je možné detekovat vyšší výskyt poruch čichu na úrovni celých skupin, dostupná literatura také ukazuje, že se individuální skóre dosažená jednotlivými pa­cienty a kontrolními jedinci značně překrývají. Zadruhé, vykazuje‑li zdravá osoba při vyšetření čichu výsledky horší, než jaké by se daly čekat pro danou věkovou kohortu ve zdravé populaci, je u ní zvýšené relativní riziko výskytu choroby. Absolutní riziko je nicméně nízké. Například v souboru čítajícím přes 2 000 mužů se u více než 98 % z těch, jejichž výsledky spadaly do nejhoršího kvartilu, za čtyři a osm let po prvním vyšetření PCH nevyskytla [87]. Sou­hrn­ně lze říci, že vyšetření poruch čichu může pomoci nejen při stanovování dia­gnózy, ale také jako neinvazivní index změn, k nimž dochází ve funkci těch oblastí mozku, jež jsou rovněž spoluodpovědné za zpracování čichových informací. Tyto změny jsou v současné době studovány převážně za pomoci zobrazovacích metod a neuropatologického vyšetření [140,141]. Vyšetření čichu je tudíž možno využít v kombinaci s těmito metodami za účelem sledování progrese choroby nebo zhodnocení účin­nosti terapie, přičemž toto jeho využití nezávisí na tom, zda je či není zhoršení určité čichové schopnosti specifické pro danou chorobu. Stále však před námi stojí několik zásadních úkolů [142]. Není např. jasné, zda a nakolik kvantitativní porucha čichu souvisí s progresí choroby. Nejsou totiž zatím k dispozici longitudinální studie vývoje čichových dysfunkcí a zároveň strukturních a funkčních deficitů v relevantních oblastech mozku v průběhu onemocnění. Další oblastí vyžadující pozornost jsou např. možné rozdíly v hodnocení příjemnosti, intenzity a známosti pachů mezi pa­cienty a zdravými jedinci u jednotlivých chorob a potenciální souvislost změn v hodnocení těchto percepčních charakteristik s progresí choroby.

Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR NT13145-4/2012, projektem „Národní ústav duševního zdraví (NUDZ)“, registrační číslo ED2.1.00/03.0078, financovaným z Evropského fondu regionálního rozvoje, a projektem UNCE 204004 „Příroda a kultura – interakce kulturní a biologické evoluce v mezioborové perspektivě“. Na vznik této publikace byla FHS UK poskytnuta Institucionální podpora na dlouhodobý koncepční rozvoj výzkumné organizace (MŠMT‑2014) v rámci programu PRVOUK P20. Vznik publikace byl také částečně podpořen grantem TAČR TA04011114.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 12. 5. 2015

Přijato do tisku: 14. 9. 2015

Mgr. Lenka Martinec Nováková, Ph.D.

Fakulta humanitních studií

UK v Praze

U Kříže 8

158 00 Praha 5

e-mail: Lenka.Novakova@fhs.cuni.cz