MONITOR aneb nemělo by vám uniknout, že

PATOLOGIE MAMMY

… byly definovány standardy pro hodnocení lymfocytární infiltrace u karcinomu prsu

Stará, mnohonásobně publikačně potvrzená zkušenost patologů praví, že nádory s nápadnou lymfocytární infiltrací mívají v průměru lepší prognózu. V patologii mammy je hustý lymfocytární infiltrát dokonce definujícím parametrem diagnózy medulárního karcinomu s lymfoidním stromatem. Ten se relativně indolentním biologickým chováním vymyká ostatním triple negativním nádorům, pohříchu se však vyskytuje relativně vzácně. Prognostický význam lymfocytární infiltrace nádorů je tedy dlouhodobě znám, na druhou stranu o něj donedávna nebyl nijak zvlášť velký zájem, protože tato informace prakticky neměla klinicky relevantní využití.

Protinádorová imunoterapie prošla po období počátečního nadšení v 70. a 80. letech minulého století realizačním vystřízlivěním, spojeným se selháním protinádorové vakcinace, a na delší dobu ustoupila do pozadí. V poslední době však dochází k její renesanci, spojené s použitím individuálních vakcín s dendritickými buňkami a zejména s nástupem imunomodulátorů T buněk, schopných narušit obranu nádorů proti buněčné imunitě. Ruku v ruce s tím se vrací zájem o hodnocení lymfocytární nádorové infiltrace, kromě jiných nádorů i u karcinomu mammy, kde podle recentních studií extenzivnější infiltrace u systémově léčených triple negativních a HER2 karcinomů predikuje lepší přežití a lepší odpověď na neoadjuvanci. Zda bude lymfocytární infiltrace predikovat i odpověď na modulaci T buněčné odpovědi, není dosud známo.

V excerpované práci (1) velmi široký a reprezentativní autorský kolektiv rekapituluje současný stav poznatků v tomto směru a zejména definuje konsensus hodnocení lymfocytární infiltrace na nejmenším metodickém společném základu, to jest na HE barvených preparátech hodnocených pouze vizuálně. Hodnocení je omezeno na nádorové stroma a spočívá v odhadu procenta plochy (tedy nikoliv procenta počtu buněk) zaujaté mononukleárním infiltrátem v krocích po 10 %. Je definován termín „karcinomu bohatého na lymfocyty (LPBC, lymphocyte predominant breast cancer) hodnotou nad 50 - 60 %. Autoři záměrně ve standardu pomíjejí sofistikovanější metody hodnocení (imunohistochemická subtypizace lymfocytů, obrazová analýza), protože konsensus na současné úrovni poznatků nelze ještě definovat. Publikace je bohatě dokumentována včetně ilustrace postupu a tutoriálu, obsahuje velké množství souhrnných přehledně podaných informací a je volně dostupná. Její prostudování lze důrazně doporučit každému, kdo bude mít s touto problematikou co do činění, jako nezbytné minimum.

Zdroj:

Salgado R et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol 2015; 26(2): 259-271.

– R. Nenutil –

GYNEKOPATOLOGIE

… existují důkazy pro dualistický model high grade serózního karcinomu

Názory na prekurzor high grade serózního karcinomu (HGSC) se během poslední dekády výrazně změnily a v současné době je obecně akceptovaná představa, že prekurzorem nejspíše většiny HGSC je tubární intraepiteliální karcinom (STIC), nejčastěji lokalizovaný v oblasti fimbrií děložní tuby. Rutinní zpracování děložních tub v celém rozsahu podle protokolu (SEE-FIM) však ukazuje, že STIC je detekovatelný pouze u části (18 – 60 %, průměrně u 40 %) symptomatických HGSC a až u 80 % časných asymptomatických karcinomů u žen, které podstoupily profylaktickou salpingektomii.

Kolektiv autorů z více pracovišť se zaměřil na analýzu HGSC s ohledem na stav BRCA genů, morfologii, věk, reakci na léčbu a přítomnost STIC. Na podkladě definovaných kritérií zahrnujících znalost stavu BRCA s ohledem na výskyt germinálních mutací, zpracování děložních tub dle protokolu SEE-FIM a dalších, autoři vybrali celkem 58 případů (26 BRCA+, 32 BRCA-). Na základě morfologie byly nádory hodnoceny jako „klasický“ HGSC (> 50 % objemu nádoru papilární, mikropapilární, infiltrativní s častou stromální dezmoplazií), či „SET“ HGSC (>50 % objemu nádoru s rysy solidními, endometroidními či tranzicionálními). Při hodnocení dalších parametrů bylo zjištěno, že se tyto dva typy HGSC liší nejen morfologicky. „SET“ HGSC se vyskytoval častěji u BRCA+ pacientek (50 % BRCA+ vs. 28 % BRCA-) a v nižších věkových skupinách (průměr 56,2 let vs. 64,8 let). Bez ohledu na stav BRCA pacientky se „SET“ HGSC měly lepší prognózu. STIC se častěji vyskytoval u BRCA- žen (66 % vs. 31 %), častěji u „klasického“ HGSC (83 % vs. 22 %).

Závěrem autoři konstatují, že HGSC není ve skupině BRCA+ ani BRCA- žen homogenní onemocnění. Z jejich práce nelze dělat jednoznačné závěry a bude potřeba dalších studií; zdá se však, že „klasický“ HGSC a „SET“ HGSC jsou léze nejen s odlišnou morfologií, ale i reakcí na léčbu, prognózou a vzhledem k podstatně nižší asociaci „SET“ HGSC se STIC nelze vyloučit i prekurzorem. Z uvedeného vyplývá, že současná představa, že HGSC je jedno onemocnění ve většině případů se společným prekurzorem ve STIC, nemusí odpovídat realitě.

Zdroj:

Howitt BE et al. Evidence for a dualistic model of high-grade serous carcinoma. BRCA mutation status, histology, and tubal intraepithelial carcinoma. Am J Surg Pathol 2015; 39: 287-293.

– P. Dundr –

HEMATOPATOLOGIE

... proběhla prospektivní studie s mediastinálním lymfomem šedé zóny

B-lymfomy vycházející z předního mediastina jsou typicky nodulárně sklerotický klasický Hodgkinův lymfom (NSCHL) a primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBL). Předpokládá se jejich vznik z thymických B-lymfocytů. Preferenčně bývají postiženy mladší ženy. Oba nádory mají obdobný genový expresní profil a často sdílejí cytogenetické změny, zejména amplifikaci lokusu JAK2/PDL na chromosomu 9, čímž se významně odlišují od „nemediastinálních“ difuzních velkobuněčných B-lymfomů (DLBCL). Kromě základní morfologie je hlavním rozdílem mezi oběma jednotkami exprese genů B-buněčného diferenciačního programu, který je u PMBL zachován, zatímco u NSCHL je kvůli patogeneticky zásadní tzv. crippling mutation alterován.

I v případě mediastinálních lymfomů se potvrdilo, že svět není černobílý, ale že obě jednotky jsou krajními body spektra více (byť možná nikoli padesáti) odstínů šedi. Diagnostické i klinické rozpaky v některých případech si vynutily uznání existence mediastinálního lymfomu šedé zóny (mediastinal gray zone lymphoma, MGZL). Podle stávající klasifikace WHO je MGZL řazen do skupiny blíže neurčeného B-lymfomu s rysy intermediárními mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem. Nevýhodou této „waste-basket“ kategorie je fakt, že neodlišuje MZGL od vzácnějších nemediastinálních lymfomů šedé zóny a že zahrnuje i kompozitní případně metachronní lymfomy (dobře popsané případy PMBL relabujících s morfologií CHL a naopak).

Autoři z NCI v Bethesdě, Maryland, recentně publikovali své zkušenosti s relativně velkou skupinou pacientů s MGZL diagnostikovaných a léčených v letech 1999 - 2013 a porovnali je se srovnatelnou kohortou  PMBL. MGZL byl zastižen u 15 mužů (63 %) a 9 žen ve věku 14 – 59 roků (s mediánem 33 roků). PMBL měl oproti MGZL statisticky významně častěji zvýšenou hladinu LDH, další extranodální postižení a pleurální či perikardiální výpotky. Sledovaní pacienti byli léčeni režimem DA-EPOCH-R. Tento přístup se ukazuje jako slibný u PMBL, kde by mohl nahradit současnou terapii s rutinní mediastinální iradiací, která s sebou nese významné riziko pozdních komplikací. Pacienti s MGZL však měli signifikantně horší pětileté přežití bez příhod (event-free survival - EFS, 62 % proti 93 %) i celkové přežití (overall survival - OS, 74 % proti 97 %).

Nás patology však více zajímají histologické charakteristiky. V základní morfologii nádoru převažovala podoba s NSCHL (63 %) nad obrazem PMBL, v jednom případě se jednalo o kompozitní lymfom spojující oba základní obrazy. MGZL byl ve všech případech pozitivní při průkazu CD20, ale na rozdíl od PMBL, kde byla exprese 100%, nebyly většinou pozitivní všechny nádorové buňky. MGZL vždy exprimoval CD30, která byla u PMBL popsána jen u 68 % případů. Víc než polovina případů MGZL byla výrazně pozitivní při průkazu CD15, což u PMBL nastalo jen v 6 % případů. Žádné rozdíly nebyly zjištěny v expresi BCL6, CD68 a markeru dendritických buněk DC-SIGN.

Co je autor tohoto přehledu, aby mohl kritizovat věhlasnou autorku a editorku klasifikace WHO, která článek spolupodepsala? Ale nějaké šťouravé připomínky se přesto vnucují. Plochý středoevropský rutinér by si v případě PMBL určitě neodpustil průkaz CD23. Nepochybně by kromě BCL6 zkusil i CD10 a MUM1/IRF4, aby doplnil celé schéma podle Hansové na odlišení GC a nonGC-like imunofenotypu. Při diferenciální diagnóze mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem bychom určitě spoléhali kromě již zmíněného BCL6 i na další proteiny B-buněčného diferenciačního programu PAX5, Oct2 a BOB1. Zkušenosti s těmito protilátkami se v práci s poměrně unikátní sestavou vzácného nádoru nepopisují. Škoda.

Zdroj:

Wilson WH et al. A prospective study of mediastinal gray-zone lymphoma. Blood 2014;124(10):1563-1569.

– V. Campr –

PATOLOGIE GIT

... intestinální metaplázie v Barrettově jícnu možná nepředstavuje vlastní prekancerózu, ale může být pouhým epifenoménem

Abychom se vyhnuli některým nedorozuměním, tak raději na chvíli na termín „Barrettův jícen“ zapomeneme. Mezi různými patologickými a gastroenterologickými školami totiž stále neutichají „boje o pohárkové buňky“, tedy o to, zda k diagnóze Barrettova jícnu stačí histologický průkaz jakékoli glandulární metaplázie sliznice jícnu, nebo jestli je nutné nalézt intestinální metaplázii, tedy de facto pohárkové buňky. Článek se totiž zabývá problematikou adenokarcinomu distálního jícnu a jeho vztahu k preneoplastickým lézím vyvíjejícím se v jícnu vystlaném kolumnárním epitelem (columnar-lined esophagus, CLE), ať už s příměsí pohárkových buněk či bez nich.

Podle obecně přijímané teorie probíhá karcinogeneze adenokarcinomu asociovaného s gastroezofageálním refluxem (GERD), tzv. „Barrettova tumoru“ v sekvenci: kardiacká metaplázie – (inkompletní) intestinální metaplázie – dysplázie – adenokarcinom. Bohužel se však zdá, že jde o další ze schémat, která jsou sice krásně logická, ale neodpovídají realitě. Pro tuto skepsi svědčí:

1. Nezávislost rizika vzniku adenokarcinomu jícnu na přítomnosti nebo nepřítomnosti intestinální metaplázie v rámci CLE v klinických studiích.
2. Absence asociace přítomnosti intestinální metaplázie v okolní sliznici s velikostí tumoru (logicky by v případě malých tumorů, které dosud „nestihly přerůst“ původní prekancerózu, měla tato zůstat v blízkosti tumoru zachována). Přítomnost (a rozsah) intestinální metaplázie koreluje pouze s celkovým rozsahem CLE.
3. V okolí většiny (69,2 %) tumorů menších než 1 cm nebyla vůbec intestinální metaplázie zastižena.
4. Většina (85 %) všech adenokarcinomů distálního jícnu vykazovala smíšený intestinální a gastrický fenotyp. V kategorii miniaturních adenokarcinomů menších než 0,5 cm jich dokonce 50 % bylo imunofenotypizováno jako gastrických (MUC5AC a MUC6 pozitivních).
5. Bez ohledu na absenci pohárkových buněk a intestinálních markerů MUC2 a CD10 se v kardiacké sliznici v blízkosti tumoru, stejně jako v samotném nádoru, zvyšovala exprese transkripčního faktoru CDX2.

Tyto nálezy významně podporují hypotézu, že adenokarcinom distálního jícnu asociovaný s GERD vzniká spíše v terénu CDX2-pozitivní kardiacké sliznice, zatímco intestinální metaplázie je pouhým epifenoménem nebo náhodným a nevinným svědkem. V tomto světle se histologický nález pohárkových buněk vskutku jeví jako nevýznamný, protože pravděpodobně nezvyšuje riziko vzniku adenokarcinomu v CLE. Spor o definici Barrettova jícnu se tak stává ještě bezvýznamnějším bojem mezi pragmatiky a tradicionalisty, aniž by jeho výsledek měl praktický dopad. Možná by tedy toto eponymon mělo být zapomenuto a nahrazeno čistě deskriptivními diagnózami popisujícími CLE.

Zdroj:

Watanabe et al. Intestinal metaplasia in Barrett´s oesophagus may be an epiphenomenon rather than a preneoplastic condition, and CDX2-positive cardiac-type epithelium is associated with minute Barrett´s tumour. Histopathology 2015; 66(2): 201-214.

– O. Daum –

NEFROPATOLOGIE

... myší IgG1 protilátky chrání před vznikem experimentálního onemocnění ledvin při kryoglobulinemii

Imunoglobuliny nás chrání před infekčními chorobami několika mechanismy, za hlavní se považuje aktivace komplementu a také aktivace receptoru Fc fragmentu. Je dobře známým faktem, že různé podtřídy IgG mají rozdílný podíl na aktivaci komplementu. U člověka podtřídy IgG3 a IgG1 aktivují komplement, podtřída IgG2 způsobuje slabou aktivaci a IgG4 neaktivuje komplement vůbec. Podtřída IgG3 je považovaná za nejvíce nefrotoxickou, protože má největší molekulární hmotnost, je kladně nabitá a má sklon k agregaci, což všechno může přispívat k jejímu snadnému zadržení v subendoteliální prostoru u záporně nabitých GBM. Myš nemá stejné podtřídy imunoglobulinů jako člověk, myší IgG1 komplement neaktivuje a připomíná IgG4 u člověka. Otázkou je proč člověk i myš vytváří podtřídy IgG, které mají nedostatečný nebo nulový efektorový mechanismus a neslouží k likvidaci infekčních agens. Je možné, že tyto protilátky mohou mít protektivní roli a omezovat aktivitu jiných podtříd imunoglobulinů. To, že tato úvaha má své opodstatnění doložili autoři studie (1) v myším experimentu. Úvaha o protektivní roli protilátek vznikla vlastně náhodou. Během experimentu s IgG1 deficientními zvířaty testovanými s IgD kozími protilátkami dochází k rychlé tvorbě velkého množství imunokomplexů, které nezpůsobují onemocnění u normálních myší, ale zabijí zvířata s deficitem IgG1. To byla chvíle, kdy autory napadlo, že u myší může podtřída IgG1 bránit vzniku závažných ledvinných komplikací. Analyzovali imunokomplexy a zjistili, že většina z nich obsahuje podtřídu IgG3. Dokázali, že myš s deficitem IgG1, je-li imunizovaná silným antigenem, vyvine smrtelné onemocnění ledvin krátce poté, co dojde k produkci antigen specifických protilátek, zatímco stejně imunizovaná tzv. wild type myš zůstane zdravá. Překvapivě onemocnění ledvin (s precipitací imunokomplexů v kapilárních kličkách odpovídající kryoglobulinemii) je v tomto případě nezávislé na aktivaci komplementu, stejně tak jako je nezávislé na aktivaci FcRγ. Onemocnění ledvin lze zabránit aktivní i pasivní imunizací, podáním antigen specifických IgG1 protilátek.

Studie ukazuje, že některé podtřídy protilátek mohou zapříčinit vážné onemocnění ledvin i v případě absence komplementu a aktivace FcRγ. Na druhé straně jiné subtypy protilátek jako IgG1 u myší a pravděpodobně IgG4 u člověka mohou před vznikem vážných onemocnění chránit tím, že inhibují imunokomplexy. Autoři plánují použít chimérické myší-lidské protilátky, aby zjistili, jestli jejich pozorování v myším modelu lze aplikovat i v humánní medicíně. Odtud by byl jen krok k terapeutickému využití podtříd protilátek.

Zdroj:

Strait RT et al. IgG1 protects against renal disease in a mouse model of cryoglobulinemia. Nature 2015; 517(7535): 501-504.

– E. Honsová –

PATOLOGIE CNS

... antiangiogénna terapia glioblastómov indukuje ich metabolickú adaptáciu smerom k anaeróbnemu metabolizmu

Antiangiogénna liečba glioblastómu neviedla k očakávanému efektu. Autori práce prvýkrát jednoznačne dokázali na zvieracom modeli a na humánnych nádoroch adaptáciu glioblastómov na antiangiogénnu terapiu na metabolickej úrovni. Aplikácia bevacizumabu vedie v tumoroch k posunu k anaeróbnemu metabolizmu, rozpojeniu glykolýzy od oxidatívnej fosforylácie. Po liečbe pozorovali zvýšené vychytávanie značenej glukózy do nádorového tkaniva, zvyšovanie laktátov, zvýšenú expresiu glykolytických enzýmov. Zvýšená aktivita laktátdehydorgenázy bola dokázaná aj v jednotlivých bunkách infiltrujúcich mozog mimo hlavnej masy tumoru, čo je v súlade s pozorovaním, že antiangiogénna terapia zvyšuje invazivitu gliómových buniek. Zároveň neboli pozorované zmeny ploidity, genetických aberácií, či profilu markerov asociovaných s nádorovými kmeňovými bunkami. Liečba teda nespôsobuje klonálnu selekciu nádorových buniek, ale ide o ich adaptívnu metabolickú odpoveď.

Medzi Spojenými štátmi americkými a Európskou úniou je rozpor v používaní antiangiogénnej terapie glioblastómov. Zatiaľ čo v USA je bevacizumab súčasťou štandardu liečby recidivujúcich glioblastómov, Európska lieková agentúra bevacizumab na liečbu glioblastómov neschválila. Dve dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie (AVAglio a RTOG 0825) nepreukázali predĺženie celkového prežívania (i keď sa mierne predĺžil interval bez progresie). Po antiangiogénnej terapii bývajú dramatické zmeny na MR (redukcia vychytávania kontrastu, difúzie a perfúzie), čo ale jej odporcovia označujú za „liečbu MR obrazu“. Rekurencie po antiangiogénnej terapii bývajú mimoriadne agresívne, s veľmi rýchlou infiltráciou veľkých oblastí mozgu, označujú sa ako DIR – difúzna invazívna rekurencia. Jej podkladom je pravdepodobne metabolická adaptácia glioblastómu na ischémiu, navodenú blokovaním angiogenézy s potencovaním invazívnosti gliómových buniek, ako dokázali autori práce. Pre potenciálnu efektivitu antiangiogénnej terapie glioblastómov by bola v budúcnosti pravdepodobne potrebná kombinovaná liečba zameraná aj na metabolické adaptačné mechanizmy nádorového tkaniva.

Zdroj:

Fack F et al. Bevacizumab treatment induces metabolic adaptation toward anaerobic metabolism in glioblastomas. Acta Neuropathol 2015; 129(1): 115-131.

– B. Rychlý –

GYNEKOPATOLOGIE

… byl předložen nový klasifikační systém adenokarcinomů děložního hrdla v závislosti na histologickém charakteru jejich růstu

Stádium a prognóza adenokarcinomů děložního hrdla se v současnosti odvíjí od maximálního rozměru nádoru a od hloubky stromální invaze. Především druhý parametr je v některých případech velmi obtížně měřitelný, což může ze své praxe zajisté potvrdit většina patologů. Bohužel však jde o kriticky důležitý údaj, na jehož podkladě bývá při stromální invazi přesahující 3 mm indikována pánevní lymfadenektomie a pacientka je tak zatížena zvýšenou pooperační morbiditou.

Kolektiv autorů z celkem 12 institucí se snaží vyhnout výše uvedeným rozpakům zavedením nového klasifikačního schématu, které je založeno na histologických parametrech nádorového růstu. Ve studii bylo vyšetřeno celkem 352 případů adenokarcinomu děložního hrdla obvyklého typu, dalšími podmínkami k zařazení do souboru byla kompletní resekce nádoru a provedení lymfadenektomie. V závislosti na histologickém vzhledu nádorové tkáně, přilehlého stromatu a přítomnosti lymfangioinvaze byly nádory roztříděny do 3 skupin:

• skupina A – lobulárně stavěné a dobře ohraničené žlazky s hladkými konturami, bez disociace nádorových buněk, bez destruktivní stromální invaze, bez nádorové lymfangioinvaze,
• skupina B – žlazky obdobné morfologie jako ve skupině A, avšak s ložiskovou časnou destruktivní stromální invazí, fokální disociace nádorových buněk do stromatu, ložisková desmoplastická a zánětlivá reakce ve stromatu, fokální přítomnost nádorové lymfangioinvaze,
• skupina C – difúzní destruktivní stromální invaze asociovaná s výraznou desmoplastickou reakcí, žlazky otevřené do stromatu nebo nekompletní žlazky, úseky splývajících žlazek v rozsahu větším než 5 mm, solidní anebo nízce diferencovaná komponenta, přítomnost nádorové lymfangioinvaze.

Do skupiny A bylo konsensuálně zařazeno celkem 20,7 % nádorů (všechny ve stádiu I), do skupiny B 25,6 % případů (všechny též ve stádiu I) a do skupiny C zbývajících 53,7 % nádorů, z nichž bylo 17 % klasifikováno ve stádiu vyšším než I. Ve skupině A nebyly zastiženy žádné metastázy v lymfatických uzlinách, žádné známky nádorové lymfangioinvaze a ani nebyly diagnostikovány recidivy nádoru. Ve skupině B byla nádorová lymfangioinvaze pozorována v 26,6 % resekátů, ale pouze 4,4 % pacientek mělo pozitivní lymfatické uzliny a u 1,2 % pacientek došlo k recidivě. Ve skupině C byla nádorová lymfangioinvaze přítomna v 61,9 % případů, metastázy v lymfatických uzlinách byly nalezeny u 23,8 % pacientek a recidivovalo 21,7 % pacientek.

Na základě získaných dat autoři stručně charakterizovali biologické chování jednotlivých skupin nádorů a navrhli terapeutický přístup:

• skupina A – nádory stádia I bez rizika metastáz do lymfatických uzlin a bez rizika recidivy, není nutno provádět lymfadenektomii,
• skupina B – nádory stádia I vzácně metastazující do lymfatických uzlin, s velmi nízkým rizikem recidivy, lymfadenektomie může být indikována v závislosti na stavu sentinelové lymfatické uzliny,
• skupina C – agresivní nádory s vyšším rizikem metastáz do lymfatických uzlin a recidivy, lymfadenektomie je nutná.

Závěrem autorský kolektiv navrhuje modifikovat stagingový systém adenokarcinomů děložního hrdla, zařadit lymfangioinvazi mezi hodnocené parametry a používat histologickou klasifikaci do skupin A, B a C v rutinní praxi místo hodnocení hloubky stromální invaze. Tento parametr však není autory jednoznačně zavrhován, neboť jej lze doplňkově využít například ke stratifikaci nádorů skupiny C do rizikových podskupin.

Autoři se bohužel blíže nevyjadřují k interpersonální reproducibilitě výše popsané klasifikace, která by dle mého názoru nemusela být zcela optimální. Nejasnosti zůstávají i v její aplikaci na ostatní vzácnější histologické typy adenokarcinomů děložního hrdla. Tyto otázky by se rozhodně měly stát předmětem dalších studií.

Zdroj:

Roma AA et al. Invasive endocervical adenocarcinoma: a new pattern-based classification system with important clinical significance. Am J Surg Pathol 2015; 39(5): 667-672.

– P. Škapa –

KARDIOPATOLOGIE

… v problematice kardiomyopatií je leccos nového

Podle nové definice jsou kardiomyopatie (KMP) onemocnění myokardu, která není možno vysvětlit abnormálním tlakovým nebo objemovým zatížením srdce nebo ischemickou chorobou srdeční. Jsou rozděleny na mnoho morfologických a funkčních fenotypů, vznikajících na podkladě genetických i negenetických mechanizmů.

Hypertrofická kardiomyopatie (HKM) se vyskytuje u 1:500 dospělých a je většinou autozomálně dominantně zděděna, s mutacemi v genech myokardiálních sarkomerických proteinů. Je spojena s vyšším rizikem náhlé smrti, s progresivní komorovou dysfunkcí a náhlou cévní mozkovou příhodou. V poslední době se využívá magnetická rezonance k určení rozsahu myokardiální fibrózy, která je přítomna již v časných fázích patogeneze HKM a která je negativním prognostickým faktorem. Z biomarkerů byly jako negativní faktory prokázány zvýšené hladiny mozkového natriuretického peptidu (BNP) a srdečního troponinu T. Zatím nebyl nalezen přesvědčivý vztah mezi genotypem a fenotypem HKM.

Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory (ARVC) je charakterizována klinicky arytmiemi, náhlou srdeční smrtí a progresivním srdečním selháváním, a histologicky ztrátou kardiomyocytů a jejich náhradou tukově-vazivovou tkání. Jako příčina jsou uvažovány mutace genů kódujících součásti interkalárních disků kardiomyocytů. V diagnostice ARVC se využilo imunohistochemicky prokázaného snížení plakoglobinu v myokardiálních biopsiích, se senzitivitou 85% a specificitou 57%. Dědičnost ARVC je autozomálně dominantní v až 50% případů, s neúplnou penetrancí. Onemocnění je geneticky heterogenní. HKM a ARCV jsou nejčastějšími příčinami smrti u mladých sportovců.

Dilatovaná kardiomyopatie (DKM) je jednou z nejčastějších kardiomyopatií v rozvinutých zemích. Klinicky je definována jako systolická dysfunkce a dilatace levé komory, bez předchozího infarktu myokardu. Zatímco dříve se většina případů DKM považovala za získané, negenetické, podle recentních výzkumů hraje genetika roli v etiologii nejen vrozených, ale i zjevně získaných forem DKM, např. po Coxsackie virové myokarditidě s proteolýzou dystrofinu. Prokazují se mutace genů lamin A/C a titin. V léčbě DKM se zkouší intrakoronární infuze kmenových buněk.

Zdroj:

Guttmann OP et al. Almanac 2014: cardiomyopathies. Heart 2014; 100: 756–764.

– I. Šteiner –

PATOLOGIE MĚKKÝCH TKÁNÍ

... expresia ERG a SALL4 môže pomôcť pri odlišovaní epiteloidného sarkómu od malígneho rabdoidného tumoru

Chýbanie jadrovej expresie INI-1 (SMARCB1) je typické pre malígny rabdoidný tumor (MRT) a atypický teratoidný/rabdoidný tumor CNS (AT/RT). Chýbanie expresie tohoto pravdepodobného tumor supresora sa však vyskytuje aj v mnohých iných typoch nádorov (v rôznom % prípadov): v medulárnom karcinóme obličky, epiteloidnom malígnom peripheral nerve sheath tumore a niektorých léziách pri schwannomatóze, myoepitelovom karcinóme, extraskeletálnom myxoidnom chondrosarkóme (EMCS), rabdoidných karcinómoch GITu, nedávno popísanom bazaloidnom sinonazálnom karcinóme (dva články v septembrovom čísle American Journal of Surgical Pathology 2014) a vo väčšine epiteloidných sarkómov (ES). Spoločným znakom väčšiny týchto tumorov je variabilne vyjadrená rabdoidná cytomorfológia a prekrývajúci sa imunofenotyp pri použití rôznych markerov. Diferenciálna diagnóza preto môže byť komplikovaná.

Japonskí autori analyzovali užitočnosť expresie ERG (nedávno popísaná expresia v ES) a SALL4 (nedávno popísaná expresia v MRT) pri odlišovaní týchto dvoch typov nádorov (všetky testované nádory boli INI1-deficientné). Trinásť z 24 (54 %) ES konvenčného typu a 5/20 (25 %) ES proximálneho typu exprimovalo ERG, pričom všetkých 17 vyšetrených MRT bolo ERG-negatívnych. ERG expresia bola pozorovaná aj v jednom z piatich AT/RT, jednom z piatich myoepitelových tumorov a v žiadnom EMCS. Expresia SALL4 bola prítomná v 12/17 (71 %) MRT, dvoch z piatich AT/RT, 1/5 myoepitelových tumorov a žiadnom EMCS. SALL4 exprimovalo 5/20 (25 %) ES proximálneho typu a žiaden z 24 konvenčných ES.

ERG-pozitivita v nádore teda favorizuje diagnózu ES. Bohužiaľ je častejšie prítomná v konvenčnom type ES, ktorý je morfologicky menej podobný s MRT ako proximálny typ ES. SALL4 pozitivita je naopak častejšia v MRT a AT/RT (spolu 64 %), v porovnaní s 25 % ES proximálneho typu. ERG a SALL4 sú teda potenciálne užitočnými doplnkovými markermi pri odlišovaní MRT a ES. Ďalšími užitočnými markermi sú CD34 (tradične údávaná pozitivita v približne polovici ES) a glypican-3 (pozitivita v polovici prípadov MRT).

Zdroj:

Kohashi K et al. ERG and SALL4 expressions in SMARCB1/INI1-deficient tumors: a useful tool for distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor. Hum Pathol 2015; 46(2): 225-230.

– M. Švajdler ml. –