Liečba melanómu corpus ciliare stereotaktickou rádiochirurgiou

Souhrn

Úvod:
Malígny melanóm vráskovcového telesa (corpus ciliare) predstavuje 10 až 15 percent všetkých nádorov uveálneho traktu. Cieľom práce je hodnotenie účinnosti stereotaktickej rádiochirurgie realizovanej na lineárnom urýchľovači LINAC a výskyt pooperačných komplikácii.

Materiál a metodika:
Retrospektívna analýza pacientov melanómom corpus ciliare liečených stereotaktickou rádiochirurgiou na lineárnom urýchľovači LINAC v období 1/2011 až 12/2016 na Slovensku.

Výsledky:
Od 1/2011 do 12/2016 jsme indikovali na liečbu ožiarením stereotaktickou rádiochirurgiou na lineárnom urýchľovači jednorázovou dávkou 27 pacientov s melanómom riasnatého telesa. Primárna enukleácia bola indikovaná u 10 (37 %) pacientov. Liečbu stereotaktickou rádiochirurgiou absolvovalo 17 (63 %) pacientov. V súbore 17 pacientov indikovaných na stereotaxiu bolo 7 (41 %) s diagnostikovaným nádorom v štádiu T1, v 8 (47 %) prípadoch v štádiu T2. U 2 (12 %) pacientov, ktorí odmietli primárnu enukleáciu, bolo indikované paliatívne ožiarenie stereotaktickou rádiochirurgiou na lineárnom urýchľovači v štádiu T3; v neskôršom období sa u nich objavili vzdialené metastázy v pečeni a indikovaná bola celková chemoterapia.

Terapeutická dávka u všetkých pacientov bola TD 35 Gy, TD max 42 Gy. Priemerný vek pacientov v čase ožiarenia bol 60,8 rokov, najmladší pacient mal 40 a najstarší 80 rokov. Doba sledovania bola 12 mesiacov až 5 rokov.

Záver:
Na Slovensku je v súčasnosti jedinou možnosťou liečby nádorov corpus ciliare žiarením stereotaktická rádiochirurgia. V našom súbore pacientov sa táto metóda ukazuje ako efektívna v liečbe melanómov corpus ciliare v štádiu T1 až T2. Výsledky sú porovnateľné ako pri liečbe prostredníctvom brachyterapie a protónovým žiarením.

Kľúčové slová:
corpus ciliare, uveálny melanóm, lineárny akcelerátor, stereotaktická rádiochirurgia

Úvod

Malígny melanóm vráskovcového telesa (corpus ciliare) predstavuje 10 až 15 percent všetkých nádorov uveálneho traktu [2, 4]. Tieto nádory sú často asymptomatické, preto môžu dosiahnuť väčších rozmerov, kým vyvolajú u pacienta klinické príznaky [5, 10]. Medzi príznaky, ktoré sa môžu objaviť u pacienta, patria zmeny v zornom poli a zhoršenie videnia [10]. Jeden z najvýznamnejších príznakov je rozšírenie episklerálnych ciev (sentinelove cievy) v kvadrante rastu nádoru [5, 10]. Nádor často infiltruje dúhovku, prípadne skléru. Svojim rastom nalieha na šošovku a spôsobuje sektorovitú kataraktu, prípadne až luxáciu šošovky [3–5, 9, 10]. Nádory sú zvyčajne pigmentové, zriedkavejšie nepigmentované. Najčastejšie rastú nodulárne, ojedinele difúzne, kedy sa nazývajú aj ring melanoma a sú spojené s horšou prognózou [5]. TNM klasifikácia je základom pri evidencii i vnútroočných nádorov. Podľa American Joint Committee on Cancer z roku 2010 štádiu T1 odpovedá nádor z corpus ciliare nepresahujúci bázu 10 mm a výšku 2,5 mm. V štádiu T2 nepresahuje nádor bázu 16 mm a výšku 10 mm. V štádiu T3 pozorujeme už šírenie do prednej komory a pri štádiu T4 aj extrabulbárne [3]. V diagnostike sa opierame o vyšetrenie štrbinovou lampou. Pre svoju polohu je potrebné aj transsklerálne presvetlenie Langeho lampou. Zásadne sa realizuje ultrazvuková diagnostika v A aj B systéme, optimálne je vyšetrenie ultrabiomikroskopiou aj vzhľadom na dlhodobé sledovanie pacientov. Prednosegmentové OCT (optická koherenčná tomografia) a FAG (fluoresceínová angiografia) predného segmentu majú význam v diagnostike najmä u tumorov vychádzajúcich z dúhovky a infiltrujúcich aj komorový uhol aj corpus ciliare. Môžeme realizovať aj punkciu prednej komory oka na cytologické, špeciálne biochemické a imunologické vyšetrenie. Rozmery a tvar sú zobraziteľné prostredníctvom MR (magneticá rezonancia) a CT (počítačová tomografia) vyšetrenia. Definitívnu diagnózu stanovíme na základe zobrazovacích vyšetrení v korelácii s klinickým obrazom.

Jednou z možností terapie tumorov corpus ciliare stereotaktická rádiochirurgia. Spočíva v aplikácii fotónových lúčov z externého žiariča do nádoru z viacerých smerov, s cieľom dosiahnuť najvyššiu dávku žiarenia v mieste nádoru a najnižšiu v okolitých tkanivách. Indikované sú nádory s eleváciou do 7 mm, prípadne ložiská, u ktorých pacient odmietol iný spôsob terapie [3, 4, 11]. Pacient, ktorý má naplánovaný rádiochirurgický zákrok, deň pred ožiarením podstúpi fixáciu všetkých priamych svalov oka prostredníctvom stehov. V deň ožiarenia sa nasadí pacientovi stereotaktický rám. Pacient s naloženým stereotaktickým rámom podstúpi CT a MR vyšetrenie, prostredníctvom ktorých sa presne zameria ložisko. Následne sa pristúpi k plánovaniu rozloženia dávky ožiarenia tak, aby ložisko bolo zasiahnuté dávkou min. 35 Gy a okolité štruktúry boli zasiahnuté čo najmenej. Po zostavení individuálneho ožarovacieho plánu je pacient ožiarený jednorazovou dávkou 35 Gy.

Sledovanie oftalmológom je následne v 2-týždňových intervaloch, po 3 mesiacoch od zákroku realizujeme kontrolné MRI vyšetrenie. Dispenzarizovanie pacientov po ožiarení je trvalé, vyžaduje monitorovanie hodnôt vnútroočného tlaku, pravidelné sledovanie pomocou ultrazvuku a vyšetrenie MR v 1 ročných intervaloch. Sledovanie výskytu možných metastáz je v prvých 5 rokoch od ožiarenia v 6-mesačných intervaloch, neskôr v 1-ročných intervaloch, doživotne.

Materiál a metodika

Retrospektívna analýza pacientov melanómom corpus ciliare liečených stereotaktickou rádiochirurgiou na lineárnom urýchľovači LINAC v období 1/2011 až 12/2016 na Slovensku.

Výsledky

V sledovanom období sme na Klinike oftalmológie LFUK a UNB diagnostikovali a indikovali liečbu celkove u 27 pacientov s melanómom corpus ciliare. Priemerný vek pacientov bol 72 rokov, najmladší pacient mal 40 a najstarší 80 rokov.

V súbore 27 pacientov primárna indikácia enukleácie bola u 10 (37 %) pacientov; liečbu stereotaktickou rádiochirurgiou podstúpilo 17 (63 %) pacientov (graf 1). V súbore pacientov, ktorí mali indikovanú primárnu enukleáciu, bol priemerný vek 75 rokov; u pacientov, ktorí boli liečení stereotaktickou rádiochirurgiou, bol priemerný vek 60,8 rokov.

Indikácia liečby stereotaktickou rádiochirurgiou bola podmienená aj výsledkom vyšetrenia PET/CT (pozitrónová emisná tomografia), aby sa vylúčila prítomnosť metastáz v čase diagnostikovania tumoru.

U jedného pacienta sme indikovali SRCH liečbu na základe progresie ložiska aj v oblasti dúhovky a prednej komory, ktorú sme dokumentovali aj pomocou fluoresceínovej angiografie (FAG) (obr. 1).

V súbore 17 pacientov indikovaných na stereotaxiu bolo 7 (41 %) pacientov s diagnostikovaným nádorom v štádiu T1, v 8 (47 %) prípadoch išlo o štádium T2. U 2 (12 %) pacientov, ktorí odmietli primárnu enukleáciu, bolo indikované paliatívne ožiarenie stereotaktickou rádiochirurgiou na lineárnom urýchľovači v štádiu T3 – neskôr sa u nich objavili vzdialené metastázy v pečeni a indikovaná bola celková chemoterapia. Terapeutická dávka bola u všetkých pacientov TD 35 Gy, TD max 42 Gy (graf 2).

Doba sledovania bola 12 mesiacov až 5 rokov.

Zo sekundárnych komplikácii po ožiarení sa vyskytol sekundárny glaukóm v 8 prípadoch v časovom intervale 12 až 24 mesiacov od ožiarenia.

U všetkých pacientov sa v období 12 až 24 mesiacov po ožiarení začala vyvíjať poradiačná katarakta, sekundárny glaukóm sa zaznamenal v 8 prípadoch. Sekundárna enukleácia pre poradiačné komplikácie bola indikovaná u 3 (17,64 %) pacientov, pričom u všetkých bol histopatologicky potvrdený malígny melanóm vychádzajúci z corpus ciliare.

U pacientov po stereotaxii sme zaznamenali v jednom prípade exitus bez súvislosti so základným ochorením (pacient mal zistené metastázy v oblasti ingviny).

Kazuistika 1

Pacient, 65-ročný, prichádza v máji 2012 na očnú pohotovosť v Ružinovskej nemocnici po údere konárikom ihličnanu do pravého oka. Nikdy predtým na očnom vyšetrení nebol. Najlepšia korigovaná zraková ostrosť bola 0,1, vnútroočný tlak v norme. Okrem nálezu na prednom segmente po úraze si ošetrujúci lekár všimol po mydriáze pigmentovaný útvar za dúhovkou. V júni 2012 bolo realizované vyšetrenie MR, ktoré potvrdilo nález solídnej tumorovej masy v oblasti corpus ciliare nazálneho kvadrantu pravého oka s infiltráciou smerom „dopredu“ a infiltráciou komorového uhla (obr. 2, 3).

Pacient je indikovaný na stereotaktickú rádiochirurgiu. Veľkosť vypočítaného objemu ložiska bola 0,2 cm³, TD aplikovaná bola 35 Gy, maximálna dávka bola 37 Gy.

Pacient je naďalej sledovaný v pravidelných intervaloch na našej oftalmoonkologickej ambulancii. V apríli 2013 pri kontrole zaznamenaný zvýšený vnútroočný tlak (40 Torr). Po nasadení lokálnej antiglaukomatóznej terapie dochádza k úprave a dlhodobej stabilizácii. Kontrolné MR vyšetrenie v októbri 2014 popisuje ložisko už v subtotálnej regresii (obr. 4, 5).

Pri poslednej kontrole 2017 korigovaná zraková ostrosť je svetlocit, pretrvávajú zvýšené hodnoty vnútroočného tlaku do 35 Torr napriek nasadenej antiglaukomatóznej terapii, ale pacient nepociťuje bolesti. Ďalej je sledovaný ambulantne, skríning metastáz negatívny.

Kazuistika 2

71-ročný pacient sledovaný pre diabetickú retinopatiu na rajóne. V r. 2014 zhoršovanie videnia, predpis okuliarov, najlepšia korigovaná zraková ostrosť bola 0,8, vnútroočný tlak v norme. Je odoslaný na USG vyšetrenie, zistený suspektný TU l.dx vychádzajúci z oblasti corpus ciliare. Vyšetrením MR potvrdené ložisko rastúce inrabulbárne z mediálnej steny s infiltráciou smerom „dozadu“, báza 10 mm x 14 mm, prominuje 7 mm do sklovca. Realizované SRCH ožiarenie, veľkosť vypočítaného objemu ložiska bola 0,4 cm³, TD aplikovaná bola 35 Gy, maximálna dávka bola 38 Gy (obr. 6). Ďalej je sledovaný ambulantne, skríning metastáz negatívny. O 24 mesiacov vznik sekundárneho glaukómu, liečba ambulantne, pokles COZ – svetlocit s lokalizáciou. Indikovaná enukleácia na žiadosť pacienta (obr. 7). Histologickým vyšetrením potvrdený malígny melanóm vretenobunkový typ B.

Diskusia

Melanómy zriedkavo vznikajú v corpus ciliare v porovnaní so zadnou uveou. Malígne melanómy corpus ciliare sú často dlho nespozorované a majú zložité klinické prejavy, ktoré nie sú ľahko diagnostikované a ovplyvňujú prognózu ochorenia, keďže sa diagnostikujú v rozvinutom štádiu [15]. Malé tumory nevyvolávajú u pacientov spravidla žiadne ťažkosti, a preto je nezriedka aj ich diagnostika neskorá, alebo sú zachytené náhodne pri oftalmologickom vyšetrení. Aktuálne existuje niekoľko terapeutických možností v ich liečbe. Malé, stredne veľké, ako aj veľké tumory sú vhodné na liečbu stereotaktickou rádiochirurgiou. Prvý Gamma nôž bol predstavený v 60. rokoch Larsom Leksellom, švédskym neurochirurgom v spolupráci s rádiobiológom Borje Larssonom. Táto forma terapie spravidla prebieha ako frakcionované alebo aj jednorázové žiarenia presne definovanej hodnoty do stereotakticky lokalizovaného objemu nádorového tkaniva [6].

V roku 2015 autori z Univerzity v Los Angeles publikovali štúdiu s 37 pacientami (37 očí) liečených brachyterapiou pre malígny melanóm choroidey a corpus ciliare, kde sledovali zmeny najlepšej korigovanej zrakovej ostrosti, citlivosti kontrastu a farby. Výsledky hodnotili v priebehu 1., 2. a 3. roka. Priemerná zraková ostrosť pred ožiarením bola 77 písmen, v prvom roku 65 písmen, v druhom roku 56 a v treťom roku 47 písmen. Záverom hodnotili signifikantný pokles v najlepšej korigovanej zrakovej ostrosti, citlivosti kontrastu a farby u pacientov po brachyterapii [12].

V roku 2016 autori z Cole Eye Institute v Clevelande publikovali zaujímavú kazuistiku 44-ročného muža s amelanotickým ring melanómom corpus ciliare. Tenkoihlovou biopsiou bol potvrdený malígny melanóm a pacient podstúpil enukleáciu oka. Bez známok metastáz pacient ostáva 9 rokov. Histopatológia potvrdila malígny melanóm zahŕňajúci dúhovku a corpus ciliare s 360-stupňovým rozšírením pozdĺž trabekulárneho tkaniva. Nádor bol zložený zo zmesi vretenobunkových a epitelioidných buniek so slabou pigmentáciou [1].

V roku 2016 Weber a kol. publikovali štúdiu, v ktorej prezentoval výsledky a toxicitu protónovej liečby uveálnych melanómov. Štúdia zahŕňala prípady 77 pacientov, z čoho v 35 % bolo postihnuté corpus ciliare. U väčšiny pacientov (61 %) išlo o veľký tumor štádia T3/T4 podľa AJCC klasifikácie. Po 5 a 10 rokoch hodnotili autori štúdie úroveň kontroly očného tumoru, počet prežívajúcich pacientov bez metastáz, celkové prežívanie pacientov a počet enukleácií bulbu v sledovanom súbore. Toxicita protónovej liečby vyžadujúca enukleáciu bulbu sa vyskytla zriedka [13].

V roku 2017 tím lekárov pod vedením profesora rádioonkológie Cengiza predstavil prácu, ktorá hodnotí výsledky stereotaktickej rádiochirurgie a frakcionovanej stereotaktickej rádiochirurgie v liečbe uveálnych melanómov ako celku. V práci autori zistili, že s dávkou rovnou alebo vyššou ako 45 Gy rozdelenou do 3 frakcií je možné dosiahnuť vyššiu úroveň kontroly očného tumoru. Prežívanie bez nutnej enukleácie po dvoch rokoch dosiahlo úroveň 73 % u celej sledovanej skupiny 181 pacientov s uveálnym melanómom. Po 5 rokoch bola celková úroveň prežívania pacientov 98 %. Podľa štúdie je preto dávka rádioterapie mimoriadne významným činiteľom kontroly tumoru a prevencie straty oka [14].

Americký tím z Mayo Clinic vyhodnotil v roku 2017 súbor pacientov s uveálnym melanómom, ktorí podstúpili terapiu Gamma nožom. Z 11 pacientov s uveálnym melanómom bola u 1 (9 %) nutná enukleácia. Ani u jedného pacienta sa neobjavili metastázy. Komplikácie liečby Leksellovým gamma nožom predstavovali v skupine výskyt radiačnej retinopatie u 2 pacientov, papilopatie u 1 pacienta, vznik cystoidného makulárneho edému rovnako u 1 pacienta, vitreomakulárnej trakcie u 1 pacienta a exsudatívnej amócie sietnice opäť u 1 pacienta [8]. V našom súbore sme zaznamenali sekundárnu enukleáciu pre poradiačné komplikácie u 3 (17,64 %) pacientov, pričom u všetkých bol histopatologicky potvrdený malígny melanóm vychádzajúci z corpus ciliare.

Zaujímavú kazuistiku uverejnili autori z The New York Eye and Ear Infirmary of Mount Sinai v New Yorku. 75-ročnej pacientke s diagnostikovaným 17-ročným pseudoexfoliatívnym glaukómom, operačne liečeným argónovou laserovou trabekuloplastikou a trabekulektómiou v ľavom oku, bol diagnostikovaný v ipsilaterálnym oku melanóm corpus ciliare s viditeľným extrasklerálnym šírením. Liečba zahŕňala vloženie ¹⁰³Pd rádioaktívneho žiariča cez funkčnú trabekulektómiu s odstránením o 7 dní neskôr. Výsledkom bol úspešne liečený nádor bez klinických dôkazov o poškodení filtračného vankúšika s výsledným stabilným vnútroočným tlakom. Bez ďalšej operácie pre glaukóm jej vnútroočný tlak zostal dobre kontrolovaný na lokálnej aplikácii liekov počas 6 rokov. Melanóm corpus ciliare s minimálnym extrasklerálnym šírením pod funkčným filtračným vankúšikom sa môže liečiť pomocou liečby rádioaktívnymi žiaričmi. V tomto prípade autori dokázali dosiahnuť regresiu tumoru s kontrolou glaukómového ochorenia [7].

Záver

Na Slovensku je v súčasnosti jedinou možnosťou liečby nádorov corpus ciliare ožiarenie prostredníctvom stereotaktickej rádiochirurgie. V našom súbore pacientov sa táto metóda ukazuje ako efektívna v liečbe melanómov corpus ciliare v štádiu T1 až T2. Výsledky sú porovnateľné ako pri liečbe prostredníctvom brachyterapie a protónovým žiarením.

Autori článku prehlasujú, že vznik odborného článku, jeho publikovanie a zverejnenie nie je predmetom stretu záujmov a nie je podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 24. 11. 2017

Do tisku přijato dne 26. 1. 2018

Doc. Mgr. MUDr. Alena Furdová, PhD., MPH, FEBO

Klinika oftalmológie LFUK a UNB, nemocnica Ružinov

Ružinovská 6

826 06 Bratislava

e-mail: afrf@mail.t-com.sk, alikafurdova@gmail.com