Klinický případ: svědivý exantém v graviditě

Pacientkou byla 30letá žena bez pozoruhodností v rodinné anamnéze. V 28 letech věku podstoupila hemithyreodektomii pro Gravesovu-Basedowovu nemoc, z celkových léků užívala pouze levotyroxin v dávce 50–75 µg/den, v anamnéze udala anafylaktický šok vyvolaný kyselinou acetylosalicylovou. V 29. týdnu první fyziologické gravidity pacientka pozorovala zarudnutí kolem pupku se svěděním. Postupně rozvoj silně svědivých, červených, místy mokvajících, projevů na břiše a stehnech. Byla léčena celkově bisulepinem, lokálně kortikoidy (hydrocortison butyrát), antibiotiky (kyselinou fusidovou) a antimykotiky (clotrimazolem) vždy krátkodobě bez většího efektu. Při vyšetření v 34. týdnu gravidity byly patrné erytematózní papuly až papulovezikuly, které místy splývaly do anulárních ložisek až ploch, lokalizované na trupu, s maximem na břiše a periumbilikálně, méně na končetinách (obr. 1). Svědění rušilo spánek a bylo příčinou zvýšené únavy nemocné. Byla provedena biopsie ze stehna z projevu k histologickému vyšetření a perilezionálně k vyšetření přímou imunofluorescencí (obr. 2–4).

HISTOLOGICKÝ NÁLEZ

Epidermis vykazuje úseky parakeratózy v rohové vrstvě, nevýraznou spongiózu a exocytózu mononukleárů a ojedinělých eozinofilů. V prosáklém vazivu horního a středního koria jsou patrné perivaskulární mononukleární infiltráty s hojnou účastí eozinofilů, které jsou přítomny i intersticiálně. Houbové struktury metodou PAS neprokázány, alciánová modř negativní (obr. 2, 3). Přímá imunofluorescence: C3 pozitivní lineární imunofluorescence bazální membrány epidermis (obr. 4).

Závěr: Pemphigoid gestationis

Po telefonické domluvě pacientka dala přednost terapii lokálními kortikoidy a bisulepinem p. o. Na další kontroly se nedostavila.

DISKUSE

Pemphigoid gestationis (PG) patří ke vzácným autoimunitním puchýřnatým onemocněním kůže, vyskytujícím se ve 2–3 trimestru těhotenství (nejčastěji u primogravidit), s typickou exacerbací post partum a recidivami v dalších graviditách [14, 15]. Poprvé byl popsaný, jako herpes gestationis v roce 1872 Miltonem jako jedno z prvních onemocnění spojených s těhotenstvím [8, 10]. V roce 1973 s vývojem imunofluorescence a objevem specifických lineárních depozit komplementu uložených v dermoepidermální jukční zóně došlo k přehodnocení onemocnění a uvedení názvu PG [17].

Patofyziologicky u většiny pacientek s PG dochází ve druhém trimestru ke vzniku IgG1 autoprotilátek proti dvěma hemidesmosomálním proteinům. Většinou se jedná o protein bulózní pemfigoid (BP)180 (kolagen XVII) a méně obvyklý BP230. Protilátky jsou zaměřeny proti 5 epitopům BP180 (nekolagenní domény 16A), z nichž čtyři představují hlavní cílové antigeny protilátek provázejících bulózní pemfigoid [5]. Cirkulující autoprotilátky jsou směrovány proti zóně bazální membrány a spouštějí kaskádu imunitních reakcí, které vedou k vzniku subepidermálních vezikul až puchýřů [12, 14, 15].

V současné době příčina vzniku autoprotilátek u PG není známa [2, 11]. Uvažuje se o zkřížené reaktivitě antigenů v placentě a v kůži. Uvažovalo se o roli otcovských antigenů, které obsahuje placenta, avšak souvislost mezi vznikem nebo vymizením onemocnění a změnou partnera nebyla pozorována [1]. Nápadná je asociace s HLA systémem matky (HLA-DR3 61–80%, HLA-DR4 52% nebo oba 43–50%). U PG je pozorován vyšší výskyt autoimunitních onemocnění, jako např.: Hashimotovy tyreoitidy, Gravesovy-Basedowovy nemoci (11 %), perniciózní anémie, vitiliga, autoimunitní trombocytopenie [4, 9, 11, 14, 15].

PG je vzácné onemocnění, jehož výskyt se odhaduje na 1 případ/50–60 tisíc těhotenství [11]. Typický je pro ženy ve fertilním věku, vázaný na přítomnost placentární tkáně. Mimo těhotenství se onemocnění vyskytuje v souvislosti s trofoblastickými nádory, jako např. choriokarcinomem nebo mola hydatidosa, [11, 13, 14, 15]. Z hlediska rasy byl zaznamenán větší výskyt u europoidní populace, což souvisí s HLA fenotypem. V souvislosti s daným onemocněním nebylo zaznamenáno vyšší riziko mortality a morbidity matky a dítěte. Byla patrná jenom větší pravděpodobnost předčasného porodu a s tím souvisejících komplikací [2, 3, 4, 8, 11, 16]. Pro PG je charakteristický vznik onemocnění ve 2.–3. trimestru gravidity, může však propuknout již ve 2. týdnu gravidity či po porodu, s průběhem vyznačujícím se exacerbacemi a remisemi [11]. Prvními projevy tohoto onemocnění jsou silně svědící urtikariální papuly až puchýře typicky lokalizované periumbilikálně, které často nabývají anulárního uspořádání. Do několika dnů dochází k šíření projevů na ostatní části trupu, zad, hýždí a končetin, na dlaně a plosky. Kožní léze přecházejí od erytémových přes edematózní papuly až k puchýřům s napjatou krytbou. Puchýře vznikají většinou do 2–4 týdnů od začátku onemocnění [11]. Bývají lokalizované na okrajích erytémových až edematózních projevů, nebo vznikají de novo. Někdy však puchýře nemusí být vůbec přítomné. Postižení sliznic bývá u méně než 20 % postižených. Pocit svědění je úporný a pacientky omezuje v jejich denních aktivitách. Symptomy se mohou zmírňovat s blížícím se porodem, což je vysvětlováno zvýšenou hladinou progesteronu proti estrogenu. Během 24–48 hodin po porodu dochází často ke vzplanutí onemocnění, které může přetrvávát týdny až měsíce. Novorozenci ve 3–5 % vykazují přítomnost projevů charakteru PG, u dalších asi 10 % se mohou nacházet necharakteristické erytématózní makulopapuly, které odeznívají s vymizením mateřských protilátek do několika týdnů [11]. Onemocnění může exacerbovat s menstruaci, s užíváním hormonální antikoncepce (především s obsahem estrogenů) nebo s dalším těhotenstvím. Při exacerbaci v dalším těhotenství onemocnění začíná dřív a má obvykle těžší průběh [2, 7–11, 14, 15].

Diferenciálně diagnosticky přicházejí v úvahu onemocnění jako pruritické urtikariální papuly a plaky v těhotenství (PUPPP), erythema exsudativum multiforme, bulózní pemfigoid, benigní jizvící pemfigoid, dermatitis herpetiformis, lineární IgA dermatóza, kontaktní alergická dermatitida, toxoalergický enantém nebo svrab.

Diagnostika spočívá v typickém klinickém obrazu a histologii s přímou imunofluorescencí [4]. Histologický nález vykazuje perivaskulární dermatitidu se zánětlivým infiltrátem z lymfocytů, histiocytů, ojediněle neutrofilů, typicky s hojnou účastí eozinofilů pronikajících i do epidermis, která může vykazovat nekrózu bazálních keratinocytů, edém horního koria, případně subepidermální puchýře s eozinofily. V přímé imunofluorescenci prelezionální kůže se nachází lineární depozita C3 složky komplementu v bazální membráně a u 20–25 % postižených bývá přítomná pozitivita i imunoglobulinu G, při vyšetření preparátu štěpeném v solném roztoku („split- -test“) se nachází depozita na epidermální straně štěrbiny. Nepřímá imunofluorescence prokazuje cirkulující protilátky proti bazální membráně v séru. BP180 ELISA test prokazuje vysokou citlivost a specificitu, přičemž titr protilátek odráží závažnost onemocnění [1, 14]. Laboratorní vyšetření krve je většinou v mezích normy, někdy může být přítomná lehká eozinofilie, lehce zvýšená sedimentace erytrocytů nebo elevace antityreoidálních protilátek. HLA-DR3/DR4 se nachází u 43 % nemocných oproti 3 % v obecné populaci [11].

Léčba u mírnějších forem spočívá v aplikaci lokálních, středně silných a silných kortikosteroidů s celkovými antihistaminiky. Podle EADV v rámci těhotenství a bezpečnosti léku, můžeme použít z nesedativních antihistaminik: Loratadine, Cetirizine a ze sedativních: Clemastine, Dimethidene, Chlorpheniramine (http://www.eadv.org/patient-corner/leaflets/eadv-leaflets/polymorphic- eruption-of-pregnancy-pep/). U těžších forem mají dobrý účinek celkové kortikoidy – prednison v dávce 0,5–1,0 mg/kg/den s postupným snížením na udržovací dávku. Dávka kortikoidů ve výši 20 mg prednisonu za den umožňuje i kojení [2, 9, 11, 14, 15].

V úporných případech, s přetráváním po porodu se uplatňují kombinace kortikoidů s azathioprinem, dapsonem, za předpokladu, že pacientka nekojí. V literatuře nalezneme i jiné možnosti celkové léčby, např. metotrexát, intravenózní imunoglobin, pyridoxin, plazmaferéza, minocyclin/nicotinamid nebo chemická ooferoktomie s goserelinem (analog luteinizačního hormonu). Výše uvedené léčebné postupy jsou v literatuře popsané na několika případech a jsou obtížně hodnotitelné [2, 9, 11, 14, 15].

Z prognostického hlediska je PG onemocnění příznivé. Odeznívá několik dnů nebo měsíců po porodu, bez vzniku jizev. Samotné onemocnění PG není indikací k přerušení těhotenství nebo k porodu císařským řezem. Riziko mrtvě narozených dětí nebylo zaznamenané, často však dochází k předčasným porodům a s tím souvisejících komplikací. V 5–10 % dochází k přenosu matčiných protilátek na dítě, protože cirkulující autoprotilátky mohou procházet přes placentu [2, 11, 14, 15]. U dítěte se mohou objevit podobné kožní projevy jako u matky, ale bývají mírnější, většinou odeznívají do 6 týdnů a lokální aplikace kortikoidů či indiferentních extern bývá dostatečná [6, 11].

Do redakce došlo dne 1. 9. 2015.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Barbora Buchvald

Dermatovenerologická klinika 1. LF UK

U Nemocnice 2

120 08 Praha 2

e-mail: barbora.buchvald@vfn.cz