Jaká je Vaše diagnóza? (2)
Odpověď

Případ č. 1 - odpověď: Fibromatosis-like GIST

Morfologie, imunoprofil i lokalizace léze vzbuzovala v prvé řadě podezření na extraabdominální fibromatózu (desmoid). Vzhledem k anamnestickému údaji o resekci GISTu (gastrointestinálního stromálního tumoru) v minulosti byla navíc provedena sekvenační analýza genů KIT, PDGFRA a genu kódujícího β-catenin (CTNNB1). Molekulárně genetické vyšetření překvapivě prokázalo mutaci v exonu 11 genu KIT. Případ byl uzavřen jako metastáza GISTu.

Fibromatóza (desmoid) patří do skupiny vřetenobuněčných lézí vstupujících do diferenciální diagnostiky především s GISTy lokalizovanými v retroperitoneu a mesenteriu. Jde o lokálně agresivně se chovající tumoriformní afekci složenou z monomorfních vřetenitých buněk řazených podélně s dlouhou osou, které tvoří široké a dlouhé svazky s abundantním kolagenózním stromatem. Buňky této léze vykazují imunohistochemicky nukleární pozitivitu β-cateninu (1). Zavádějící může být pozitivní průkaz proteinu KIT (CD117), který je považován za důsledek nedostatečné specificity polyklonální protilátky (2). Mutace genů KIT ani PDGFRA nebyly v desmoidu zjištěny (3-5). V abdominální lokalizaci obvykle nečiní rozlišení desmoidu a GISTu větší diagnostické obtíže, vzhledem k rozdílné morfologii buněk, vyšší celularitě i obvyklé intramurální lokalizaci GISTu. Extraabdominální lokalizace GISTu s aberantním imunohistochemickým profilem představují diagnostický problém, ve kterém má molekulární genetika své nezastupitelné místo a často hraje rozhodující diagnostickou úlohu.

Případ č. 2 - odpověď: SDHB-negativní GIST v rámci Carneyho trias

Na základě pozitivního průkazu exprese proteinů KIT (CD117) a DOG1 byl nádor reklasifikován na GIST. Vzhledem k typickému morfologickému obrazu, žaludeční lokalizaci a nádorové multiplicitě pacientky bylo doplněno komplexní imunohistochemické vyšetření, které prokázalo ztrátu exprese proteinu SDHB, která byla následně potvrzena i ve feochromocytomu z levé nadledviny. Tato sdílená exprese v GISTu a feochromocytomu vzbuzovala podezření na některý z nádorových syndromů, přičemž v úvahu přicházel syndrom Carney - Stratakis s germinální mutací v SDHx nebo Carneyho trias bez této mutace. Molekulárně genetickým vyšetřením nebyla germinální mutace prokázána, byla však prokázána hypermetylace promotoru SDHC, případ byl tedy uzavřen jako Carneyho trias.

Carneyho trias byla v roce 1977 definována jako nefamiliární syndrom neznámé etiologie zahrnující přítomnost žaludečního GISTu, plicního chondromu a extraadrenálního paragangliomu (6). Téměř v 80% případů však není tato trias plně vyvinutá a nejčastější kombinací je v takovém případě GIST a plicní chondrom (7). Navzdory původní definici jsou v současnosti do této trias řazeny i adenomy kůry nadledvin a leiomyomy jícnu popisované u pacientů s tímto syndromem (8). Postiženy bývají především mladé ženy, u kterých nacházíme GISTy v typické žaludeční lokalizaci, v jejichž histologickém obraze dominuje epiteloidní komponenta. Oproti sporadickým GISTům mohou být multicentrické a zakládají časné metastázy (9). Přestože v rámci Carneyho trias vznikají mnohočetné tumory na různých místech, nebyla u pacientů prokázána germinální mutace SDH, která by se přirozeně nabízela jako možná příčina onemocnění. Až do roku 2014 byla jediným znakem umožňujícím odlišit Carneho trias od syndromu Carney - Stratakis absence mutací, ale opakovaně prokázaná přítomnost hypermetylace promotoru genu SDHC, která má za následek snížení exprese mRNA a tím snížení aktivity SDH, se nyní dostává do popředí vědeckého zájmu (10). Nicméně ani tento znak nevysvětluje prvotní příčinu postižení při Carneyho trias. Jako možná příčina je uváděn postzygotický somatický mosaicismus (11), diskutována je i role faktoru indukovaného hypoxií (HIF-1α), jehož deregulace má za následek destabilizaci a ztrátu enzymatické funkce celého SDH komplexu (12).

Případ č. 3 - odpověď: Monofazický synoviální sarkom žaludku

Morfologie nádoru spolu s pozitivním imunohistochemickým průkazem exprese TLE-1 (Transducin Like Enhancer Of Split 1), průkazem translokace t(X;18) a vyloučením mutací genů KIT a PDGFRA potvrdila diagnózu špatně diferencovaného monofazického synoviálního sarkomu. Na základě vyšetření nebylo možné s jistotou říci, zda se jedná o primární tumor žaludku či o metastázu. Pacientka zemřela 1 měsíc po resekci žaludku, pitva nebyla klinickým lékařem indikována.

Synoviální sarkom patří mezi vzácné nádory gastrointestinálního traktu, které vstupují do diferenciální diagnostiky GISTu. Zvláště monofazické varianty mohou vést k diagnostickým rozpakům díky své občasné KIT (CD117)- a DOG1-imunopozitivitě (13, 14) i raritnímu průkazu mutace genu KIT nebo PDGFRA (15) v nádorových buňkách. Monofazická varianta synoviálního sarkomu je histologicky tvořena difuzní monotónní infiltrací oválnými nebo vřetenitými buňkami s malým množstvím světlé cytoplasmy. Imunohistochemicky jsou nádorové buňky pozitivní v průkazu cytokeratinů CK7 a CK19, epiteliálního membránového antigenu (EMA) a proteinu TLE-1(16). Ačkoli imunoexprese posledně jmenovaného markeru není exkluzivní pouze pro synoviální sarkom ale i jiné měkkotkáňové nádory jako např. maligní nádor z pochvy periferního nervu (MPNST), schwannom nebo extrauterinní endometriální stromální sarkom (17), může být jeho imunohistochemický průkaz společně s průkazem charakteristické translokace t(X;18), vedoucí k fúzi genu SYT na chromosomu 18 s jedním z členů SSX genové rodiny na chromosomu X, považován za jednoznačný diagnostický znak synoviálního sarkomu.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena grantem MŠMT SVV-2017 260391.

The work was supported by the Ministry of education, youth and sports grant SVV-2017 260 391.