Autosomálně dominantní polycystóza ledvin u plodu se zdánlivě negativní rodinnou anamnézou – kazuistika

Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease in the Fetus with Seemingly Negative Family History. A Case Report

An unusual case of fetal polycystic kidney disease is reported. Oligohydramnios and enlarged hyperechogenic kidneys were found at 21 weeks. The pregnancy was terminated and fetal autopsy performed. The histopathological pattern of fetal kidneys was consistent with glomerulocystic disease and this raised suspicion of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Initially, the family history seemed to be negative for ADPKD. The mother’s diagnosis was established only after the abortion of the affected fetus. She had no symptoms of renal disease. Multigenerational involvement was revealed on the mother@s side. Mechanisms leading to prenatal ADPKD and prognosis of the pediatric patients are discussed.

Key words:
autosomal dominant polycystic kidney disease – polycystic kidney disease – ADPKD – gene PKD1 – prenatal diagnosis – fetal autopsy

Autori: M. Ježová ¹; Š. Prášilová ²
Pôsobisko autorov: Ústav patologie, Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity a Fakultní nemocnice, Brno, 2Oddělení lékařské genetiky, Fakultní nemocnice, Brno ¹
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 46, 2010, No. 3, p. 68-71
Kategória: Články

Súhrn

Prezentujeme neobvyklý případ polycystických ledvin u plodu. V graviditě 21. týdne byl zjištěn výrazný oligohydramnion a zvětšené hyperechogenní ledviny plodu. Těhotenství bylo ukončeno z genetické indikace a byla provedena fetální autopsie. Nález na ledvinách plodu byl hodnocen jako glomerulocystická choroba a patologem bylo vysloveno podezření na autosomálně dominantní polycystickou chorobu (ADPKD). Až poté provedené šetření v rodině potvrdilo výskyt autosomálně dominantní polycystické choroby ledvin jak u matky plodu, která neměla klinické příznaky, tak u několika dalších členů rodiny ve více generacích. Diskutovány jsou možné mechanismy vedoucí k prenatální manifestaci ADPKD a prognóza těchto pacientů.

Klíčová slova:
autosomálně dominantně dědičná polycystická choroba ledvin – polycystické ledviny – ADPKD – gen PKD1 – prenatální diagnostika – fetální autopsie

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) patří svou incidencí 1 : 1000 k nejčastějším monogenně podmíněným chorobám v populaci vůbec. V ČR je tímto onemocněním postiženo minimálně 10 000 osob (8). U 85 % rodin je polycystická choroba způsobena mutovaným genem PKD1 lokalizovaným na 16. chromozomu. Gen PKD 2 je mapován na chromozom 4 a podmiňuje chorobu u zbývajících 15 % postižených rodin. Jedná se o mírnější fenotyp s pozdější manifestací cyst ledvin i hypertenze a delším přežíváním. Penetrance patologického genu je 100%, ale míra postižení je mezi jednotlivými postiženými odlišná, a to i v rámci jedné rodiny. Neomutace odpovídá za méně než 10 % případů.

ADPKD zahrnuje multiorgánové postižení ledvin, jater a dalších nitrobřišních orgánů cystami a postižení kardiovaskulárního aparátu vývojovými abnormalitami. Diagnostickým kritériem je výskyt dvou a více cyst v obou ledvinách. Příznaky onemocnění se objevují obvykle mezi 30.–50. rokem života, odtud synonymum polycystóza ledvin dospělých. ADPKD může postihnout i novorozence a byla opakovaně diagnostikována prenatálně. V kazuistice popisujeme případ manifestní ADPKD u plodu se zdánlivě negativní rodinnou anamnézou. Chceme podtrhnout význam pečlivého autoptického vyšetření malformovaného plodu, které může být genetikovi cenným vodítkem při indikaci dalších vyšetření a přispět k lepšímu poznání dědičné choroby v rodině.

Klinické údaje

Jednalo se o první graviditu zdravé 22leté ženy. Na fakultní pracoviště byla odeslána ve 20. t.g. pro pozitivní výsledek biochemického screeningu – zvýšené riziko m. Down u plodu. Při UZ vyšetření byly u plodu patrné zvětšené hyperechogenní ledviny. Při kontrolním vyšetření ve 21. t.g bylo shledáno zhoršení nálezu na ledvinách a výrazný oligohydramnion. Karyotyp plodu byl normální 46 XX. Genetické vyšetření vedené formou pohovoru neprokázalo genetickou zátěž v rodech partnerů. Bylo vysloveno podezření na infantilní polycystickou chorobu ledvin s autosomálně recesivní dědičností. Po seznámení s nepříznivou prognózou pro další vývoj plodu se partneři rozhodli pro umělé přerušení těhotenství z genetické indikace.

Materiál a metody

Bylo provedeno standardní autoptické vyšetření, které zahrnovalo měření biometrických parametrů ke zhodnocení gestačního stáří, zevní ohledání a pitvu nefixovaného plodu a placenty. U plodu ženského pohlaví o hmotnosti 380 g byla zjištěna oboustranná symetrická nefromegalie (obr. 1). Hmotnost obou ledvin 9,2 g byla dvojnásobkem normy pro dané gestační stáří. Na řezu ledvinou nebyly pouhým okem patrné cysty. Materiál pro histologické vyšetření byl fixován 10% formolem a zpracován obvyklou histologickou technikou se zalitím tkáně do parafinu. Řezy byly barveny hematoxylinem-eosinem.

**Obr. 1. Oboustranná symetrická nefromegalie u pitvaného plodu 21. t.g.**

Vazebná analýza DNA plodu a dalších 4 členů rodiny byla provedena v Laboratoři molekulární diagnostiky Ústavu biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LFUK v Praze. Pět příbuzných osob bylo vyšetřeno na stejném pracovišti již dříve, ale vazebná analýza nebyla tehdy v rodině plně informativní. Využity byly mikrosatelitní markery CW2, CW4 pro gen PKD1 a AICA1, JSTG3 pro gen PKD2. Mikrosatelitní marker CW4 se ukázal vhodný pro prenatální vyšetření v dalším těhotenství.

Výsledky

Histologické vyšetření

V obou ledvinách byly přítomny četné cysticky dilatované glomeruly a tubuly bez typické radiální orientace. Nápadný byl vysoký počet glomerulárních cyst (obr. 2, 3). Játra i ostatní orgány byly v normě. Nález byl uzavřen jako glomerulocystická choroba ledvin. Zároveň bylo patologem vysloveno podezření na autosomálně dominantní polycystózu ledvin a bylo doporučeno další šetření v rodině.

**Obr. 2. Fetální ledvina s četnými cystami, včetně rozměrných cyst glomerulárních, přehled (HE, 100krát)**

**Obr. 3. Cysty v kůře ledviny, detail (HE, 200krát)**

Genetické vyšetření

V mezidobí provedené ultrazvukové vyšetření ledvin a močových cest u těhotné ukázalo vícečetné cysty obou ledvin. Při konzultaci s výsledky fetální autopsie bylo zjištěno, že v rodě těhotné se u několika členů rodiny vyskytla polycystická choroba ledvin s autosomálně dominantním přenosem. Byl sestaven rodokmen (obr. 4). Polycystózu měla matka plodu i její matka, obě byly bez příznaků. Sama těhotná byla dle dodatečného sdělení sledována na dětské nefrologii, pak přestala na kontroly docházet. Analýzou DNA bylo prokázáno, že plod a ostatní členové rodu jsou s vysokou pravděpodobností nositelem mutované alely genu PKD1, který je odpovědný za polycystické onemocnění ledvin v rodině.

Klinický a genetický nález v další graviditě

Žena znovu otěhotněla o dva roky později. Ve 23. t.g bylo dokončeno prenatální vyšetření, které potvrdilo ADPKD i u druhého dítěte. UZ nález na ledvinách tohoto plodu i množství plodové vody bylo normální. Rodiče se rozhodli v těhotenství pokračovat a v termínu byl porozen eutrofický chlapec. Po porodu podstoupil ortopedickou operaci pro oboustranný pes equinovarus congenitus. Při prvním vyšetření v nefrologické poradně ve věku 6 měsíců byly u chlapce nalezeny na pravé ledvině čtyři cysty. Matka dítěte dochází na pravidelné kontroly s neměnným nálezem oboustranných cyst ledvin, normálním krevním tlakem i parametry renálních funkcí.

Diskuse

První práce popisující ADPKD u plodu byla publikována v r. 1971 (3). S rozšířením UZ screeningu vrozených vývojových vad uveřejněných případů přibývá. Ledviny jsou hyperechogenní a zvětšené, množství plodové vody bývá normální, méně často snížené. Korové cysty jsou vzácné (5, 6). UZ nález je nespecifický a neumožňuje spolehlivě odlišit patologické stavy s odlišnou genezí i prognózou.

U ADPKD se tvoří cysty ze všech úseků nefronu i sběracích kanálků. V případech diagnostikovaných v perinatálním období histologicky dominuje postižení glomerulů a tvorba glomerulárních cyst (9). Tento obraz se zdánlivě neshoduje s nálezem u dospělých. Je však pravděpodobné, že glomerulární cysty jsou hojně zastoupeny i mezi makrocystami v ledvinách dospělých, při daných rozměrech cyst je však obtížné tyto jako glomerulární identifikovat (1).

Dosud nebylo objasněno, proč se v některých rodinách manifestuje ADPKD již v raném dětství nebo dokonce prenatálně. Všechny známé případy jsou mutací genu PKD1 (4). Mezi rizikovými faktory jsou udávány nově vzniklá mutace u rodiče, přenos choroby od matky a přenos z matky na dceru (6). Obecně uznávaným rizikovým faktorem je postižení sourozence (4,6). Mezi sourozenci časný průběh polycystózy koreluje ve vysokém procentu, naopak míra postižení rodiče a jeho dítěte se neshoduje. Situace, kdy je ADPKD rozpoznána nejprve u potomka a teprve poté u jeho rodiče, nastává dle literárních údajů až v 60 % případů (5, 6, 9). Prostá anticipace, tj. časnější začátek klinických příznaků v každé další generaci, není v těchto rodinách přesvědčivá. Pro genomický imprinting svědčí signifikantně častější přenos od matky zaznamenaný v několika souborech (6, 12, 13). Vyjdeme-li z teorie dvou zásahů (two hits hypothesis), je první mutace genu PKD1 přítomna v zárodečných buňkách a druhá mutace postihne gen výlučně v buňkách cílových. Na vysokém výskytu druhé mutace in utero se mohou podílet určité geny zděděné od nepostiženého rodiče (4, 11). Tomu odpovídá pozorování, že při výskytu časné polycystózy u dítěte je riziko stejného postižení pro každého dalšího potomka 25% (13).

Starší kazuistická sdělení se shodují na vysoké novorozenecké úmrtnosti postižených (4). Klíčová práce z roku 1998, která shrnuje prognózu 83 postižených z dříve publikovaných kazuistik, uvádí, že 43 % pacientů nepřežilo první rok života (10). Většina novorozenců zemřela časně po porodu za příznaků respirační insuficience při hypoplazii plic a sekvenci Potterové. V dnešní době je prognóza pacientů s prenatálně nebo časně po porodu diagnostikovanou polycystózou (very early-onset disease) hodnocena, alespoň pro období dětství a adolescence, jako příznivá (4). Novorozenecká úmrtí jsou dnes neobvyklá zřejmě díky pokroku v technice umělé plicní ventilace novorozenců. Nutno zdůraznit, že případy s nejméně příznivými znaky, tj. významným oligohydramniem, jsou indikovány k umělému přerušení těhotenství. V postnatálním období, běžně již v kojeneckém věku, se v ledvinách objevují typické větší cysty (5). Běžné je asymetrické nebo jednostranné postižení. Extrarenální manifestace je v dětství raritní (4). Většina sledovaných pediatrických pacientů zůstává dlouhodobě bez příznaků, nicméně každé páté dítě má hypertenzi, a to i při dobrých renálních funkcích (4, 11). Při cíleném vyšetření byla u 54 % pacientů diagnostikována hyperlipidémie (12). Méně často přivede malé dítě k vyšetření infekce močových cest, bolesti či hmatná rezistence v bříšku, hematurie či polakisurie. Chronická renální insuficience byla ve sledovaných souborech relativně vzácná (4, 12), jen ojedinělí pacienti vyžadovali v dětství transplantaci ledvin (6).

Vrozené cystické choroby ledvin jsou i ve specializované fetopatologické praxi zastoupeny poměrně řídce. Mezi 332 plody velikosti 12. až 24. gestačního týdne, které byly na našem pracovišti vyšetřeny v letech 2007–2009 po indukovaném abortu pro vrozenou vývojovou vadu, byla indikace cystická vada ledvin uvedena v 9 případech, tj. 2,7 %. V diferenciální diagnostice pomýšlíme nejčastěji na cystickou dysplazii, pro obdobný makroskopický nález s autosomálně recesivní polycystickou chorobu ledvin (ARPKD). Pro cystickou dysplazii je typická dezorganizace renálního parenchymu s nadbytkem mezenchymálních tkání a heterologních okrsků (chrupavka, silné nervové svazky) a primitivní tubuly. Cysty ve fetální ledvině mají velikost několika mm, jsou dobře patrné pouhým okem. Při neúplné či intermitentní obstrukci močových cest může být dysplazie jen ložisková, se subkapsulárními cystami, nefromegalie pak nebývá výrazná. Ve výrazně zvětšených ledvinách s ARPKD nacházíme protáhlé cysty orientované dlouhou osou kolmo k pouzdru ledviny. Cysty jsou odvozeny ze sběracích kanálků; glomerulární cysty nejsou přítomny. V játrech je charakteristická proliferace a dilatace žlučovodů v portálních polích, u fétu diskrétní a obtížně hodnotitelná (9). V klasifikaci cystických chorob ledvin je samostatná jednotka glomerulocystická choroba ledvin (GCD) vyhrazena pro cystické ledviny s četnými glomerulárními cystami. Vymezení je poměrně vágní (1, 2). Většinou je diagnostikována u novorozence či v raném dětském věku. GCD se z velké části překrývá s ADPKD plodu a novorozence (familial GCD of young infants in ADPKD phenotype) (1, 2, 8). GCD se však vyskytuje mimo kontext ADPKD, a to sporadicky i familiárně. Histologicky jsou tyto kategorie neodlišitelné, důležitá je rodinná anamnéza (1). V diagnostické rozvaze je zásadou věnovat pozornost celkovému pitevnímu nálezu. Nález cystických ledvin v kontextu vícečetných vývojových vad otevírá prostor pro nesmírně širokou syndromologickou diagnostiku (2). Úzká mezioborová spolupráce fetopatologa, klinického genetika a gynekologa či pediatra je v takových případech nezbytná. V běžné praxi jsme se setkali např. s AR dědičným Meckel-Gruberovým syndromem (cystická renální dysplazie, postaxiální polydaktylie, encefalokéla) a AR dědičnou reno-cysto-pankreatickou dysplazií (cystická renální dysplazie, polycystóza jater a pankreatu).

Závěr

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin je vrozené onemocnění s velmi variabilním klinickým průběhem; jedním z extrémů je závažné postižení plodu a novorozence. Nejtěžší případy jsou komplikovány oligohydramniem a sekvencí Potterové. Příčiny intrafamiliární anticipace nebyly dosud spolehlivě objasněny a jsou pravděpodobně heterogenní. V histologickém obraze je nápadná převaha glomerulárních cyst. V diagnostice je nápomocná rodinná anamnéza, avšak ani negativní rodinná anamnéza ADPKD nevylučuje, protože u rodiče probíhá choroba nezřídka asymptomaticky. Odběr rodinné anamnézy může komplikovat i popírání choroby nebo nedostatečná znalost rizika onemocnění pro potomky, což pravděpodobně sehrálo roli v naší kazuistice. Prenatální vyšetření je v ČR dostupné, ale dosud velmi málo žádané. Při odhalení polycystózy v presymptomatickém stadiu lze přitom včasnou léčbou ovlivnit její průběh a komplikace, což se jeví zvláště důležité u dětských pacientů (15). Polycystóza na podkladě ADPKD je u potraceného plodu neobvyklá, nicméně při stále dokonalejšímu UZ screeningu není vyloučeno, že se v oboru fetopatologie budeme s „adultní“ polycystózou setkávat častěji.

MUDr. Marta Ježová
Ústav patologie Fakultní nemocnice Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
tel.: 532 23 3083
e-mail: mjezova@fnbrno.cz

Zdroje

1. Bernstein, J.: Glomerulocystic kidney disease-nosological considerations. Pediatr. Nephrol., 7, 1993, s. 464–470.

2. Bisceglia, M., Galliani, C.A., Senger, C. et al.: Renal cystic diseases. A review. Adv. Anat. Pathol., 13, 2006, s. 26–56.

3. Blyth, H., Ockenden, B.G.: Polycystic disease of kidneys and liver presenting in childhood. J. Med. Genet., 8, 1971, s. 257–284.

4. Boyer, O., Gagnadoux, M.-F., Charbit, M. et al.: Prognosis of autosomal dominant polycystic kidney disease diagnosed in utero or at birth. Pediatr. Nephrol., 22, 2007, s. 380–388.

5. Brun, M., Maugey-Laulom, B., Eurin, D. et al.: Prenatal sonographic patterns in autosomal dominant polycystic kidney disease: a multicenter study. Ultrasound Obstet. Gynecol., 24, 2004, s. 55–61.

6. Fick, G.M., Johnson, A. M., Strain, J. D. et al.: Characteristic of very early onset autosomal dominant polycystic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 3, 1993, s. 1863–1870.

7. Kapras, J., Štekrová, J., Židovská, J. et al.: Autosomálně dominantně dědičná polycystická choroba ledvin. Čas. Lék. čes., 134, 1995, s. 521–523.

8. Kapras, J., Štekrová, J., Židovská, J. et al.: Problémy DNA diagnostiky v rodinách s autosomálně dominantně dědičnou polycystickou chorobou ledvin. Vnitřní Lék., 39, 1993, s. 942–945.

9. Keeling, J.: Fetal and Neonatal Pathology, 3rd ed., London: Springer-Verlag, 2001, s.535-538.

10. MacDermot, K. D., Saggar-Malik, A.K., Economides, D. L. et al.: Prenatal diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease (PKD1) presenting in utero and prognosis for very early onset disease. J. Med. Genet., 35, 1998, s. 13–16.

11. Shamshirsaz, A., Bekheirnia,R. M., Kamgar, M. et al.: Autosomal-dominant polycystic kidney disease in infancy and childhood: progression and outcome. Kidney International, 68, 2005, s. 2218–2224.

12. Tee, J. B., Accot. P. D., McLellan H. et al.: Phenotypic heterogeneity in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease at first presentation: a single-center, 20-year review. Am. J. Kidney Dis. 43, 2004, s. 296–303.

13. Zerres, K., Rudnik-Schoneborn, S., Deget, F.: Childhood onset autosomal dominant polycystic kidney disease in sibs: clinical picture and recurrence risk. J. Med. Genet., 30, 1993, s. 583–586.

14. Židovská, J., Merta, M., Kapras, J.: Postoje členů rodin s polycystickou chorobou ledvin k onemocnění a presymptomatickým testům. Čas. Lék. čes., 133, 1994, s. 184–187.