Aflibercept v klinickej praxi

Souhrn

V tomto článku sme sa snažili zhodnotiť prvé klinické skúsenosti s účinnosťou a bezpečnosťou afliberceptu v liečbe vlhkej formy vekom podmienenej degenerácie makuly u všetkých typov subretinálnych neovaskulárnych membrán za obdobie prvých 10 mesiacov liečby na našom pracovisku.

Kľúčové slová:
aflibercept, vlhká forma vekom podmienenej degenerácie makuly, subretinálna neovaskulárna membrána

ÚVOD

Vekom podmienená degenerácia makuly (VPDM), najmä jej pokročilá neovaskulárna forma, je jedna z hlavných príčin ireverzibilnej straty zraku vo vyspelých krajinách a tretia najčastejšia príčina ireverzibilnej straty zraku na celom svete [2, 8]. Väčšina pacientov s neliečenou vlhkou formou VPDM zaznamená progresiu do ťažkej straty centrálnej zrakovej ostrosti na postihnutom oku do 2 rokov od stanovenia diagnózy [1].

Vlhká forma VPDM podstatne znižuje kvalitu života, súvisiacu aj nesúvisiacu, so zrakom a má veľký vplyv na nezávislosť pacienta a na jeho fyzické, emocionálne a sociálne zdravie [13]. Ekonomická záťaž spojená so stratou zraku v dôsledku vlhkej formy VPDM je veľmi veľká, predstavuje oftalmologickú zdravotnú starostlivosť, ale aj náklady, ktoré nesúvisia so zrakom, sú však spojené s pádmi a zlomeninami a z nich vyplývajúceho postihnutia, hospitalizácií, opatrovníctva a domácej ošetrovateľskej starostlivosti [12].

Kľúčovú úlohu pri rozvoji chorioidálnej neovaskularizácie v patogenéze vlhkej formy VPDM zohrávajú podľa najnovších poznatkov dva dôležité proteíny zo skupiny vaskulárnych endoteliálnych rastových faktorov (VEGF): VEGF-A a placentárny rastový faktor (PlGF). Anti-VEGF liečba predstavuje v súčasnosti štandard starostlivosti o pacientov s vlhkou formou VPDM. V klinickej praxi používané anti-VEGF terapie pegaptanib sodný, ranibizumab a bevacizumab (používaný off-label = mimo schválenej indikácie) pôsobia proti rastovému faktoru VEGF-A a umožňujú pacientom vyhnúť sa strate zraku, dokonca u mnohých aj zlepšiť zrakovú ostrosť. Výsledky klinických skúšaní preukázali, že proaktívny prístup k liečbe (fixné mesačné dávkovanie) intravitreálnou anti-VEGF terapiou (ranibizumab alebo bevacizumab) prináša počas prvého roka lepšie výsledky zrakovej ostrosti ako reaktívny prístup (liečba podľa potreby, založená na klinických kritériách) [6].

V minulom roku bol na Slovensku uvedený aflibercept, ide o rozpustný, plne humánny, falošný receptorový fúzny proteín, ktorý je tvorený časťami extracelulárnych domén prirodzených receptorov 1 a 2 pre ľudský VEGF, spojenými s Fc časťou ľudského imunoglobulínu (Ig) G1 [14]. Aflibercept sa viaže na VEGF-A aj PlGF s vyššou afinitou ako ranibizumab [7, 9]. Táto posilnená väzobná afinita naznačuje, že aflibercept môže mať dlhšie trvanie účinku a vyššiu účinnosť v oku, čo umožňuje menej časté dávkovanie a zníženie záťaže pravidelného mesačného monitorovania pacientov s vlhkou formou VPDM.

Na základe pozitívnych výsledkov z registračných štúdií u pacientov s vlhkou formou VPDM, vylepšenému mechanizmu účinku afliberceptu a jeho kategorizovania pre liečbu vlhkej formy VPDM od októbra 2013 v aplikačných centrách na Slovensku, sme sa rozhodli zhodnotiť jeho prínos v klinickej praxi na našom pracovisku. V nasledujúcich kazuistikách uvádzame príklady účinnosti a bezpečnosti afliberceptu po 10 mesiacoch liečby u novodiagnostikovanej vlhkej formy VPDM a tiež u pacientky s refraktérnou subretinálnou neovaskulárnou membránou, ktorá reagovala suboptimálne na predchádzajúcu anti-VEGF liečbu. Centrálna zraková ostrosť bola hodnotená pomocou ETDRS optotypu a centrálnu hrúbku sietnice sme hodnotili pomocou spectral domain OCT.

Dnes je injekčný roztok afliberceptu indikovaný na liečbu vlhkej formy vekom podmienenej makulárnej degenerácie a ďalších sietnicových ochorení – makulárny edém v dôsledku oklúzie centrálnej žily sietnice a diabetický makulárny edém [14].

KAZUISTIKA 1

V septembri 2013 prichádza na našu ambulanciu 77-ročný pacient na OCT vyšetrenie, odoslaný od spádového oftalmológa pre podozrenie na subretinálnu neovaskulárnu membránu (SRNM) na pravom oku. Pacient približne pol roka udáva postupné zhoršovanie zraku na pravom oku a asi mesiac trvajúce metamorfopsie. Pri prvom našom vyšetrení zisťujeme na pravom oku centrálnu zrakovú ostrosť (CZO): 20/80 – 52 písmen ETDRS optotypu, na ľavom oku CZO: 20/25 – 79 písmen ETDRS optotypu a pozitívny test na Amslerovej mriežke. Fundoskopicky vidieť v centrálnej oblasti početné tvrdé i mäkké drúzy, edém aj abláciu neuroretiny v centre makulárnej krajiny (MK) (obr. 1). Na OCT náleze nachádzame subfoveolárne abláciu retinálneho pigmentového epitelu (RPE) aj seróznu abláciu neuroretiny s edémom a výrazné defekty v RPE aj do periférie MK (obr. 2). Pacientovi realizujeme aj FAG vyšetrenie, ktoré nám potvrdzuje predominantne klasickú SRNM (obr. 3a + 3b). Pacienta sme nastavili na intravitreálnu liečbu afliberceptom v dávkovacom režime á 4 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby, po ktorých nasledovali ďalšie 3 dávky v intervaloch á 8 týždňov. Na posledné kontrolné vyšetrenie, mesiac po šiestej aplikácii, prichádza pacient v auguste 2014 s CZO 20/63 – 62 písmen ETDRS optotypu, na OCT náleze vidieť miernu regresiu ablácie RPE, výraznú regresiu seróznej ablácie neuroretiny so zbytkovým edémom a viditeľnejšiu foveolárnu depresiu (obr. 4). Pacientovi bolo objednané pokračovanie intrevitreálnej liečby afliberceptom á 8 týždňov.

KAZUISTIKA 2

V júni 2011 prichádza na našu ambulanciu 80-ročná pacientka odoslaná z iného aplikačného centra za účelom pokračovania anti-VEGF liečby do ľavého oka. Na primárnom pracovisku bol pacientke pre klasickú SRNM intravitreálne aplikovaný 10x pegaptanib á 6 týždňov so stabilnou centrálnou zrakovou ostrosťou (CZO 20/32 – 72 písmen ETDRS optotypu ) aj hrúbkou sietnice na OCT (obr. 5). Na pravom oku mala pacientka dlhodobo redukovaný vízus - prsty pred okom, pre jazvovité štádium SRNM. Po angiografickom vyšetrení (obr. 6, obr. 7a + 7b) sme pacientku nastavili na intravitreálnu liečbu ranibizumabom á 4 týždne. V priebehu 2 rokov jej bolo aplikovaných celkom 15 dávok ranibizumabu s postupne zhoršujúcou sa CZO až na 20/125 – 41 písmen ETDRS optotypu, pričom na OCT náleze pretrvávali výraznejšie atrofické zmeny v retinálnom pigmentovom epiteli (RPE) s edémom neuroretiny s maximom v dolných nazálnych sektoroch a v mieste fovey až makrocystické zmeny (obr. 8). Vzhľadom na zhoršujúci sa vízus, progresiu nálezu na OCT (obr. 9) a možnosť objednať novú dostupnú anti-VEGF liečbu pre vlhkú formu VPDM, sme po kontrolnom angiografickom vyšetrení pacientku indikovali na intravitreálnu liečbu afliberceptom 2 mg v dávkovacom režime á 4 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby, po ktorých nasledovali ďalšie 3 dávky v intervaloch á 8 týždňov. Na poslednom kontrolnom vyšetrení po 6 dávkach afliberceptu má pacientka CZO 20/63 – 62 písmen ETDRS optotypu a na OCT náleze vidieť regresiu edému neuroretiny (obr. 10). Vzhľadom na zlepšenie anatomického aj funkčného nálezu bolo pacientke objednané pokračovanie intravitreálnej liečby afliberceptom v intervale á 8 týždňov.

#obr:7#

DISKUSIA

Na základe výsledkov klinických skúšaní 3. fázy VIEW1 a VIEW2 u novodiagnostikovaných pacientov s vlhkou VPDM má aflibercept 2 mg podávaný každé 2 mesiace (po 3 úvodných dávkach raz mesačne) štatisticky porovnateľnú a klinicky rovnocennú účinnosť ako ranibizumab 0,5 mg podávaný raz mesačne v zmysle prevencie straty zraku, zlepšenia zrakovej ostrosti, zmenšenia rozsahu chorioidálnej neovaskularizácie, zmenšenia hrúbky sietnice a zmenšenia množstva tekutiny v sietnici po 1 roku [3]. V 52. týždni bola pri liečbe afliberceptom v spomínanom dávkovaní priemerná zmena zrakovej ostrosti +8,4 písmen na ETDRS optotype v porovnaní so vstupnou hodnotou [3]. Funkčné aj anatomické výsledky liečby vlhkej formy VPDM boli dosiahnuté so signifikantne nižším počtom injekcií afliberceptu v prvom roku (7,6 injekcií afliberceptu verzus 12,3 injekcií ranibizumabu) a tieto výsledky boli zachované aj v druhom roku liečby pri významne nižšom počte injekcií afliberceptu (4,2 injekcií afliberceptu verzus 4,7 injekcií ranibizumabu) [14, 11]. Bezpečnosť afliberceptu bola po dvojročnom sledovaní porovnateľná s ranibizumabom [11].

Predložená kazuistika a tiež naše praktické skúsenosti s afliberceptom v liečbe ďalších novodiagnostikovaných pacientov s vlhkou VPDM s okultnými či predominantne klasickými SRNM sú podobné výsledkom účinnosti afliberceptu z klinických skúšaní, v niektorých prípadoch ich dokonca prekonávajú.

V nedávnej dobe boli publikované prvotné dáta z niekoľkých štúdií preukazujúce klinický benefit použitia afliberceptu aj u pacientov so suboptimálnou odpoveďou na predchádzajúcu anti-VEGF liečbu [4, 15, 16]. V snahe dosiahnuť zlepšenie zrakovej ostrosti, liečiť pacientov nereagujúcich alebo nedostatočne reagujúcich na liečbu, rovnako v snahe zvládnuť tachyfylaxiu a redukovanú biologickú účinnosť po opakovanom podávaní intravitreálnych injekcií, sa v praxi skúša zámena (switch) liečebných látok. V porovnaní s ostatnými anti-VEGF látkami používanými v liečbe neovaskulárnej VPDM, aflibercept má vďaka svojej unikátnej štruktúre odlišné väzobné vlastnosti – vyššiu afinitu a širší záber nielen ku všetkým izoformám VEGF-A, ale aj k PlGF [7]. K dispozícii sú dáta preukazujúce klinický benefit, zahrňujúci stabilizáciu alebo zlepšenie zrakovej ostrosti a zlepšenie anatomického nálezu na OCT alebo predĺženie intervalov medzi injekciami po zmene liečby na aflibercept pri suboptimálnej odpovedi na iné anti-VEGF látky [4, 5, 10, 15, 16].

Podľa našich doterajších skúseností, zmena liečby na aflibercept u pacientov suboptimálne reagujúcich na iné anti-VEGF látky na našom pracovisku viedla po prvých 3 úvodných injekciách k zlepšeniu anatomického nálezu a k stabilizácii alebo aj zlepšeniu zrakovej ostrosti. Keďže odporúčaná dvojmesačná dávkovacia schéma (po 3 úvodných mesačných dávkach) v prvom roku liečby VPDM nevyžaduje monitorovanie v období medzi injekciami afliberceptu, pacienti nemusia chodiť na kliniku každý mesiac a tým sa lekárom aj pacientom znižuje záťaž spojená s mesačným monitorovaním a liečbou vlhkej formy VPDM.

ZÁVER

Doterajšie skúsenosti s afliberceptom v liečbe vlhkej formy VPDM preukázali napriek krátkemu sledovaciemu obdobiu dobrú účinnosť i bezpečnosť u novodiagnostikovaných pacientov pri všetkých typoch SRNM, ktorú je potrebné overiť v praxi z dlhodobého hľadiska. U pacientov, ktorým bola predchádzajúca anti-VEGF liečba zmenená na aflibercept, sme sledovali stabilizáciu aj zlepšenie anatomického a funkčného nálezu. Do tejto doby sa pri liečbe s afliberceptom neprejavili žiadne závažné nežiaduce účinky. Dávkovací režim afliberceptu v liečbe vlhkej formy VPDM má výhody v zníženej potrebe monitorovania, vyššom pohodlí pre pacienta i lekára a prináša možnosť menšieho výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s intravitreálnou aplikáciou, čím sa znižuje pracovná a ekonomická záťaž vlhkej formy VPDM na pacientov, lekárov v aplikačných centrách a celý zdravotný systém. Očakávame, že v druhom roku liečby pacientov s VPDM sa vďaka možnosti ďalšieho predlžovania intervalov medzi injekciami afliberceptu táto záťaž ešte viac zredukuje.

Autoři práce prohlašují, že vznik i téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmu a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 14. 10. 2014

Do tisku přijato dne 12. 2. 2015

MUDr. Juraj Bajaček

Oftalmologická klinika

Ústredná vojenská nemocnica SNP - FN

Generála Miloša Vesela 21

034 26 Ružomberok

e-mail: jbajacek@yahoo.com