Sekundární vaskulitidy – opomíjené manifestace řady onemocnění

Súhrn

Sekundární vaskulitidy provázejí řadu běžných i vzácnějších onemocnění. Jejich klinický obraz je velmi pestrý, mohou být lokalizované i generalizované.Nejčastěji nacházíme vaskulitidy při infekčních onemocněních, polékové, paraneoplastické, méně často při systémových chorobách pojiva, po ozářenía transplantacích. Vaskulitidy mohou provázet infekce jakéhokoli původu. Polékové vaskulitidy bývají omezené na kůži pod obrazem leukocytoklastickéangiitidy, ale mohou mít i viscerální projevy. Paraneoplastické vaskulitidy provázejí solidní tumory a lymfoproliferativní onemocnění. Ze systémových chorob pojiva vídáme vaskulitidu při revmatoidní artritidě, systémovém lupus erytematodes, Sjögrenově syndromu, systémové sklerodermii a dalších onemocněních. Diagnóza sekundární vaskulitidy je dána především histopatologickým nálezem z biopsie. Léčba spočívá v ovlivnění základního onemocnění, pokud je neúčinná,podává se kombinovaná imunosupresivní terapie.

Klíčová slova:

vaskulitida – infekce – léky – nádory – systémové choroby pojiva – ozáření

Sekundární vaskulitidy provázejí řadu běžných i vzácnějších onemocnění a jejich klinický obraz bývá velmi pestrý. Nejčastěji nacházíme vaskulitidy při infekčních onemocněních, polékové, paraneoplastické, méně často při systémových chorobách pojiva, po ozáření a transplantacích. Sekundární vaskulitidy mohou vyvolat různé chemické a fyzikální faktory, ale i různé patologické reakce s účastí imunitního systému (1) (Tab. 1). Všechny tyto faktory mohou spustit kaskádu dějů vedoucích ke vzniku vaskulitidy. Sekundární vaskulitidy mohou být lokalizované nebo generalizované (2).

VASKULITIDY VYVOLANÉ INFEKCEMI

Infekce byly řadu let považovány za spouštěcí mechanizmus vaskulitid, i když příčinná souvislost nebyla u řady nemocí prokázána. Zánět cévní stěny může být vyvolaný přímou nebo blízkou infekcí a septické emboly, nebo vznikne na podkladě imunitního procesu spuštěného bakteriálními toxiny nebo superantigeny. Těmito mechanizmy dochází k narušení cévní stěny a následně k poškození různých orgánů. Byla nalezena celá řada mikroorganizmů schopným působit na cévní stěnu (tab. 2). Vaskulitidy malých cév mohou být vyvolány bakteriemi, viry i parazity. Vaskulitidu středních cév typu polyarteritis nodosa (PAN) vyvolávají nejčastěji streptokoky a viry hepatitid a HIV. Vaskulitidy cév velkého kalibru mohou způsobit některé spirochéty, mykobakterie a plísně (2).

Klinické projevy jsou podobné těm při primárních vaskulitidách včetně celkových příznaků – horečky, hubnutí a slabosti. Objevují se různé kožní léze až infarzace důležitých orgánů.

Při jakémkoli podezření na infekci, která mohla vyvolat vaskulitický proces, je nutné ihned zahájit necílenou a později cílenou antimikrobiální léčbu. Nasazením samotné imunosupresivní terapie může stav spíše zhoršit.

POLÉKOVÉ VASKULITIDY

Polékové vaskulitidy (PV) mohou vznikat mechanizmem všech čtyř typů alergické reakce, a tedy mají mnoho stejných znaků jako vaskulitidy vyvolané infekčními nebo neznámými antigeny. Postihují malé cévy, zejména postkapilární venuly, jejichž permeabilita predisponuje k ukládání různých imunitních komplexů (4). Frekvence výskytu PV není známá. Léky vyvolávají 10­-20 % kožních vaskulitid. Také se zjistilo, že jen 12 % všech kožních změn vyvolaných léky má histopatologicky prokázanou vaskulitidu (5). Přitom 30-50 % případů hypersenzitivních vaskulitid je následkem užívání některých léků.

Léky, které se považují za vyvolávající činitele PV, jsou uvedené v tabulce 3. Jejich přímá souvislost se vznikem vaskulitidy nebývá často prokázaná. Z novějších preparátů jsou to léky blokující faktor nekrózy tumorů alfa (TNF-alfa), které se stále častěji a déle užívají k léčbě revmatoidní artritidy (RA), psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy a některých systémových onemocnění pojiva. V poslední době se objevují zprávy o vzniku autoimunitních procesů po podání těchto preparátů. Při analýze nežádoucích účinků byly popsány případy nekrotizující vaskulitidy (6). Většina nemocných užívá kombinaci různých farmak. Někdy byly léky předepsané na základě příznaků na počátku nejasného onemocnění, které naopak může být pravým původcem vaskulitidy. To se týká zejména nesteroidních antirevmatik a antibiotik. Některé léze nemizí po vysazení léku, nebo recidivují. Testování se neprovádí pro riziko diseminace vaskulitidy nebo postižení viscerálních orgánů.

K nejčastějším klinickým projevům PV patří celkové příznaky, které se vyskytují až u 90 % nemocných, dále pak kožní a viscerální manifestace (Tab. 4). Většina pacientů si stěžuje na bolesti a otoky kloubů, časté jsou bolesti svalů končetin. Kožní léze se nedají odlišit od projevů hypersenzitívních vaskulitid. Objevují se většinou 7-10 dní po prvém podání léku. Tato latence bývá kratší u jedinců, kteří se už  tento preparát užívali. Typický je současný výskyt různých eflorescencí. Často vidíme současně petechie, hmatnou purpuru a makuly, vzácnější je urtika, livedo reticularis a difúzní otok dolních končetin. Uzlovité, bulózní (Obr. 1), ulcerující a hemoragické léze jsou výjimečné a jsou projevem těžkého diseminovaného onemocnění (6). Léze mizí za několik týdnů po vysazení léku a zanechávají hyperpigmentace nebo jizvy. Postižení vnitřních orgánů se popisuje v 50-60 % případů. Častá je mikroskopická hematurie, která je někdy spojená s proteinurií nebo nefrotickým syndromem, který vede někdy až k renální insuficienci s nutností hemodialýzy. Kardiopulmonální postižení se objevuje až u poloviny nemocných obvykle jako dušnost až astmatické záchvaty. Hemoptýza, infiltráty s dutinami a pleuritída jsou vzácné. Postižení GIT se manifestuje bolestmi břicha s průjmy a enteroragií, někdy též hepatomegalií. Mononeuritis multiplex je méně častá než při PAN. Opakovaně bylo popsané postižení CNS. Při generalizované infaustní formě se našlo i postižení pankreatu, žlučníku, nadledvin, prostaty, dělohy, varlat a štítné žlázy.

Při laboratorním vyšetření nacházíme zvýšené hodnoty reaktantů akutní fáze a mírnou leukocytózu. Leukopenie pozorujeme po propyltiouracilu a levamizolu. Typický ukazatel PV je eozinofilie. Běžné autoprotilátky a kryoglobulíny jsou zpravidla negativní. Při renální manifestaci se může se objevit pozitivita ANCA protilátek (7). Histopatologický nález z kožní biopsie prokazuje postižení drobných cév s mononukleárním infiltrátem s četnými eozinofily i perivaskulárně. Někdy se zachytí ložiska fibrinoidní nekrózy jako přímý toxický účinek některých látek. Imunofluorescenční vyšetření ukazuje většinou depozita C3 a imunoglobulinů v cévní stěně obvykle tříd IgG a E.

V léčbě je základním opatřením vysadit podezřelý lék a pak určit rozsah vaskulitidy, hlavně vyšetrením močového nálezu. Pří projevech viscerálního postižení se doporučuje podávat kortikosteroidy, případně v kombinaci s imunosupresivy (8). Problémy nastanou, když všechny vhodné léky jsou chemicky příbuzné, nebo když se jedná o polyvalentní lékovou alergii. Pokud je PV omezená na kůži, je prognóza výborná. Při generalizované formě je úmrtnost až 30 %. Nejčastější příčinou smrti bývá selhání srdce nebo ledvin.

VASKULITIDY PŘI DIFÚZNÍCH ONEMOCNĚNÍCH POJIVA

Z vaskulitid provázejících difúzní onemocnění pojiva je nejčastější arteriitida při RA, dále při systémovém lupus erytematodes (SLE), Sjögrenově syndromu (SS), systémové sklerodermii (SSc), méně často pak u idiopatických zánětlivých myopatií a smíšené choroby pojiva (9).

Vaskulitida při revmatoidní artritidě

Klasická RA je symetrická polyartritida, která může mít různé druhy viscerálního postižení. Klinická vaskulitida se vyskytuje jen u části nemocných s RA (10). Vaskulopatie při RA mívá tři formy: 1. postižení cév v patogeneze RA, 2. samostatná vaskulitida prstů, 3. syndrom „klinické revmatoidní vaskulitidy“ (RV). Celkově nejzávažnější je RV, která postihuje převážně muže ve vyšším středním věku, kuřáky s anamnézou RA delší než 10 let. Typický je nález revmatoidních uzlů, kostních erozí a deformit. Nejčastější klinické projevy RV jsou uvedeny v tab 5.

Do klinického obrazu RV patří hubnutí, horečky s celkovou slabostí. Hlavní manifestací RV je kožní postižení. Ischemické vředy na dolních končetinách postihují 50-­60 % nemocných (10). Velmi charakteristickým projevem jsou digitální mikroinfarzace. K dalším častým kožním projevům patří purpura, petechie a gangréna prstů (Obr.2). Z neurologických projevů nacházíme asi u 40 % pacientů mononeuritis multiplex postihující horní i dolní končetiny. Občas se vyskytnou útlakové syndromy a krční myelopatie. U pacientů se skleritidou a keratitidou při RA se může vyvinout fatální vaskulitida. Postižení GIT a ledvin při RV se pozoruje asi u 10 % jedinců, klinicky němá perforace střeva může být příčinou náhlé smrti. Přibližně u čtvrtiny nemocných se vyskytuje hepatosplenomegalie.

V laboratorních nálezech dominuje zrychlená FW, anémie, častá je trombocytóza a hypalbuminémie. V imunologických testech bývá vysoký titr revmatoidního faktoru, pokles složek komplementu C3 a C4 a vyšší hladiny cirkulujících imunokomplexů (CIK). Výrazná prevalence HLA-DR4 při RV ve srovnání s nekomplikovanou RA svědčí o imunogenetické predispozici.

Histopatologické vyšetření typicky může prokázat tři formy vaskulitidy (11):

1.  nekrotizující arteriitida postihující cévy vedoucí k trombóze, následné fibróze intimy a rekanalizaci postižených cév.
2.  venulitida a leukocytoklastická vaskulitida
3.  typická PAN.

Léčba rozvinuté RV závisí na klinické manifestaci. Mikroinfarzace a distální senzorická neuropatie se léčí jako nekomplikovaná RA. Progredující ulcerace, gangrény prstů, mononeuritis multiplex a viscerální vaskulitida vyžaduji kombinaci kortikoidy s imunosupresivy. Při velmi těžkých stavech se přidává plazmaferéza. Prognóza nemocných RV s postižením CNS, srdce a střev je velmi nepříznivá.

Vaskulitida při systémovém lupus erytematodes

SLE je multisystémové onemocnění a řada autorů se shoduje, že část jeho klinických projevů je výsledkem vaskulitidy nebo v některých orgánech spíše vaskulopatie. Převládají léze malých arteriol a postkapilárních venul, ale dochází i k zánětu a degeneraci velkých tepen a někdy i žil. Původ onemocnění je neznámý. O mechanizmu vzniku lupusové vaskulitidy (LV) je několik teorií. Jedná se o genetickou predispozici, snížení složek komplementu C3 a C4, nedostatečnou opsonizaci imunitních komplexů složkami komplementu atd. Tak dochází ke zvýšené adhezi cirkulujících imunitních komplexů (CIK) k endoteliálním buňkám a následně k poškození endotelu (12).

Do klinického obrazu LV patří celkové příznaky jako vysoká horečka, výrazné hubnutí a slabost. Kožní manifestace bývá ve formě uzávěrů periferních arterií, které vedou ke vzniku ulcerací obvykle kolem kotníků. Větší okluze vyvolávají gangrénu prstů podobnou jako u RV. Mohou se také vyskytnout eflorescence typu urtiky, purpury, livedo reticularis a povrchní flebitidy. Postižení kardiovaskulárního aparátu u SLE bývá ve formě Libmanovy-Sacksovy verukózní endokarditidy, kde byla prokázána depozita imunokomplexů v drobných cévách chlopní. Koronární arterie extra- i intramurální mívají zánětlivé i degenerativní změny, ale akutní infarkt myokardu není častý. Okluze koronárních tepen vyvolané aterosklerotickým procesem jsou také častější v důsledku nežádoucích účinků dlouhodobé nebo masivní terapie kortikoidy. Postižení periferního nervového systému nacházíme méně často než u RV, většinou jako mono­neuritis multiplex. Naproti tomu až třetina nemocných má příznaky postižení CNS ve formě cévní mozkové příhody, epileptických záchvatů, chorea minor nebo psychózy. Podkladem těchto příznaků je postižení drobných i velkých tepen, ale akutní nekrotizující arteritida je vzácná (13). K posouzení závažnosti cévního postižení mozku je vhodné provést vyšetření MRI. GIT bývá postižen vaskulitidou ve dvou formách. Jednak to bývá arteriitida drobných cév peritonea a pak vaskulitida mezenterických tepen vedoucí k perforaci tenkého nebo tlustého střeva. K průkazu této manifestace je třeba provést angiografické vyšetření.

Laboratorní změny u SLE zahrnují pancytopenii s výraznou leuko- a lymfopenií, pozitivitu antinukleárních protilátek a protilátek proti dvouvláknové (nativní) DNK. Bývají zvýšené hodnoty CIK a pokles složek komplementu C3 a C4. Neexistuje sice žádný specifický laboratorní ukazatel, který by odlišoval SLE od procesu s LV, ale titry protilátek proti DNK a hladiny komplementu dobře vyjadřují aktivitu vaskulitického procesu.

Stejně jako u RV můžeme u LV zhruba rozlišovat tři typy histopatologických změn (14):

1.  Nejčastější lézí je fibrinoidní nekróza, kde nacházíme ve stěnách tepen různého kalibru depozita složená z komplementu, imunoglobulinů a fibrinogenu.
2.  Méně častá je vaskulitida drobných cév s bohatým zánětlivým buněčným infiltrátem cévní stěny a perivaskulárně. Tento typ vaskulitidy může postihovat kterýkoli orgán a nacházíme jej asi u 20% nemocných kožní formou LV.
3.  Vzácněji se manifestuje těžká systémová nekrotizující vaskulitida typu PAN postihující středně velké arterie.  Vyvolává rozsáhlé ischemické změny orgánů.

Léčba se řídí podle rozsahu onemocnění a celkové aktivity onemocnění. Při kožní formě LV nebo minimálním viscerálním postižení se podávají kortikoidy. Multiorgánové postižení s celkovými příznaky je indikací k terapii imunosupresivy (15). U těžších stavů se provádějí plazmaferézy. Špatnou prognózu mají případy s postižením ledvin a CNS nekrotizující vaskulitidou typu PAN.

Vaskulitida při Sjögrenově syndromu

Primární SS je chronické progredující autoimunitní onemocnění se širokým spektrem klinických projevů od postižení exokrinních žláz až po multisystémovou chorobu. Vaskulitické projevy nastupují zpravidla několik let po stanovení diagnózy. Obvykle bývá postižena kůže ve formě hmatné purpury nebo petechií, někdy jako erythema multiforme nebo annulare a ulcerace na dolních končetinách (16). Vaskulitida se může též objevit v očích, periferních nervech, ledvinách, GIT a svalech. Oční vaskulitida vede k poškození rohovky a skléry, neurologické postižení mívá charakter periferní senzorické neuropatie punčochovitého typu nebo mononeuritis multiplex (17). Pro určení diagnózy nestačí angiografie – bývá normální, je třeba ji ověřit biopticky.

V laboratorních testech dominuje anémie, zrychlená FW, hypergamaglobulinémie, vysoké titry RF, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), někdy přítomnost kryoglobulinu a pokles hladin komplementu.

Histopatologicky nacházíme čtyři typy změn:

1. akutní nekrotizující arteritidu v ledvinách, GIT i žlučníku
2. leukocytoklastickou vaskulitidu na kůži, sliznici rekta a příušní slinné žlázy (18),
3. lymfocytární vaskulitidu na kůži, ve svalech a periferních nervech,
4. endarteritis obliterans na prstech, nervech a rektální sliznici.

Akútní nekrotizující vaskulitida a endarteritida postihují svalové tepny středního a malého kalibru, naproti tomu leukocytoklastická a lymfocytární vaskulitida kapiláry a venuly.

Při závažných systémových projevech je indikovaná léčba kortikoidy s cyklofosfamidem, případně s opakovanou plazmaferézou. Prognóza je při časném určení diagnózy i při viscerálních manifestacích vcelku příznivá.

Vaskulitida při systémové sklerodermii

SSc je zánětlivé autoimunitní onemocnění nejasné etiologie, při kterém dochází k devaskularizaci a fibrotizaci kůže a vnitřních orgánů. V patogeneze SSc hraje nespornou roli postižení cév, což bylo podrobněji doloženo až nedávno. Bylo prokázáno, že na samém počátku choroby v postižených orgánech dochází k poruchám mikrocirkulace na imunologickém podkladě. Vaskulitida bývá vzácná a popisuje se nejčastěji ve dvou formách – při SSc se sekundárním Sjögrenovým syndromem a u limitované formy – tzv. CREST syndromu (Calcinosis, Raynaudův fenomén, Sklerodaktylie, dysmotilita Esofagu, Teleangiektazie). Vzácně byla popsána nekrotizující vaskulitida velkých a středních tepen jako gangréna prstů (19).

Změny v laboratorních testech charakteristické pro SSc (zrychlená FW, vyšší CRP, pozitivní ANA a anti Scl-70) nijak nevystihují aktivitu vaskulitického procesu, více snad ukazují změny plazmatické koncentrace antigenu von Willebrandova faktoru.

V histopatologickém obraze pozorujeme při poškození endotelu zvýšenou permeabilitu kapilár, což vede také ke stimulaci tvorby kolagenu fibroblasty. Tím je potlačena novo­tvorba kapilár, avšak zbývající mají zvětšený průsvit. V tepnách má poškození endotelu za následek agregaci destiček s následným zmnožením vaziva v intimě i adventicii a proliferaci buněk medie. Proto dochází k zúžení lumen až uzávěru cév (20). V postižených orgánech vídáme uzávěry malých tepen a arteriol s obliterující proliferací intimy připomínající slupky cibule.

Terapeuticky se vaskulitidu při SSc na rozdíl od jiných difúzních onemocnění pojiva nedaří ovlivnit. V minulosti byly podávány kortikoidy a různá imunosupresiva, avšak jasný důkaz o jejich účinnosti nemáme.

Vaskulitidy při autoimunitních onemocněních trávicího traktu

Při nespecifických střevních zánětech ulcerózní kolitidě a Crohnově chorobě byly popsány různé primární vaskulitidy postihující cévy všech kalibrů (21). Nejčastěji se jednalo o arteritidy postihující velké tepny typu Takaysuovy arteriitidy a obrovskobuněčné artreriitidy. Nemocní s touto manifestací měli závažnější symptomatologii než ti bez vaskulitidy. Ze skupiny vaskulitid s pozitivitou ANCA protilátek jasně dominovala granulomatóza s polyangiitidou, kdežto eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida byly mnohem vzácnější. Z dalších vaskulitid malých tepen byly často popsány lokalizované kožní vaskulitidy. Při adekvátní léčbě střevního onemocnění většinou ustupovaly příznaky provázející vaskulitidy.

DALŠÍ SEKUNDÁRNÍ VASKULITIDY

Paraneoplastické vaskulitidy mohou být průvodním projevem hematologických neoplazií (vlasatobuněčná leukémie, lymfomy, mnohočetný myelom) nebo myelodysplastického syndromu, méně často solidních nádorů. Nejčastější klinickou manifestací je kožní leukocytoklastická vaskulitida malých cév prezentující se jako hmatná purpura, urtika, nebo makulopapulózní erupce. Může být přítomna horečka, bolesti svalů a artritida, avšak postižení dalších orgánů je neobvyklé. Neprokazujeme přítomnost autoprotilátek, kryoglobulinů, pokles komplementu a rovněž imunofluorescenční vyšetření bioptických vzorků je negativní.

Klinické projevy vaskulitidy se lepší po terapii kortikosteroidy nebo imunosupresivy, relapsy jsou ale časté. Radikální terapie základního nádorového onemocnění vede často k regresi vaskulitidy (22). Ischémie prstů s rychlým rozvojem gangrény je vzácnou manifestací karcinomu plic, urogenitálního nebo GIT. Popisuje se paraneoplastická nekrotizující vaskulitida a arteriální vazospazmus indukovaný přítomností karcinomu. Léčba primárního nádoru může vést k ústupu ischémie (23).

S onkologickou léčbou může souviset vznik postradiační vaskulitidy. O této manifestaci není mnoho zpráv. Byly popsány případy kožní leukocytoklastické vaskulitidy, sekundární arteriitidy CNS a postižení velkých tepen dolních končetin s jejich uzávěry. Posttransplantační vaskulitidy byly opakovaně popsány v transplantovaných orgánech zejména v ledvinách a srdci (24). U ledvin se jednalo často o ANCA pozitivní vaskulitidy charakteru granulomatózy s polyangiitidou.

ZÁVĚR

Sekundární vaskulitidy provázejí řadu běžných i vzácnějších onemocnění. Jejich klinický obraz je velmi pestrý, mohou být lokalizované i generalizované. Často mívají klinický obraz některé primární vaskulitidy. Nejčastěji nacházíme vaskulitidy při infekčních onemocněních, polékové, méně často při systémových chorobách pojiva, po ozáření a transplantacích. Vaskulitidy mohou provázet infekce různého původu. Polékové vaskulitidy bývají omezené na kůži, ale mohou mít i viscerální projevy. Paraneoplastické vaskulitidy provázejí solidní tumory a lymfoproliferativní onemocnění. Ze systémových chorob pojiva vídáme vaskulitidu při RA, SLE, SS, SSc, z další autoimunitních chorob při idiopatických střevních zánětech a dalších onemocněních. Diagnóza sekundární vaskulitidy je dána především histopatologickým nálezem z biopsie. Léčba spočívá v ovlivnění základního onemocnění, pokud je neúčinná, podává se kombinovaná imunosupresivní terapie.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

∗ Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc.

Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK,

12850 Praha 2, Na Slupi 4

e-mail: becvar@revma.cz