Genetické riziko karcinomu prostaty

Súhrn

Karcinom prostaty je onemocnění, na jehož vzniku se kromě faktorů enviromentálních značnou měrou podílejí i faktory genetické. Přes extenzivní výzkum je však jeho etiopatogeneze jen velmi málo prozkoumaná. Podle genetické zátěže rozlišujeme karcinomy prostaty sporadické (nejčastější formy), familiární a hereditární. Mezi nejčastěji odhalené genetické odchylky u karcinomů prostaty patří změny v genetické informaci pro androgenový receptor, z dalších kandidátských genů jmenujme RNAseL v lokusu HPC1, geny ELAC2, MSR1, BRCA 1 a 2, fúzní geny TMPRSS2+ERG/ETV, KLF6 a řadu dalších. S rozvojem metod molekulární biologie se nám otevírají další možnosti pochopení příčiny vzniku karcinomu prostaty a ovlivnění dalšího průběhu choroby. Cílem předkládaného článku je prezentovat současný pohled na genetické riziko vzniku karcinomu prostaty.

Klíčová slova:
genetika, karcinom prostaty, riziko.

Úvod

Karcinom prostaty (KP) patří v současné době mezi nejvýznamnější onkologická onemocnění postihující mužskou populaci s nejvyšší incidencí ze všech solidních nádorů a řadí se na druhé místo v mortalitě na nádorová onemocnění na světě (1). Zatímco se incidence neustále zvyšuje od osmdesátých let 20. století, kdy bylo do praxe zavedeno testování prostatického specifického antigenu (PSA), mortalita zůstává přibližně ve stejném rozmezí a k jejímu nárůstu nedochází. Právě vyšetřování PSA vedlo k významnému posunu v zastoupení jednotlivých stadií KP směrem k časnějším formám, tj. k migraci stadií, což významnou měrou ovlivnilo vyhlídky těchto pacientů.

Zatímco před „érou PSA“ byla většina karcinomů prostaty diagnostikována na podkladě rektálního vyšetření, po transuretrální resekci prostaty či transvezikální prostatektomii, v současné době je více jak 70 % karcinomů odhalených na podkladě elevace PSA, a tedy z časového hlediska o 10 a více let dříve. Díky screeningu je tak ovlivněn nejen časový faktor, ale i biologický charakter onemocnění. Dle nálezů v biopsiích jsou totiž detekovány nádory s nižším maligním potenciálem, tedy s nižším histopatologickým gradingem a pochopitelně i stagingem. Na druhou stranu je však celkové zastoupení agresivnějších karcinomů ovlivněno zpřísněním hodnocení dle doporučení urologických patologů z konference ISUP 2005, USA (2, 3).

Dle odhadů z registru National Cancer Institute (USA, program Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER) je pro rok 2009 v USA očekáváno 192 280 nových případů karcinomů prostaty při současné mortalitě 27 360 případů. V České republice se pak incidence, resp. mortalita karcinomu prostaty pohybují dle údajů z roku 2007 na hodnotách 100,2/100 000, resp. 28,39/100 000 mužů (v absolutních číslech tedy incidence v České republice činí 5094 a mortalita 1443 mužů) (4).

Rizikové faktory karcinomu prostaty

Je všeobecně známo, že karcinom prostaty je multifaktoriální onemocnění, nebyla však dosud determinována jednoznačná a přesvědčivá příčina tohoto onemocnění. Ačkoli se předpokládá, že se na vzniku KP (spolu) podílejí faktory enviromentální, významnou, ne-li dominantní roli zde hraje genetická výbava (či zátěž) muže. Nasvědčuje tomu rozdíl v četnosti incidence, resp. mortality u bělošské vs. afroamerické populace mužů v USA (156, resp. 25 u bělochů vs. 248, resp. 59 u Afroameričanů/ 100 000 mužů) (1).

Z faktorů enviromentálních jmenujme příjem živočišných tuků, alkoholu, podstoupení vazektomie, kouření, obezitu, medikaci statinů, nesteroidních protizánětlivých preparátů, příjem vitaminů D a E, stopových prvků a minerálů (kalcium, selen, zinek) či sexuální aktivitu (Pozn.: Závěry studií na příčinnou souvislost některých faktorů, ať už protektivních či rizikových se však mohou výrazně lišit) (5).

Na pomezí faktorů zevního prostředí a faktorů genetických stojí androgeny, estrogeny, inzulín, IGF (insulin-like growth factor) a další hormony, jejichž hladiny mohou kolísat dle genetických predispozic jedinců a vnějších okolností (hormonální substituce, obezita, komorbidity) (6, 7).

Genetika a karcinom prostaty

Většina onkologických onemocnění obecně je způsobena vícečetnými mutacemi genů, ke kterým dochází v průběhu stárnutí buněk (působením fyzikálních, chemických či biologických mutagenů) a zpravidla současně na několika stupních. K těmto změnám dochází běžně v každé buňce, avšak ne každá taková změna musí zákonitě vést k maligní transformaci. Pokud reparační procesy (buněčné či na úrovni organismu) nejsou schopny eliminovat vzniknuvší nádorové buňky, rozbíhá se kaskáda neregulovatelného růstu a dělení nádorových buněk, v nichž bývá mj. potlačen proces apoptózy. Pokud však k takovýmto změnám/poškození genetické informace dojde v zárodečné buňce, přechází informace i na přímé potomky. Pro tento způsob přenosu onemocnění je charakteristické, že se v rodinách vyskytují některá onemocnění s vyšší frekvencí, časnějším nástupem, bilaterálním či multifokálním postižením, případně agresivnějším průběhem než v běžné populaci (tab. 1). Kromě mutačních terorií je velký důraz kladen i na teorii kmenových buněk, které se nepochybně podílejí na patogenezi (nejen nádorových) chorob.

U geneticky determinovaných onemocnění lze pak často odhalit danou odchylku metodami molekulární genetiky (polymerázová řetězová reakce, fluorescenční in situ hybridizace, sekvenování genomu a další).

Z praktického hlediska lze karcinomy prostaty rozdělit do tří skupin: hereditární, familiární a sporadický. Z celkového počtu karcinomů prostaty se odhaduje, že ve více jak 85 % jde o sporadické formy a pouze 10–15 % karcinomů je geneticky determinováno (genetické faktory se nám pak daří s různou mírou spolehlivosti určit). Rozborem populačních studií byla zjištěna vyšší incidence karcinomů prostaty u přímých příbuzných v rámci rodiny (8, 9) (tab. 2). Nosičství tzv. vysoce rizikových „alel náchylnosti“ ke karcinomu prostaty je výrazně častější u mužů, u nichž je KP diagnostikován v časnějším věku (43 % u mužů mladší 55 let, 34 % u mužů mladších 70 let a 9 % mladších 85 let) (10, 11). Zatímco jako „sporadický“ je definován karcinom u muže s negativní rodinnou anamnézou, o „familiárním karcinomu“ mluvíme při postižení dvou či více mužů v rodině a „hereditární karcinom“ pak znamená postižení tří a více mužů v rodině, ve třech následujících generacích či postižení dvou mužů ve věku do 55 let.

Z meta-analýzy 33 epidemiologických studií hodnotících riziko rodinné zátěže karcinomu prostaty vyplynulo, že relativní riziko vzniku KP u muže, jehož bratr má karcinom prostaty, je 3,4 oproti riziku 2,2 při postižení otce muže. Toto riziko se navíc zvyšuje, je-li postiženo více mužů v rodině v první linii než v linii druhé (12, 13).

Nejen rodinná anamnéza karcinomu prostaty zvyšuje jeho riziko u všech mužů v dané linii, ale taktéž i výskyt karcinomu prsu či ovaria u matky či sestry v dané rodině (i recipročně). Relativní riziko činí v tomto případě 1,7 a v případě anamnézy karcinomu prostaty a současně prsu/ovaria je pak toto riziko dokonce 5,8 (ačkoli jiné studie tyto závěry nepotvrdily) (14–16).

Segregační analýzy u pacientů se sporadickým a familiárním karcinomem odhalily, že se v drtivé většině familiárních karcinomů jedná o autozomálně dominantní typ dědičnosti a pouze v malém procentu o dědičnost recesivní či vázanou na chromozom X. Mluvíme o tzv. „genech náchylnosti ke karcinomu prostaty“ (viz níže). Podle tohoto modelu až 97 % nositelů takového genomu onemocní karcinomem prostaty, dosáhnou-li věku 85 let oproti 10 % mužů bez této genetické zátěže. Dále se tyto rizikové geny podílejí až na 65 % karcinomů prostaty diagnostikovaných před 65. rokem života (17, 18). Dalším přínosem jsou rozsáhlé epidemiologické studie hodnotící frekvenci výskytu karcinomu prostaty u monozygotních a dizygotních dvojčat. Z těchto jmenujme nejrozsáhlejší a nejvýznamnější studii vycházející z údajů databáze zahrnující údaje od téměř 16 000 dvojčat (veteráni 2. světové války, narozeni v letech 1917–1927 v USA). Karcinom prostaty byl diagnostikován u 1009 mužů, přičemž současný výskyt karcinomů u dvojčat monozygotních byl 27,1 % oproti 7,1 % u dizygotních (19). Závěry potvrdil ve švédské populaci dvojčat i Grönberg (20).

Biologické chování familiárních a hereditárních karcinomů

Byly publikovány studie srovnávající klinické a patologické parametry u mužů se sporadickým a hereditárním karcinomem prostaty indikovaných ke kurativní terapii (hodnotil se klinický a patologický staging, PSA, pooperační vývoj PSA a přežití specifické pro karcinom). Kupelian prezentoval výsledky 1038 pacientů léčených radikální prostatektomií či radioterapií (RT), přičemž muže rozdělil do skupiny s pozitivní a negativní rodinnou anamnézou. Přežití bez biochemické recidivy po 5 letech od kurativní terapie bylo 52 % u mužů bez rodinné zátěže oproti 29 % u mužů s familiárním karcinomem (21). Zcela diskordantně se k tomuto však staví závěry z dalších center. Skupina z Johns Hopkins Hospital hodnotila 94 pacientů s familiárním karcinomem oproti 562 pacientům se sporadickým karcinomem léčených radikální prostatektomií. V průběhu 65 měsíců nebyl shledán rozdíl v pooperačních parametrech ani intervalu do progrese (22). Hanlon (23) retrospektivně hodnotil 920 pacientů, kteří podstoupili RT bez neoadjuvantní hormonální léčby, přičemž 97 z nich splňovalo kritéria pro familiární či hereditární karcinom prostaty. Ačkoli šlo v tomto případě pouze o krátké období dispenzarizace, nebyly nalezeny rozdíly v četnosti či časnosti biochemického selhání. Ke stejným závěrům dospěl i již výše zmiňovaný Grönberg na švédské populaci mužů (24) a z recentnějších prací pak Herkommer a Rouprêt (25, 26).

Z epidemiologických studií vyplývá, že setrvale nejvyšší incidenci karcinomů prostaty mají skandinávské země. Opačně, incidence KP u Asiatů žijících v Asii je nejnižší na světě. Je však prokázáno, že četnost KP rapidně narůstá, dojde-li k migraci Asiatů například do USA, což podporuje domněnku úzké souvislosti změny stravovacích návyků a životního stylu. Četnost KP u Afroameričanů je taktéž výrazně vyšší než u bělochů žijících ve stejném prostředí. Afroameričani mají navíc ve srovnání s bělochy horší staging a grading karcinomu i agresivnější průběh onemocnění (27).

Genetické determinanty karcinomu prostaty

Androgenový receptor a metabolismus steroidních hormonů

Jedním z možných vysvětlení odlišného biologického chování KP u Afroameričanů je genetická výbava, a to konkrétně v genu pro androgenový receptor (AR). Tento je velmi podrobně prozkoumán právě pro svůj těsný vztah k fyziologické i patologické funkci prostatické buňky. Gen pro AR je lokalizován na krátkém raménku chromozomu X (Xq11-12), přičemž tento lokus patří mezi nejvíce konzervativní oblasti lidského genomu (s tímto souvisí i minimální množství mutací) (28, 29). Jeho velikost je přibližně 90 kbp a kóduje 918 aminokyselin. AR se skládá z transaktivační domény na N-konci řetězce, z domény vázající DNA a z ligand vázající domény na C-konci. Součástí receptoru je i oblast s aktivační funkcí na N-konci, které je zodpovědné za ligand independetní aktivaci receptoru (podstata aktivace AR i bez přítomnosti standardního ligandu, tj. dihydrotestosteronu a v menší míře testosteronu). Po aktivaci receptoru dochází k jeho působení v příslušných buňkách na cílové oblasti DNA (tzv. androgen responsive elements) a k expresi genetické informace zakódované v androgen-dependentních genech (např. PSA, růstové faktory EGFR, VEGF, IGF, KGF, ARA a mnoho dalších) (30). Variabilita v délce genu pro AR je dána polymorfizmem v jeho N-koncové oblasti. Počet opakování tripletu bází CAG (polyglutaminový úsek) a GGC (polyglycinový úsek) v 1. exonu genu pro AR je výrazně nižší u populace Afroameričanů než u bělochů. Normální počet glutaminových repetic je 8–35 a většina populace jich má 21. Polyglutaminové repetice kratší než 21 opakování mohou být spojeny s vyšším rizikem vzniku KP, jeho časnějším nástupem a agresivnější formou z důvodu pevnější vazby ligandu a chronické hyperstimulace androgenového receptoru ligandem (Afroameričané : běloši : Asiaté mají 18 : 21 : 22 repetic). Opačně pak vyšší počet polyglutaminových repetic (> 40) vede k alteraci interakce androgenový receptor-koaktivátor a důsledkem je například Kennedyho choroba či snížená fertilita. Počet repetic glycinu se pohybuje 10–30, ale dopad abnormálního počtu repetic na KP je zatím stále předmětem studia (oproti délce polyglutaminové sekvence, kde je důkazů pro souvislost s KP poměrně dost (31–35). Mutace genu pro AR se vyskytují s minimální frekvencí u lokalizovaného onemocnění (cca 1 %), naopak se tyto mutace vyskytují ve 30–45 % karcinomů metastázujících a rezistentních k hormonální ablační terapii (36).

V souvislosti genetickou predispozicí pro KP se diskutuje také o genu pro enzym 5α-reduktáza typu II (SRD5A2), jehož polymorfismus hraje významnou roli v metabolismu androgenů v prostatických buňkách. Multiplikované repetice dinukleotidů zvyšují aktivitu tohoto enzymu s následnou zvýšenou přeměnou testosteronu na účinnější dihydrotestosteron (Pozn.: Metaanalýza dat však v této souvislosti opět přesvědčivě nepotvrdila vyšší riziko KP.) (37). Cunningham analyzoval genetické variace i v dalších genech (celkem 25) zahrnutých do metabolismu androgenů i estrogenů, přičemž polymorfismy genů pro AKR1C3, NQO1 a GSTT1 byly slabě asociovány s familiárním KP (38).

Další alterace genomu a náchylnost ke karcinomu prostaty

Jak již bylo zmíněno výše, 85 % karcinomů prostaty je „sporadických“ a pouze 15 % zahrnuje tzv. familiární karcinom včetně hereditární formy. Právě častější výskyt v rámci rodin a časnější nástup onemocnění vedly k extenzivním studiím genomu za účelem odhalení rizikových genů pro KP či jejich lokusů (obdoba definování „high-risk“ genů BRCA1 a BRCA2 u karcinomu prsu a ovaria). Aby výzkum této problematiky probíhal systematicky, vytvořila se mezinárodní pracovní skupina – International Consortium of Prostate Cancer Genetics (ICPCG). Jejím účelem je vzájemná kooperace, sdílení získaných dat ještě před dílčím odpublikováním a vytváření metaanalýz (39). Dosud byla provedena řada studií, v nichž bylo identifikováno několik genů velmi pravděpodobně souvisejících s KP a o dalších genech se uvažuje (tab. 3) (7, 40–43).

Ze všech testovaných kandidátských genů pro karcinom prostaty patří mezi nejvýznamnější RNAseL v lokusu HPC1, ELAC2 v lokusu HPC2, MSR1 na chromozomu 8, gen BRCA2, BRCA1 a další (44). Ačkoli byl projekt výzkumu lidského genomu (HUGO) již před několika lety zdárně ukončen, v současné době se mapují další a další lokusy označované jen jako další v pořadí (HPC1- HPC20) a jsou odhalovány mutace v genech, o nichž se soudí, že jsou ve spojitosti se vznikem či progresí karcinomu prostaty – např. KLF6, PTEN, MAD1L1 a další (45).

Hereditary Prostate Cancer 1

Jde zřejmě o nejvýznamnější lokus dávaný do souvislosti s karcinomem prostaty, který je lokalizován na chromozomu 1q24-25. Na molekulární úrovni je vázán k tomuto lokusu gen RNAseL v poloze 1q25.3, kódující endoribonukleázu. Tento enzym má význam v imunitní odpovědi organismu na virové infekce (degradace jednovláknové RNA spolu s INF-α), dále pak v indukci apoptózy, v regulaci buněčného růstu a diferenciace buněk. Pro gen RNAseL je typická autozomálně dominantní dědičnost, přičemž tento gen má vysokou penetraci (tj. nositel jeho zmutované varianty má vysoké riziko, že u něj KP vznikne) (46). Bylo zjištěno, že muži s touto predispozicí mají nižší věk (< 65 let), horší Gleasonův grading a pokročilejší stadium v době stanovení diagnózy. Podrobnou analýzou genomu u 91 rodin postižených karcinomem prostaty z USA a Švédsku vyplynulo, že až v 35 % případů postižených mužů byl odhalen tento lokus, na němž došlo k mutaci. Mutace/polymorfismy tohoto genu jsou dávány do souvislosti nejen s narušením reakce na přítomnost RNA virů v organismu, ale jsou spojeny i s vyšším rizikem familiárního KP, ačkoli výsledky studií se v podrobnostech liší. Dle některých výzkumných skupin je význam RNAseL u hereditárního karcinomu pouze okrajový a významným se stává při postižení více jak čtyřech mužů v rodině, dle jiných je korelace HPC1 s KP u Afroameričanů i hispánských mužů jednoznačně prokázána (41, 47–50). Závěry studií v židovské komunitě Ashkenasi původně hovořící pro spojitost mezi karcinomem prostaty a mutací genu RNAseL však později potvrzeny nebyly (51, 52). V poslední době se objevily práce poukazující na velmi pravděpodobnou souvislost mezi narušením funkce endoribonukleázy RNAseL a přítomností viru XMRV (xenotropic murine leukemia virus-related virus), jehož DNA byla nalezena u 6 % KP a XMRV protein dokonce u 23 % karcinomů prostat (exprese byla primárně v maligních buňkách). KP s tímto přítomným virem vykazovaly mnohem častěji agresivnější biologické chování (53). Mezi další kandidátské geny v lokalizaci HPC1 patří gen pro cyklin-dependentní kinázu PCTAIRE, protoonkogen TRK a gen pro lidský laminin B2, přičemž se soudí, že by jejich ztrátová mutace či absence mohly vést k promoci karcinomu prostaty (30).

Hereditary Prostate Cancer 2

Jde o další lokus na chromozomu 17p11, u kterého se zvažovala souvislost predispozice pro KP. Až v nedávné době byl identifikován protein kódovaný genem v daném lokusu (ELA C homolog protein 2 neboli Zn-fosfodiesteráza). Nebyl však dosud neprokázán přímý vztah mezi mutací či polymorfismem v daném lokusu a karcinomem prostaty (54, 55).

Hereditary Prostate Cancer X

Jde o jeden z mála lokusů na chromozomu X podezřelých z možné souvislosti s hereditárním KP. Je lokalizován v pozici Xq27-28, kde se nachází mj. i sada genů SPANX – tyto jsou dávány do souvislosti i s jinou kancerogenezí než prostatickou (56). Právě vazbou na gonozom je zdůvodňován netypický způsob přenosu – studie prokázaly vyšší relativní riziko KP pro muže s bratrem postiženým karcinomem než pro muže s postiženým otcem. Předpokládá se, že je zodpovědný za 16 % hereditárně podmíněných karcinomů (57, 58).

Macrophage Scavenger Receptor 1 (MSR1)

Krátké raménko chromozomu 8 je charakteristické tím, že je v této oblasti lokalizována celá řada tumor supresorových genů, jejichž inaktivace je spojena s karcinogenezí nejen v prostatě, ale také v plicích, játrech či tlustém střevě. Fyziologická funkce MSR1 spočívá v modulaci interakce mezi cizorodou buňkou a makrofágy, jejich adhezí a fagocytozou. Nicméně ani metaanalýzou dat nebyla shledána jednoznačná korelace mezi lokusem pro MSR1 a hereditárním rizikem (59).

Breast Cancer Antigen 1 a 2

Jak již bylo zmíněno výše, používání genů BRCA1 a 2 se stalo běžnou praxí při vyšetřování genetických predispozic pro karcinom prsu a ovaria. Odhalení mutací v těchto genech u mužů je spojeno s vyšším rizikem hereditárního karcinomu (v případě BRCA1 se toto riziko týká mužů mladších 65 let, v případě BRCA2 je toto riziko dáno bez ohledu na věk, ačkoli v nižším věku je riziko ještě vyšší). Gen pro BRCA1 je lokalizován na 17q21, hraje klíčovou roli při udržování stability genomu kontrolou buněčného cyklu a opravou poškozené DNA. Lokalizace genu pro BRCA 2 je 13q12-13 a má obdobnou funkci jako BRCA1.

HPC20 Lokus se nachází na chromozomu 20q13. Předpokládá se, že pokud má vůbec nějaký význam u hereditárního karcinomu prostaty, pak se uplatňuje u mužů s karcinomem diagnostikovaným ve vyšším věku (60).

Mutace u sporadických karcinomů

Okolnosti, kdy dochází ke změně genetické informace v buňkách prostaty, nemusejí vždy nastat v předchozích generacích mužů ohrožených vznikem KP. Tyto změny se ve většině případů odehrávají zcela běžně v průběhu života a je otázka, zda ochranné mechanismy danou mutaci odhalí, jak vyhodnotí její závažnost a zda jsou schopny ji opravit. V opačném případě tak často iniciují klonální expanzi patologických buněk se všemi souvisejícími důsledky. Závažnost těchto změn spočívá také v tom, že těchto „sporadických karcinomů“ je až 85 % ze všech KP, ačkoli je jen minimální riziko přenosu na následující generaci mužů. Genetické změny mohou být v těchto případech (obdobně jako u hereditárních karcinomů) dány nejen jednobodovými mutacemi, ale i translokacemi genů. Význam této formy mutace byl zjištěn u tzv. fúze genu TMPRSS2 na ERG (61). TMPRSS2 je serinová proteáza, jejíž význam nebyl dosud přesně definován, nachází se v prostatických buňkách a podílí se na fyziologických i patologických procesech v buňce. Napojením TMPRSS2 na transkripční faktor ERG (ale i jiné, např. ETV1, 4 a další) se potencuje maligní potenciál buněk a tumorigeneze. Karcinomy prostaty s touto fúzí mají dle řady studií agresivnější chování a horší prognózu, ačkoliv výsledky jiných prací tuto hypotézu nepotvrzují (62, 63). Další genetickou změnou může být ztrátová mutace, např. u KLF6 (Krüppel-like factor 6 v lokusu chromozomu 10p15) a následná deregulace buněčné proliferace. Skutečně bylo prokázáno, že mutace u KLF6 se vyskytuje až v 55 % sporadických karcinomů prostat, ačkoliv se nepotvrdil původní předpoklad významu u geneticky podmíněných karcinomů (31, 64). Z dalších faktorů uveďme například mutace genů pro c-Myc, E-cadherin, NKX31 a mutace tumor supresorových genů PTEN, p53 či RB (65).

Závěr

Navzdory extenzivnímu výzkumu je karcinom prostaty z pohledu etiopatogeneze jen velmi málo prozkoumané onemocnění. S rozvojem metod molekulární patologie se otevírají nové možnosti časné diagnostiky, stanovení prognózy choroby i predikce výsledků léčby. S ohledem na současnou světovou incidenci a společenský dopad bude KP nadále stát v centru zájmu nejen urologů, patologů a onkologů, ale nepochybně (a ne-li jednou dokonce dominantně) molekulárních biologů a genetiků. Na klinické využití výše prezentovaných poznatků týkajících se genetického rizika u KP si však budeme muset ještě počkat.

Podpořeno interním grantem LF UP Olomouc č. 91110261.

Došlo: 23. 2. 2010 

Přijato: 18. 5. 2010

Kontaktní adresa

Urologická klinika LF UP a FN

I. P. Pavlova 6,

775 20 Olomouc

e-mail: kral.milan@seznam.cz