Morfologické nálezy v placentě asociované s infekcí SARS-CoV-2

Súhrn

Infekce virem SARS-CoV-2 v graviditě může být příčinou řady závažných komplikací včetně růstové restrikce plodu či jeho nitroděložního odumření. Zdá se, že obávaný transplacentární přenos infekce je vzácný a že vzniklé komplikace vyplývají z poškození placentárního parenchymu. Cílem tohoto článku je sumarizace výsledků současných publikací zabývajících se změnami v placentách při onemocnění COVID-19 se zvláštním přihlédnutím k morfologii nově definované SARS-CoV-2 placentitidy.

Klíčová slova:

placenta – SARS-CoV-2 – COVID-19 – morfologie – placentitida

Po propuknutí těžké pneumonie neznámé etiologie u obyvatel čínského Wu-chanu koncem roku 2019 byl záhy identifikován původce tohoto onemocnění, beta-koronavirus (1), který byl později na základě fylogenetické analýzy Mezinárodního výboru pro taxonomii virů oficiálně označen jako virus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2) (2). V krátkém časovém horizontu došlo k rozšíření nákazy na další kontinenty a v březnu roku 2020 prohlásila Světová zdravotnická organizace (WHO) šíření SARS-CoV-2 za pandemii.

Manifestace onemocnění je značně variabilní, od inaparentní nákazy až po velmi závažné stavy komplikované postižením mnoha orgánových systémů, které často končí fatálně (3-5). Řada současných prací uvádí, že tato infekce může negativním způsobem ovlivnit průběh gravidity a přibývá důkazů, že virus SARS-CoV-2 vyvolává v placentě specifické histopatologické změny, které mohou být příčinou fetálních a neonatálních komplikací.

Pro vstup SARS-CoV-2 do hostitelské buňky je klíčová vazba virového S-proteinu na angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2) (6), který je přítomen na povrchu buněk řady orgánů včetně placenty. (7). Již delší dobu je známo, že exprese ACE2 v placentě se během gravidity mění. Zatímco v časných stádiích těhotenství je patrná zejména v oblasti deciduy (8), s přibývající délkou gravidity byla vyšší exprese ACE2 zaznamenána v syncytiotrofoblastu, v endotelu cév choriových klků a v cytotrofoblastu (8-10). Tyto změny v distribuci ACE2 naznačují, že by se vnímavost placety k infekci SARS-CoV-2, ale i její projevy v placentě mohly v různých stádiích gravidity lišit. Je důležité si uvědomit, že přítomnost infekčního agens v placentě nemusí nutně vést k přenosu na plod (11). Ačkoli je popisována možná souvislost maternální infekce SARS-CoV-2 se spontánními aborty či porody mrtvého plodu (12-14), z výsledků současných publikací vyplývá, že transplacentární přenos onemocnění je spíše vzácností (15-17). Na rozdíl od jiných virových infekcí nebyl u kongenitální infekce SARS-CoV-2 dosud pozorován teratogenní účinek.

Souhrn současných poznatků o morfologii placenty při infekci SARS-CoV-2

Výsledky prvotních studií poukazovaly zejména na možnou souvislost mezi maternální infekcí SARS-CoV-2 a přítomností placentárních změn charakteristických pro maternální a fetální vaskulární malperfúzi (10,12,18-27). Maternální vaskulární malperfúze (MVM) je souhrnný termín pro skupinu patologických změn vznikajících v důsledku alterace uteroplacentárního krevního oběhu. Mezi tyto změny patří hypoplázie placenty, retroplacentární hematom, vilózní infarkty, distální vilózní hypoplázie, akcelerovaná maturace choriových klků či deciduální arteriopatie (28,29). Fetální vaskulární malperfúze (FVM) je naproti tomu zastřešující termín pro soubor patologických změn vznikajících v důsledku alterace fetoplacentárního krevního oběhu. Trombózy, resp. vazivová obliterace lumin fetálních cév, avaskulární choriové klky, vilózní stromovaskulární karyorrhexe, intramurální fibrinová depozita (ve stěnách fetálních cév) a vaskulární ektázie (dilatace fetálních cév) patří mezi projevy FVM (28,30).

Předpokládá se, že v patogenezi MVM by mohla hrát roli hypoxie, vznikající v důsledku těžkého onemocnění u matky. Hypoxie může vést k hypoperfúzi orgánů a následnému hypoxicko- ischemickému poškození placenty (31,32). V případě FVM je situace nejasná, nelze vyloučit přímé působení viru na stěnu fetálních cév, ani možnost sekundárního poškození endotelu při aktivaci fetálního imunitního systému (18,31,33,34).

K výsledkům těchto studií je však prozatím třeba přistupovat poněkud rezervovaně. Do primárních souborů byly totiž často zařazeny všechny placenty od pozitivně testovaných matek bez ohledu na průkaz přítomnosti viru v placentární tkáni. Dalším limitujícím faktorem je v některých případech i absence vhodné kontrolní skupiny. Je třeba zdůraznit, že žádná z primárních studií neprokázala signifikantně vyšší frekvenci některé z morfologických změn typických pro MVM, resp. FVM. Vzhledem k tomu, že tyto změny se objevují v asociaci s mnoha dalšími patologickými stavy komplikujícími graviditu (v případě MVM jde zejména o hypertenzní choroby či maternální diabetes, u FVM se často jedná o mechanické vlivy ovlivňující průtok krve umbilikálními cévami) (29,30,35), je nutné je považovat za nespecifické a interpretovat je vždy v kontextu s celkovými klinickými údaji.

Vzhledem k virové povaze onemocnění byla od počátku pandemie diskutována možnost zánětlivého poškození placenty. Do současné doby byla dokumentována řada případů akutních i chronických zánětlivých placentárních lézí asociovaných s touto infekcí včetně akutní chorioamionitidy (13,18,36-38), lymfohistiocytární vilitidy (10,26,27,39), chronické deciduitidy (26) a chronické histiocytární intervilositidy (13,24,40-42). Zejména poslední zmiňovaná jednotka, chronická histiocytární intervilositida, dosahuje podle současných dat statistické významnosti. Kromě tohoto chronického zánětu se v různě velkých souborech placent s konfirmovanou SARS-CoV-2 infekcí podařilo opakovaně prokázat zvýšenou tendenci k ukládání perivilózního fibrinoidu (41,43-46) a nekrózy vilózního trofoblastu (23,27,41,43,44,47). Na základě těchto opakovaných pozorování byla v recentní práci uznávaných autorů pod vedením D. J. Roberts definována triáda histopatologických změn charakterizujících SARS-CoV-2 placentitidu. Tato triáda zahrnuje přítomnost chronické histiocytární intervilositidy, depozit perivilózního fibrinoidu a nekróz vilózního trofoblastu. Autoři však zároveň doporučují ověření přítomnosti placentární infekce za pomoci imunohistochemie či molekulárně biologických metod i v morfologicky typických případech (11). Důvodem je zejména podobnost s jinými záněty infekční i neinfekční etiologie.

DISKUZE

Ačkoli je infekce placenty virem SARS-CoV-2 poměrně vzácná, lze předpokládat, že se s ní budeme setkávat i v budoucnu a nelze vyloučit, že nové virulentnější varianty viru by mohly vést k nárůstu nových případů i možných perinatálních komplikací.

Obávanou komplikací placentární infekce SARS-CoV-2 je zejména vertikální intrauterinní přenos na plod. Výsledky současných studií však naznačují, že k této formě přenosu dochází jen velmi vzácně (15,48,49). Přesto je třeba mít na paměti, že kongenitální infekce SARS-CoV-2 může být u novorozence příčinou velmi těžkého stavu vyžadujícího intenzivní péči (45). Komplikace v podobě intrauterinní růstové restrikce, předčasného porodu, spontánního abortu či porodu mrtvého plodu jsou spíše důsledkem placentárního poškození (11,50).

Počáteční retrospektivní analýzy poukazovaly zejména na možnou souvislost mezi infekcí SARS-CoV-2 a placentární malperfúzí. Přesto, že ve prospěch těchto nálezů hovoří řada logických argumentů, není jejich patogeneze plně objasněna a bude tedy pravděpodobně předmětem dalších výzkumů.

Ve světle současných poznatků můžeme konstatovat, že specifickým morfologickým obrazem infekce placenty virem SARS-CoV-2 je chronická histiocytární intervilositida, doprovázená nekrózami vilózního trofoblastu a zvýšeným ukládáním perivilózního fibrinoidu. V zánětlivém infiltrátu lze kromě histiocytů najít i různě intenzivní příměs neutrofilních granulocytů (Obr. 1A-1C). Tento znak ji do jisté míry odlišuje od chronické histiocytární intervilositidy neinfekčního původu, která představuje hlavní diferenciální diagnózu. Rovněž nekrózy vilózního trofoblastu nebývají konstantním nálezem u chronické neinfekční intervilositidy. Depozita perivilózního fibrinoidu mohou být objemná a v některých případech patrná již při makroskopickém vyšetření. Přítomnost viru SARS-CoV-2 v placentě lze prokázat molekulárně genetickým (in situ hybridizace, popř. PCR) či imunohistochemickým vyšetřením (Obr.1D). Exprese virových proteinů byla zaznamenána především v buňkách vilózního trofoblastu (syncytiotrofoblastu) (10,22,24,41,42).

Patogeneze SARS-CoV-2 placentitidy je předmětem zkoumání. Předpokládá se, že alespoň částečnou úlohu by mohl sehrávat komplement (51). Nové publikace tuto hypotézu dokládají průkazem zvýšené akumulace C4d na povrchu vilózního trofoblastu. Je možné, že vazba virových proteinů na povrch vilózního trofoblastu by mohla vést k aktivaci komplementu a tím přispívat k jeho destrukci. Silný chemotaktický účinek komplementu by pak mohl vysvětlovat přítomnost histiocytů v intervilózních prostorách a lokální působení prozánětlivých cytokinů by mohlo mít vliv na zvýšené ukládání perivilózního fibrinoidu (11,52).

Přesto, že některé publikace dospěly k závěru, že chronická intervilositida společně s nekrózami vilózního trofoblastu představují zvýšené riziko přenosu infekce z matky na plod (15), dosud nebylo toto tvrzení dalšími studiemi jednoznačně potvrzeno. Mechanismus transplacentárního přenosu infekce zůstává prozatím neobjasněn.

Otázkou rovněž zůstává, jaký bude mít kongenitální infekce, ale i SASR-CoV-2 placentitida vliv na postnatální vývoj a klinický stav novorozence. Při znalosti možných následků zánětlivých lézí doprovázených zvýšeným ukládáním perivilózního fibrinoidu lze vyslovit podezření, že i v tomto případě by mohlo docházet k poruchám neurologického vývoje.

ZÁVĚR

Maternální infekce SARS-CoV-2 může být příčinou závažných fetálních a neonatálních komplikací, které vyplývají zejména z poškození placentárního parenchymu. Nově byla definována tzv. SARS-CoV-2 placentitida, která je charakterizována triádou histopatologických změn – chronickou histiocytární intervilositidou, nekrózou vilózního trofoblastu a nadměrným ukládáním perivilózního fibrinoidu. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit SARS-CoV-2 placentitidu od chronické histiocytární intervilositidy neinfekční etiologie, zejména proto, že u druhé jmenované jednotky hrozí riziko rekurence. Přítomnost viru v placentární tkáni je možné potvrdit imunohistochemicky či molekulárně geneticky. Je třeba zdůraznit, že infekce placenty není synonymem pro infekci plodu a že obávaný intrauterinní přenos infekce z matky na plod je spíše vzácností.

Budoucí studie jistě přinesou řadu dalších zajímavých informací, které doplní celkový pohled na problematiku infekce SARS-CoV-2 v graviditě.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena grantem MŠMT SVV-2021-22 639.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Magdaléna Daumová, Ph.D.

Šiklův ústav patologie LFP UK a FN Plzeň

Edvarda Beneše 1128/13, 305 99 Plzeň

tel.: 377 402 089

e-mail: daumovam@fnplzen.cz