Transplantace ledviny z pohledu nefrologa

Transplantace ledviny představuje metodu volby léčby nemocných se selháním ledvin, která je spojena s delším (statisticky dvojnásobným) přežitím nemocných v porovnání s dialyzačními metodami. V České republice má transplantační program již více jak 50letou historii. Po pionýrských začátcích je dnes transplantace ledviny rutinní léčebnou metodou. Smyslem transplantace je plná rehabilitace nemocných a jejich návrat do plnohodnotného života. Léčba nezvratného selhání ledvin dialyzačními metodami je ekonomicky mnohem náročnější než transplantace. V kontextu s celkovým počtem nemocných trpících nezvratným selháním ledvin, žije v současnosti v České republice již téměř polovina z nich s funkční transplantovanou ledvinou. Podle poslední ročenky dialyzační léčby v České republice žije s transplantovanou ledvinou více jak 4300; a pacientů léčených dialyzačními metodami je více jak 6000. Hlavním důvodem selhání ledvin je dnes jednoznačně diabetes a hypertenze u starších, dále pak glomerulonefritidy a hereditární onemocnění u mladších nemocných.

Transplantace ledviny může být indikovaná u každého nemocného, který trpí nezvratným selháním ledvin a který je schopen operační výkon a následnou imunosupresivní terapii podstoupit. Vzhledem k dvojnásobnému přežití nemocných po transplantaci v porovnání s dialyzačními metodami by možnost této léčby měla být nabízena, co možná největšímu počtu nemocných. Bohužel, z nepochopitelných důvodů se to neděje a stále existují v České republice velké regionální rozdíly v přístupu k transplantační léčbě. Ukazuje se, že minimálně 20 % nemocných léčených dialyzačními metodami je na počátku dialyzační léčby schopno transplantaci ledviny podstoupit, ale počet zařazených do čekací listiny z počtu dialyzovaných je v ČR jenom 11%. Při dobře rozvinutém dárcovském programu u nás se pak lehce stane, že počet čekatelů na transplantaci neroste. Vysvětlení bohužel spočívá spíše v malé penetraci čekací listiny.

Vedle transplantací ledvin od dárců se smrtí mozku jsou prováděny i transplantace od dárců žijících, kteří se většinou rekrutují z rodiny nemocných. Tyto transplantace jsou spojeny s lepšími dlouhodobými výsledky, především proto, že kvalita ledviny od zdravého člověka je vyšší. Pomalu se rozvíjí i program transplantací od dárců se smrtí oběhu. V roce 2014 bylo v ČR provedeno 444 transplantací ledvin od zemřelých dárců a 62 transplantací od dárců žijících.

I při stávajících moderních imunosupresivních režimech musíme stále počítat s imunitní reakcí zaměřenou k odvrhnutí transplantovaného štěpu. Jedná se zpravidla o buněčnou či humorální odpověď proti histokompatibilním HLA antigenům indukující následné rejekční mechanizmy. Právě v případě transplantací ledvin je v porovnání s jinými orgány míra shody v HLA antigenech velmi důležitá i pro dlouhodobé přežití štěpu. Imunitní odpověď proti transplantovanému štěpu je namířena proti membránovým molekulám, kterými se jednotliví jedinci odlišují a jsou tudíž rozeznávány imunitním systémem jako cizí antigeny. Kromě antigenů charakterizujících krevní skupiny jsou to dále zejména HLA (human leukocyte antigens) antigeny. Cílem imunitní reakce však nemusí být výhradně HLA antigeny, ukazuje se, že v séru nemocných po transplantaci ledviny můžeme prokázat např. protilátky proti příbuzným antigenům, jakými jsou MICA. Mezi tzv. non-HLA antigeny, které mohou indukovat tvorbu protilátek, patří také některé epitopy exprimované na endotelu, ale i další orgánově specifické antigeny např. receptor pro angiotensin 1.

Úspěšná transplantace ledviny závisí především na dvou faktorech – chirurgickém zákroku a potlačení rejekce štěpu imunosupresivní léčbou. Imunosuprese používaná v současnosti je spojena s výborným jednoročním přežíváním štěpů (90 - 93 %) i nemocných (95 %), v pětiletém intervalu již ale tyto výsledky tak úspěšné nejsou (66 % přežití štěpů a 79 % přežití příjemců). Paradoxně to jsou imunosupresivní preparáty, které přispívají ke vzniku dalších komplikací ovlivňujících osud štěpu i nemocného. Úkolem transplantologů je tak nalézt rovnováhu mezi účinnou imunosupresí potlačující rejekci a imunosupresí spojenou s vedlejšími účinky, jakými jsou vznik infekcí, novotvarů, metabolických změn a v neposlední řadě nefrotoxicity.

V současnosti je základem úvodní imunosuprese po transplantaci ledviny indukční léčba. Jejím cílem je zabránit rejekci štěpu v období, kdy je imunitní odpověď na alloantigen nejintenzivnější. Kromě pulzních steroidů, které se podávají v perioperačním období, se používá monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 2 (basiliximab), u nemocných ve vyšším riziku rejekce pak polyklonální králičí antithymocytární globulin, který způsobí depleci efektorových T lymfocytů. Monoklonální protilátka proti B lymfocytům (anti-CD20, rituximab) se v současnosti uplatňuje v režimech potlačujících humorální rejekci (při plánované transplantaci AB0 inkompatibilního štěpu nebo při přítomnosti anti-HLA protilátek před transplantací). Kromě těchto postupů lze využít i aferetických metod a podání intravenosních imunoglobulinů s cílem eliminovat z oběhu preformované protilátky, které jsou odpovědné za akutní humorální rejekci. S těmito postupy lze nabídnout transplantaci i velmi rizikovým nemocným podstupující opakované transplantace.

Samozřejmě, že kromě indukční imunosuprese, kterou jsou léčeni nemocní v prvním týdnu po transplantaci ledviny, dostávají nemocní bezprostředně po operaci i udržovací imunosupresi. Tu v principu užívají po dobu funkce transplantované ledviny. Cílem udržovací imunosuprese je dlouhodobá profylaxe rejekce. Nejčastěji se udržovací imunosupresivní režim skládá z trojkombinace imunosupresiv. Vždy je založena na inhibitorech kalcineurinu (takrolimus nebo cyklosporin A), které jsou oprávněně považovány za základní stavební kámen imunosuprese po orgánových transplantacích. Tyto preparáty se většinou kombinují s přídatným imunosupresivem (nejčastěji mykofenolát mofetil nebo entericky potažený mykofenolát sodný) a s kortikosteroidy. Imunosupresiva se kombinují proto, aby byly zasaženy různé úrovně imunitní odpovědi a aby se jednotlivé léky mohly podávat v tak nízkých dávkách, které nezpůsobí vedlejší účinky. Dávky imunosupresiv se postupně snižují a v případě vedlejších účinků (nejčastěji při myelotoxicitě nebo opakovaných infekcích) se trojkombinace mění na dvojkombinaci nebo dokonce na monoterapii. Přídatná imunosupresiva je možno měnit podle výskytu vedlejších účinků, stejně tak lze podle vedlejších účinků zaměnit jeden kalcineurinový inhibitor za druhý. V současnosti se dává přednost výběru takového imunosupresivního schématu, které bude nemocný dobře snášet a které mu nezpůsobí vedlejší účinky při zachované antirejekční účinnosti.

Nehledě na tuto imunosupresivní terapii se akutní rejekce vyskytuje u zhruba 15 % nemocných, což je v porovnání s režimy před 20 lety, kdy byla rejekce přítomna u poloviny nemocných, obrovský úspěch.

Antirejekční terapii volíme zásadně až se znalostí histologického nálezu. V případě biopticky ověřené akutní rejekce se používají opakované pulsy metylprednisolonu, v případě rezistence rejekce ke steroidům se používají antilymfocytární preparáty (antithymocytární globuliny). Vaskulární rejekce jsou léčeny s antithymocytárními globuliny, metylprednisolon by totiž nemusel být účinný. Akutní humorální rejekce se léčí kombinací metylprednisolonu, plazmaferéz a intravenosních globulinů, alternativně je možno použít imunoabsorpce. V případě rezistence k této léčbě je možno použít kombinaci podání rituximabu následované cykly léčby proteazomovým inhibitorem bortezomibem. První zkušenosti svědčí pro bezpečnost a účinnost této ekonomicky náročné terapie.

Terapeutickým oříškem je ale chronická rejekce, která je hlavní příčinou ztráty funkce transplantované ledviny v dlouhodobém sledování. Dalším důvodem pro selhání štěpu je rekurence základního onemocnění, především glomerulonefritidy. V diagnostice rekurence je role histopatologického vyšetření nezastupitelná.

Histologické vyšetření transplantované ledviny je zásadní pro volbu účinné terapie rejekce. Dosud nemáme k dispozici neinvazivní věrohodné markery z moče nebo krve, které bychom mohli použít pro rozhodnutí o terapii. Ale ani samotný patolog nemá šanci správně definovat léčbu. Transplantační medicína představuje prototyp multioborové spolupráce. Bez kooperace a denních konzultací týmu tvořeného nefrologem, chirurgem, patologem a imunologem není možno zaručit úspěšnou diagnostiku a léčbu dysfunkce transplantované ledviny.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.

Klinika nefrologie, Transplantcentrum IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

e-mail: ondrej.viklicky@ikem.cz