Radiologická regrese metastatického renálního karcinomu po biologické léčbě sunitinibem – kazuistika a přehled literatury

Súhrn

Renální karcinom je v době diagnózy až u 21 % pacientů již generalizované onemocnění. Moderní cílená léčba a imunoterapie výrazně zlepšila prognózu pacientů s tímto onemocněním. Prezentujeme kazuistiku pacienta s generalizovaným karcinomem ledviny, mnohočetnými plicními a pleurálními metastázami. Po léčbě sunitinibem došlo ke kompletní radiologické regresi plicních metastáz v trvání sedmi měsíců. V patologickém preparátu po provedené nefrektomii byla zastižena pouze mikroskopická ložiska světlobuněčného renálního karcinomu.

Klíčová slova:

Metastatický renální karcinom – sunitinib – cílená léčba – imunoterapie

ÚVOD

Zhoubné nádory ledvin představují 2–3 % nádorových onemocnění, přibližně 21 % pacientů se prezentuje v době diagnózy metastatickým onemocněním a u 23 % pacientů, kteří podstoupí nefrektomii pro lokalizované onemocnění, se rozvine metastatické onemocnění v pětiletém období po výkonu (1). Možnosti léčby metastatického renálního karcinomu (mRCC) se za poslední dekádu dramaticky změnily. Do roku 2005 se léčba mRCC opírala o cytokiny. V roce 1992 byl pro léčbu schválen interleukin 2, později pak interferon‑α (2). Medián OS byl 13 měsíců, medián PFS byl 4,7 měsíce, navíc byla léčba provázena vysokou toxicitou (3).

Po roce 2005 nastává éra rychlého rozvoje cílené léčby. Identifikace genu VHL (von Hippel‑Lindau) a poznatky o jeho vlivu na regulaci proangiogenních faktorů hrály významnou roli ve výzkumu zaměřeném, jednak proti receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VE‑GFR), a dále proti dráze mTOR. Registrační studie TARGET se sorafenibem prokázala v roce 2005 signifikantně delší dobu přežití do progrese (PFS) proti placebu (5,5 vs. 2,8 měsíce) jako léčba druhé linie po cytokinech (4). Poté Motzer et al. prokázali významné prodloužení PFS při léčbě sunitibem v porovnání s interferonem (PFS 11,0 vs. 5,0 mě‑ síců) v první linii (5).

Cílená léčba významně zlepšila výsledky léčby mRCC ve smyslu prodloužení PFS a ve vyšších liniích i OS. Část pacientů dosáhne stabilizace onemocnění (SD – Stable Disease) nebo částečné odpovědi (PR – Partial Response). Kompletní remise (CR) dosáhnou asi 3 % pacientů (6). V současnosti máme standardně definované tři linie cílené terapie pro pacienty s mRCC (7). V léčbě první linie v ČR mají zatím dominantní postavení inhibitory tyrozinkinázových receptorů (TKI) sunitinib a pazopanib. Ve druhé a třetí linii se uplatňují TKI novější generace a hlavně imunoterapie, méně již mTOR inhibitory. Na podkladě proběhlých klinických studií však dojde v blízké buducnosti k zásadní změně léčebných postupů s využitím kombinované terapie.

Referujeme kazuistiku pacienta s mRCC s radiologickou remisí plicních a pleurálních metastáz a významnou regresí primárního nádoru.

KAZUISTIKA

V době diagnózy 50letý muž s anamnézou bronchiálního astmatu se dostavil k vyšetření pro 14 dní narůstající dušnost. V anamnéze bez dalších závažných komorbidit. Při vstupním vyšetření na rtg snímku hrudníku byl zobrazen objemný fluidotorax. Zaveden hrudní drén vlevo. Následné CT hrudníku potvrdilo fluidotorax vlevo s nálezem mnohočetných sytících se ložisek na pleuře i oboustranně v plicním parenchymu. Největší plicní ložiska velikosti až 55 mm. Okrajově zachycen tumor levé ledviny. Provedeno cíleně CT břicha s nálezem objemného tumoru levé ledviny s infiltrací zádových svalů. Scintigrafie skeletu v rámci stagingu bez nálezu kostních metastáz. Pro anamnézu vertiga doplněno také nativní CT mozku, kde byl normální nález. Vzhledem k velkoobjemovému a symptomatickému plicnímu nálezu jsme se rozhodli po multidisciplinárním konziliu zahájit systémovou léčbu. Proto byla provedena CT cílená biopsie tumoru ledviny s nálezem světlobuněčného renálního karcinomu grade II (Fuhrmann). Staging onemocnění cT4N0M1, 4. klinické stadium. Pacient stratifikován do kategorie středního rizika podle MSKCC (dva rizikové body – hemoglobin < dolní limit laboratorního rozpětí a interval do systémové léčby < 1 rok), celkový performance status 1 dle ECOG.

Od listopadu 2017 jsme zahájili léčbu sunitinibem v úvodní dávce 50 mg/den na 28 dní, pak 14 dní pauza. Po třech sériích provedeno restagingové CT vyšetření (únor 2018) – nález kompletní regrese plicních a pleurálních metastáz, vymizení fluidotoraxu (Obr. 1). Také došlo k výrazné redukci velikosti primárního tumoru levé ledviny ze vstupních 80 × 85 mm na velikost 45 × 40 mm se změnou sycení tkáně, která vykazovala spíš strukturu nekrotické tkáně (Obr. 2). Vzhledem k příznivé odpovědi na cílenou léčbu s kompletní radiologickou regresí metastáz a při dobrém performance stavu (ECOG 0) byl pacient indikován k operačnímu řešení primárního nádoru.

Nefrektomie provedena za čtyři měsíce od zahájení systémové léčby. Při výkonu odstraněna ledvina, kde v centrální části ledviny fibrózní tkáň o velikosti 25 × 35 × 25 mm. Mikroskopicky se jednalo o zcela regresivně změněnou tkáň s nekrózami a mikroložisky cystisticky transformovaného světlobuněčného renálního karcinomu (Obr. 3 a 4). Léčba sunitinibem nebyla přerušena z důvodu operace, nezaznamenali jsme komplikace s hojením operační rány.

I přes kompletní remisi metastáz a odstranění primárního tumoru pacient pokračoval v medikaci sunitinibem. Za další tři měsíce (červenec 2018) po provedené nefrektomii, restagingové CT s nálezem metastatického kostního postižení lopaty kosti kyčelní vpravo a křížové kosti. Pacient indikován k léčbě II. linie kabozantinibem v dávce 60 mg/den. Další kontrolní CT po třech měsících ukázalo progresi kostního metaprocesu. Po dvou liniích cílené léčby jsme ve III. linii indikovali imunoterapii nivolumabem v dávce 480 mg i. v. á čtyři týdny. Během léčby III. linie pro bolesti skeletu pánve analgetická iradiace dávkou 3/30 Gy na sakrum a dávkou 3.6/36 Gy na levou pánevní kost. Další restagingové CT prokazuje další progresi kostního metaprocesu co do velikosti stávajících ložisek, tak i počtu nově vzniklých metastáz. Navíc se nově objevují mnohočetné plicní metastázy v obou plicních křídlech do velikosti 10 mm a metastázy do me‑ diastinálních uzlin velikosti do 15 mm. Po zvážení byla ponechána léčba nivolumabem s časným kontrolním CT k vyloučení pseudoprogrese. I toto vyšetření ale prokázalo nález významné progrese počtu a velikosti plicních metastáz, progrese mediastinální lymfadenopatie a nově solidní metastáza v hrudní stěně vlevo velikosti 7 cm, progrese kostního metaprocesu s patologickou frakturou sakra. Léčba nivolumabem ukončena. V současné době je pacient na sympto‑ matické terapii a klinický stav se horší. Cílenou léčbu i imunoterapii pacient dobře toleroval s výskytem běžných nežádoucích účinků (únava, stomatitida, průjem) 1. stupně toxicity.

DISKUZE

Histologický typ nádoru bývá často považován za jeden z klíčových prognostických faktorů, který rozhoduje o úspěchu léčby. Skupina RCC zahrnuje histologicky různorodou skupinu nádorů s rozdílným stupněm malignity a prognózy. Nejčastější je světlobuněčný renální karcinom (ccRCC) v 75–80 % případů. Až 70 % pacientů s ccRCC má alteraci VHL genu (8). Alterace VHL genu vede složitými mechanizmy k aktivaci angiogenze, zvýšení celulární migrace, což se považuje za promotor metastazování (9). Zbývajících 20–25 % tvoří nesvětlobuněčné nádory. Nejčastější je papilární renální karcinom typu I a II u 10–15 % pacientů, charakterizovaný alterací MET onkogenu a řadou dalších genových alterací. Chromofobní typ karcinomu se vyskytuje asi v 5 %, u tohoto typu nádoru jsou časté delece mitochondriální DNA. Mezi jednotlivými typy RCC se často nacházejí sarkomatózní elementy, jejich koexistence je prokázána až u 25 % pacientů a je spojena s horší prognózou. Vývoj nové cílené léčby přinesl také detailnější pohled na biologii metastáz. V řadě prací byla prokázaná výrazná heterogenita metastáz. Například v expresi PD‑L1 receptorů byl u renálního karcinomu nalezen sice konzistentní výskyt v metastáze, ale výrazná heterogenita v distribuci v různých částech metastázy, což může mít vliv na efektivitu léčby (10).

V počátcích klinického výzkumu sunitinibu Faivre et al. zaznamenali klinickou odpověď u třech z 28 pacientů v pilotním souboru trvající 28, 36 a 54 týdnů. S ohledem na zaznamenané nežádoucí účinky doporučili léčebnou dávku 50 mg/den po dobu čtyř týdnů s dvoutýdenní přestávkou (11). V klinické studii fáze II pak Motzer et al. zahrnuli do studie 106 pacientů s mRCC, všichni byli po nefrektomii a po sel hané léčbě cytokiny. U 36 pacientů (34 %) zaznamenal PR, 30 pacientů (29 %) mělo SD v trvání více než tři měsíce (5). Na tuto studii později navázal stejný autorský tým III. fází klinické studie, porovnávali léčbu mRCC sunitinibem a inferferonem ‑α. Medián PFS byl 11 vs. 5 měsíců ve prospěch sunitinibu (p < 0,00001).

Na základě této studie FDA registrovala sunitinib k léčbě mRCC v první linii (6). Léčba sunitibem je provázena také řadou nežádoucích účinků. Mezi nejčastější patří únava (63 %), stomatitida (27 %), dermatitida (23 %) a průjem (57 %). Časté jsou také laboratorní odchylky: neutropenie (78 %), trombocytopenie (78 %) nebo anémie (60 %). Převážně se ale jedná o toxicitu stupně 1–2. Výskyt závažnějších nežádoucích účinků se zpravidla řeší postupnou redukcí dávky až na 25 mg, nově také změnou dávkovacího schématu na 2/1, tedy dva týdny terapie s týdenní pauzou (12).

Cílená léčba signifikantně zlepšila výsledky pacientů s mRCC ve smyslu prodloužení PFS a ve druhé či třetí linii i OS, většina pacientů dosáhne SD nebo PR. Mnohem méně častá je CR, která se udává do 3 % u sunitinibu v III. fázi studie (6). CR je často prezentovaná spíše jako soubor kazuistik, než ucelený soubor, povětšinou u pacientů užívajících sunitinib či pazopanib (13).

Nelze opominout postavení cytoredukční nefrektomie v dnešní době. V éře léčby cytokiny byla často prováděna cytoredukční nefrektomie jako standardní součást léčby před podáním systémové léčby s cílem redukce nádorové tkáně. V současné době máme k dispozici výsledky studie CARMENA, která sledovala roli cytoredukční nefrektomie a její sekvenci při podávání VEGFR cílené léčby (14). Studie prokázala, že cytoredukční nefrektomie u pacientů se středním a vysokým rizikem (podle MSKCC klasifikace) a asymptomatickým nádorem, provedená před podáním cílené léčby má horší výsledky než primární podání cílené léčby. Operační výkon je často spojen s vysokou morbiditou, mortalitou. Na druhou stranu může být nefrektomie volbou pro pacienty s lokálními příznaky nebo pacienty s příznivou odpovědí na cílenou léčbu. Obdobné výsledky prokázala také studie SURTIME (15). Metastazektomie je vhodná u pacientů s oligomestatickým onemocněním a chirurgicky přístupnými metastázami. Kompletní metastazektomie prodlužuje OS (16).

Na prezentované kazuistice vidíme zajímavou kompletní radiologickou regresi plicního nálezu po léčbě sunitibem v první linii, další zajímavostí jsou výrazné regresivní změny v primárním nádoru ledviny po cílené léčbě. Parciální remise onemocnění trvala sedm měsíců.

ZÁVĚR

I přes moderní cílenou léčbu, která vede u řady pacientů k remisi onemocnění, je mRCC závažné nevyléčitelné onemocnění. Cílená léčba pacientů výrazně prodlouží život se zachováním jeho kvality.

Došlo: 11. 9. 2019

Přijato: 16. 10. 2019

Kontaktní adresa:

MUDr. Vladimír Šámal, Ph.D.

Urologické oddělení, Krajská nemocnice Liberec, a. s.

Husova 10,

460 63 Liberec

e‑mail: vladimir.samal@nemlib.cz

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Autoři prohlašují, že práce nevznikla s finanční podporou.