Multirezistentní gram‑negativní bakterie v urologii

Súhrn

Gram‑negativní bakterie jsou nejčastější pa‑ togeny způsobující infekce močových cest. Celosvětově dochází k nárůstu incidence rezistentních bakterií. Prevence a léčba infekcí způsobených rezistentními bakteriemi se stává závažným medicínským, sociálním a finančním problémem. Jedním z největších problémů zůstávají nozokomiální infekce a infekce spojené s invazivními vstupy. Znalost mechanismu rezistence a lokální epidemiologické situace napomáhá ke správné volbě empirické antibiotické terapie v situaci, kdy nejsou k dispozici výsledky kultivačního vyšetření.

Klíčová slova:

Uroinfekce – gram‑negativní bakterie – antibiotikum – rezistence

ÚVOD

V posledních deseti letech je lékařská veřejnost stále častěji konfrontována s existencí a rychlým šířením patogenních mikroorganismů, rezistentních na velkou část dosud používaných antibiotik. Vedle známého meticilin‑rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) jde především o střevní gram‑negativní bakterie: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. a další (viz tabulka 1). Infekce vyvolané multirezistentními (multi‑drug resistant, MDR) bakteriemi jsou spojeny s vyšší mortalitou (1), delší dobou hospitalizace a vyššími náklady na léčbu. Většinou se jedná o nozokomiální kmeny a často jsou spojeny s močovými katétry a jinými invazivními vstupy. Podle mezinárodní studie GPIU (Global Prevalence of Infections in Urology) mezi pacienty hospitalizovanými na urologických odděleních se 9 % z nich nakazilo nozokomiální infekcí, často způsobenou MDR organizmy (2). Proto si zasluhují pozornost (nejen) nemocničních urologů. V tomto přehledovém článku přinášíme shrnutí základních poznatků o MDR patogenech v kontextu našeho oboru.

METODY

Relevantní publikace jsme vyhledali v databázi PubMed za použití vyhledávacích výrazů „extended beta lactamase“, „ESBL“, „carbapenemase“, „CPE“, „vancomycin resistant“, „VRE“, „methicillin resistant“, „MRSA“, společně s výrazem „urology ORsurgery“. Vyhledávání jsme omezili na humánní studie publikované v posledních deseti letech.

MECHANISMY REZISTENCE

Hlavní genetická informace bakterií je kódována v bakteriálním chromozomu. Některé bakterie však obsahují malé kruhové molekuly DNA, tzv. plazmidy, které kódují celou škálu informací včetně rezistence. Přenos genetické informace u bakterií probíhá nejen vertikálním způsobem, tedy z generace na generaci, ale i horizontálním způsobem, tedy v rámci jedné generace, a to i mezi různými bakteriálnimi kmeny. Horizontální přenos se může uskutečnit několika způsoby (5):

• transdukcí – přenosem pomocí bakteriálních virů (6)
• konjugací – výměnou genetické informace díky přímému spojení dvou bakterií
• transformací – příjmem genetické informace z prostředí Rezistence vůči antibiotikům je podmíněna širo‑ kým spektrem mechanismů kódovaných jak chromozomálně, tak plazmidově. Následující zjednodušený přehled mechanismů rezistence má za cíl ukázat nejčastější způsoby rezistence vůči antibiotikům.

Modifikace antibiotika

• Chemická modifikace antibiotika: bakterie produkují enzymy schopné chemicky změnit molekulu antibiotika. Nejčastěji dochází k acetylaci, fosforylaci či adenylaci některé části molekuly antibiotika. Příkladem této rezistence může být enzym AME (Aminoglycoside Modifying Enzym), který kovalentní vazbou modifikuje hydroxylovou nebo amino‑skupinu aminoglykosidového antibiotika, a tím ho inaktivuje (5).
• Destrukce molekuly antibiotika: produkce enzymu schopného destruovat molekulu antibiotika. Příkladem této rezistence je enzym β‑laktamáza, která rozkládá amidový můstek β‑laktamového kruhu penicilinové řady antibiotik. Bylo popsáno více než 1 000 druhů β‑laktamáz. Pro lepší orientaci bylo vytvořeno několik klasifikací; pro klinickou praxi jsou významné následující skupiny:
  • ESBL (Extended‑spectrum β‑lactamase): β‑laktamáza schopná inaktivovat peniciliny, cefalosporiny I.–III. řady a monobaktamy; naopak ESBL bakterie jsou citlivé ke karbapenemům a cefemycinovým antibiotikům (cefoxitin, cefotetan, cefmetazol); tento enzym je inhibován kyselinou klavulanovou (5),
  • AmpC β‑laktamáza, někdy též nazývaná cefalosporináza je schopna inaktivovat všechny peniciliny i cefalosporiny; cefalosporiny IV. generace jsou horším substrátem a zachovávají si reziduální aktivitu; tento enzym není inhibován kyselinou klavulanovou (5),
  • karbapenemázy: několik typů enzymů inaktivující všechna antibiotika penicilinové řady včetně karbapenemů; tyto enzymy dělíme na serinové karbapenemázy a metalokarbapenamázy; serinové karbapenemázy jsou na rozdíl od metalokarbapenemáz inhibovány kyselinou klavulanovou a tazobaktamem.

Snížení permeability nebo eflux molekuly antibiotika

• Snížení permeability: hydrofilní molekuly do buňky pronikají díky membránovým proteinům, takzvaným porinům. Změnou exprese porinů nebo jejich modifikací se změní permeabilita a tím i účinnost antibiotika. Tento typ rezistence se uplatňuje například u fluorochinolonů, betalaktamů a tetracyklinových antibiotik (5).
• Efluxní pumpa: bakterie mají v membránách integrované proteinové komplexy, které jsou schopny odstraňovat nepotřebné či škodlivé molekuly z  cytoplazmy. Tyto membránové komplexy (efluxní pumpy) mohou také odstraňovat molekuly antibiotika. Efluxní pumpa může být molekulově specifická pro dané antibiotikum (například rezistence vůči tetracyklinu), nebo v případě multirezistentních bakterií může být schopna odstranit celou škálu antibiotik (fluorochinolony, beta‑laktamy, karbapenemy a polymyxiny) (5).

Změna cílového místa

• Ochrana cílového místa: bakterie jsou schopny produkce proteinu, který kompetuje o vazebné místo antibiotika. Většina těchto proteinů je kódovaná plazmidově. Příkladem je rezistence vůči fluorochinolonům, kdy dochází k produkci Qnr proteinu, který kompetuje o vazebné místo DNA gyrázy a topoizomerázy IV společně s molekulou antibiotika, a tím snižuje jeho účinnost (5).
• Modifikace cílového místa: tento mechanismus rezistence je jedním z nejběžnějších. Vyskytuje se téměř u každé skupiny antibiotik. Mechanismy jsou následující:
  • mutace cílového místa: příkladem je rezistence vůči fluorochinolonům, které působí díky vazbě na DNA gyrázu a topoizomerázu IV; v případě mutací těchto proteinů dochází ke snížení vazebné aktivity antibiotika (5),
  • enzymatická změna cílového místa: například produkce enzymu schopného metylovat ribosom; na takto metylovaný ribozom se nemůže navázat makrolidové antibiotikum (5),
  • kompletní náhrada nebo bypass cílového místa: tento typ rezistence se uplatňuje například při vzniku rezistence na penicilinová antibiotika; účinek penicilinů spočívá ve vazbě na penicilin binding protein (PBP); PBP je enzym nezbytný k transpeptidaci a transglykosidaci peptidoglykanu; tyto vazby zabezpečují stabilitu bakteriální membrány; např. meticilin rezistentní Staphylococcus aureus produkuje PBP 2a, který má nízkou afinitu k penicilinovým antibiotikům a tím obchází cílové místo antibiotika (5).

EPIDEMIOLOGICKÁ SITUACE REZISTENTNÍCH BAKTERIÍ V EVROPĚ

Organizace European Centre for Disease Pre‑ vention and Control (ECDC) pravidelně sleduje rezistence jednotlivých bakterií vůči vybraným skupinám antibiotik v evropských zemích (7). Poslední data vydaná v listopadu 2017 vycházejí ze situace v letech 2013–2016. Pravidelně sledovanými antibiotiky jsou: aminopeniciliny, fluorochinolony, III. generace cefalosporinů, ami‑ noglykosidy a karbapenemy. Míru rezistence vybraných uropatogenů vůči sledovaným antibiotikům uvádí tabulka 2.

EPIDEMIOLOGIE A RIZIKOVÉ FAKTORY REZISTENCÍ UROPATOGENNÍCH BAKTERIÁLNÍCH KMENŮ NA UROLOGICKÝCH ODDĚLENÍCH

Znalost nejčastějších bakteriálních kmenů způsobujících infekce močových cest (IMC) u pacientů na urologických odděleních je klíčová pro efektivní nasazení empirické terapie, která se poté modifikuje dle výsledků bakteriální kultivace. Několik studií analyzovalo nejčastější patogeny přítomné u pacientů hospitalizovaných na urologických odděleních nemocnic. Na základě těchto výsledků byly identifikovány rizikové faktory pro infekci ESBL pozitivními bakteriemi (2, 8, 9). Retrospektivní analýza mikrobiálních nálezů hemokultur 1440 pacientů hospitalizovaných s podezřením na septikemii prokázala přítomnost bakterií u 9,2 % pacientů. U 58,3 % z nich byly prokázány gram‑pozitivní bakterie (Staphylococcus aureus – z toho více jak 70 % MRSA, koaguláza negativní Staphylococcus), zatímco u 40,2 % pacientů byly pokazány gram‑negativní bakterie (E. coli a Klebsiela spp. – s ESBL pozitivitou v 39,6 % případů). Gram‑pozitivní bakterie byly nejcitlivější na tetracyklin, teicoplanin, vankomycin, klindamycin, daptomycin a linezolid. Gram‑negativní bakterie byly nejci‑ tlivější na karbapenemy, colistin, aminoglykosidy a tigecyklin (8). Jiná retrospektivní studie v maďarské univerzitní nemocnici analyzovala nejčastější bakteriální kmeny v močové kultivaci u pacientů se suspektní IMC a kultivační nálezy u asymptomatických pacientů před plánovanou operací. Studie analyzovala 2871 výsledků močových kultivací (2). Podobné pořadí četnosti uropatogenů bylo popsáno ve španělské prospektivní studii nozokomiálních infekcí zahrnující 6546 pacientů. Incidence nemocničních infekcí byla 6,3 % (z toho 70,6 % UTI, infekce v ráně 22,2 % a katétrová septikemie 6,3 %) (9). Tabulka 3 srovnává základní výsledky maďarské a španělské studie Klebsiella spp. byla nejčastějším patogenem u pacientů s diabetem, jaterním onemocněním, imunosupresí a u pacientů po prodělané uroinfekci. Enterococcus spp. byl nejčastějším patogen v ráně u pacientů po cystektomii (8). Jako rizikové faktory pro přítomnost ESBL pozitivních bakterií byly identifikovány vyšší věk, mužské pohlaví, diabetes mellitus, zavedený katétr či nazogastrická sonda, předchozí hospitalizace nebo pobyt v domově se zdravotně ošetřovatelskou péčí, imunosuprese, urolitiáza, předchozí užívání antibiotik, ASA status III–IV, doba od zavedení močového katétru a předchozí operace (8). Zkoumáním kultivačních výsledků 18 112 pacientů byly identifikovány podobné nezávislé rizikové faktory ESBL pozitivity u pacientů s nálezem E. coli a Klebsiella spp. Mužské pohlaví zvyšuje pravděpodobnost infekce ESBL bakterii o 50 %, zavedený katétr o 30 % a každých deset let věku přidává 10 % rizika infekce ESBL pozitivní bakterií (10).

REZISTENCE BAKTERIÍ U PACIENTŮ S INVAZIVNÍMI UROLOGICKÝMI VSTUPY

Několik studií prokázalo vyšší incidenci kolonizace a asymptomatické bakteriurie u pacientůs derivací horních močových cest, především po operaci pro litiázu a po transplantaci ledviny. IMC spojená s derivací horních močových cest je zatížena vyšší incidencí rezistentních bakterií ve srovnání s komunitně získanými IMC (11, 12, 13). Prospektivní studie analyzovala 209 pacientů s derivací horních močových cest (JJ stentem, nefrostomií a kombinovaným nefrostomicko‑ureterálním stentem). Byly identifikovány nejčastější patogeny způsobující IMC u těchto pacientů a míra jejich rezistence (tabulka 4). Nejčastěji byly multirezistentní bakterie detekovány u pacientů s kombinovaným nefrostomicko‑ureterálním stentem (58,3 %), dále u pacientů s nefrostomií (47,1 %) a nejméně u pacientů se zavedeným JJ stentem (28,6 %) (14).

OBECNÁ DOPORUČENÍ PRO PREVENCI ŠÍŘENÍ A LÉČBU INFEKCÍ ZPŮSOBENÝCH REZISTENTNÍMI BAKTERIÁLNÍMI KMENY

Mnoho epidemiologických studií prokázalo zvyšující se incidenci multirezistentních kmenů bakterií způsobujících IMC (8, 10, 15, 16, 17). Mezi základní opatření ke snížení rezistence bakterií patří racionální užívání antibiotik dle aktuální epidemiologické situace. V případě empirické antibiotické terapie je následně nutná její úprava dle výsledků kultivačního vyšetření, které by mělo být odebráno před podáním první dávky antibiotika. Dodržení doporučené délky léčby je rovněž nezbytnou součástí prevence nárůstu incidence rezistentních kmenů. Zvláštní kapitolu představuje asymptomatická bakteriurie (ABU). Dle posledních výzkumů působí ABU preventivně proti symptomatickým epizodám IMC. Léčba ABU zvyšuje incidenci akutních symptomatických uroinfekcí a v populačním kontextu vede k selekci rezistentních bakteriálních kmenů (18). Jediné dvě výjimky z tohoto pravidla jsou pacienti před endourologickými výkony, během kterých dojde k porušení slizniční bariéry, a těhotné ženy. Bakteriurie během endoskopických urologických operací je rizikovým faktorem pro infekční komplikace včetně urosepse (22). U těhotných žen vyplývá z historických studií, že neléčená ABU přináší zvýšené riziko symptomatické uroinfekce, předčasného porodu a nižší porodní hmotnosti plodu. Avšak nedávná, kvalitativně lepší prospektivní kohortová studie zpochybnila i tyto závěry (23). Poněkud překvapivě se dnes nedoporučuje screening a léčba ABU ani před plánovanou ortopedickou operací s implantací kloubní náhrady, ani u pacientů po transplantaci ledviny (18, 19, 20). Součástí prevence nárůstu bakteriálních rezistencí je také racionální antibiotická perioperační profylaxe. Užívání antibiotické profylaxe před urologickými výkony je určeno doporučeními Evropské urologické společnosti. Volba profylaktického antibiotika závisí od aktuální lokální epidemiologické situace. Širokospektrá antibiotika jsou rezervována pro terapii, nikoliv pro profylaktické užití. K podání antibiotika by mělo dojít 30–60 minut (rozhodně ne déle než dvě hodiny) před operací, v jediné dávce. V případě dlouhého výkonu může být profylaxe rozšířena o další podání, maximálně však do 72 hodin po operaci (21).V případě výskytu rezistentních bakterií (MRSA, ESBL, AmpC, VRE, apod.) na odděleních se doporučují tato základní hygienicko‑epidemiologická opatření (21):

• samostatný pokoj pro pacienta s označením (izolace),
• ochranné prostředky personálu při kontaktu s pacientem (rukavice, igelitová zástěra),
• dezinfekce – rukou, stetoskopů, oblečení, nádobí,
• edukace návštěv pacienta,
• izolace odpadu. Tato opatření nejen snižují šíření rezistentních bakterií mezi pacienty, ale chrání i samotné zdra‑ votnické pracovníky a jejich rodinné příslušníky před kolonizací těmito bakteriemi (24).

ZÁVĚR

Vzhledem ke zvyšující se incidenci rezistentních bakterií lze říci, že každý urolog se buď již setkal, anebo se setká s multirezistentním kmenem bakterií. Pro efektivní léčbu je třeba:

• znalost aktuální epidemiologické situace a výskytu rezistentních bakterií v populaci,
• zohlednění typu infekce – zda se jedná o komu‑ nitně získanou, či nozokomiální infekci,
• zohlednění rizikových faktorů pacienta,
• dodržování pravidel antibiotické terapie,
• koordinace léčby s antibiotickým centrem,
• dodržování hygienických opatření u pacientů s prokázanou rezistentní bakterií.

Střet zájmů: Žádný.

Prohlášení o podpoře: Podpořeno MZ ČR – RVO (Thomayerova nemocnice – TN, 00064190).

Hlavní stanovisko práce: Infekce močových cest jsou nejčastěji způsobené gram‑negativními (G-) bakteriemi, jejichž spektrum rezistence se v posled‑ ních letech rozšiřuje. Znalost základních mechanis‑ mů rezistence a lokální epidemiologické situace pomáhá efektivnímu nasazení empirické antibiotické terapie v každodenní klinické praxi.

Major statement: Urinary tract infections are most commonly caused by gram‑negative bacteria. Their antimicrobial resistance has been increasing in recent years. Knowledge of basic resistance mechanisms and local epidemiological situation helps in the effective use of antibiotic therapy in daily clinical practice.

Došlo: 22. 4. 2019

Přijato: 8. 8. 2019

Kontaktní adresa:

MUDr. Jan Hrbáček, Ph.D.

Urologická klinika 3. LF UK a Thomayerovy nemocnice

Vídeňská 800, 140 00 Praha 4 – Krč

e‑mail: jan.hrbacek@ftn.cz