Doporučené terapeutické postupy k biologické léčbě IBD infliximabem

Pracovní skupina GEHV ČPS, prosinec 2007

Na jaře 2007 došlo k rozšíření indikace pro použití biologické terapie – infliximabu, chimerické monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru. Podle platného SPC je infliximab nyní určen k terapii těžké aktivní Crohnovy choroby (CN) u dětí starších šesti let, které neodpovídají na konvenční léčbu nebo tuto léčbu netolerují. Podání u ulcerózní kolitidy i nadále zůstává u dětí „off label“.

Za Pracovní skupinu dětské gastroenterologie a výživy České pediatrické společnosti ČLS JEP (GEHV ČPS) jsme vypracovali následující doporučené postupy, které vychází z našich vlastních zkušeností z období posledních sedmi let, dále z publikovaných závěrů studií (především studie REACH) a ze zkušeností zahraničních pediatrických pracovišť. V žádném případě se nejedná o „návod k použití“, ale pouze o odborný pohled a doporučení k indikaci této léčby a způsobu jejího podání.

Terapie infliximabem u dětí s Crohnovou nemocí (CN) je indikována:

• I. u aktivní CN postihující rektum s píštělemi
• II. u fistulující formy CN
• III. u CN s mimostřevními projevy
• IV. u těžké aktivní formy CN v případě, že nastane některá z níže uvedených situací:

a) index aktivity onemocnění (PCDAI) je více než 30 bodů a k potlačení aktivity je nutné podávání systémových kortikoidů v dávce více než 0,5 mg/kg/den (ekvivalent Prednisonu) po dobu maximálně 2 měsíců, dále pak jejich podávání v sestupné dávce překračující dobu 3–4 měsíců od zahájení léčby kortikoidy

b) relaps (recidiva) nemoci (vzestup PCDAI o 15 bodů) po vysazení kortikoidů a pacient je již současně léčen 6-merkaptopurinem (6-MP) nebo azathioprinem (AZA) nebo metotrexátem (MTX) minimálně 3 až 6 měsíců

• V. u pacienta, jehož výška k hmotnosti nebo k věku je >-2 sigma a/nebo růstová rychlost v posledních 12 měsících je >-2 sigma
• VI. existuje kontraindikace terapie kortikoidy nebo AZA/6-MP, MTX

Top down terapie CN,

tzn. zahájení biologické léčby v době stanovení diagnózy nebo u aktivní formy CN bez předchozí terapie kortikoidy nebo imunosupresivy, je indikována

a) viz výše uvedené indikace body I, II, III

NEBO

po zvážení každého případu z hlediska vhodnosti top down terapie (retardace růstu, genetická zátěž, vysoká aktivita nemoci, rozsah a lokalizace postižení v době stanovení diagnózy).

Pro terapii infliximabem u ulcerózní kolitidy (UC)

z našich zkušeností vyplývají následující indikace:

• I.  Pacient, u kterého selhává konvenční imunosupresivní medikamentózní terapie a přitom máme důvody, proč oddalovat chirurgické řešení (věk, nutriční stav…).
• II. Pacient s těžkým a rychlým průběhem UC neodpovídajícím na obvyklou terapii.

Vyšetření pacienta, jeho laboratorních a klinických parametrů před zahájením léčby infliximabem

1. Kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření.
2. Standardní hematologický a  biochemický screening, vyšetření moči, CRP.
3. Vyšetření základních imunoglobulinů, ANA, ANCA, ASCA, dsDNA protilátek.
4. Vyloučení hepatitidy B a podle anamnestických údajů dalších možných oportunních infekcí.
5. Rtg, CT nebo endoskopické vyšetření střeva (k vyloučení rizika stenózy nebo striktury, abscesu), event. MRI podle možností pracoviště.
6. Vyšetření dětským pneumologem k vyloučení aktivní či latentní formy TBC.

Způsob podání infliximabu

Při zahájení terapie přistupujeme k tzv. indukční léčbě, pacient dostává 3 infuze infliximabu (v 0., 2., 6. týdnu), v dávce 5 mg/kg/aplikaci.

Dále pokračujeme většinou tzv. udržovací léčbou – 1 infuze infliximabu po 8 týdnech.

Dalším možným způsobem podání je tzv. „bridge terapie“, kdy po indukční léčbě pokračujeme v terapii imunosupresivy.

Aplikace infliximabu

V premedikaci u dětí se doporučuje před každou aplikací použití antihistaminik, antipyretik a kortikoidů podle zvyklostí pracoviště jako prevence závažné alergické reakce. Infliximab je podáván podle doporučení výrobce v dvouhodinové infuzi.

Monitorace pacienta během léčby

1. Kontroly sedimentace, standardní hematologický, biochemický a imunologický screening v průběhu a po ukončení indukční terapie a dále à 8 týdnů při udržovací terapii nebo podle aktuálního stavu pacienta.
2. Kontroly dětským pneumologem v průběhu udržovací terapie à 3–6 měsíců a dále i po ukončení léčby podle platných doporučení.
3. Kontrolní endoskopické vyšetření před event. přerušením nebo ukončením biologické terapie k ověření endoskopické remise onemocnění.

Konkomitantní terapie

Další medikace zaměřená na CN a UC (symptomatická léčba, aminosalicyláty, antibiotika, imunosupresiva) je zcela v kompetenci ošetřujícího lékaře.

V případě dlouhodobé konkomitantní terapie infliximabem a puriny (6-MP/AZA) se doporučuje zvážení event. ukončení konkomitantní terapie puriny po šesti měsících souběžné terapie s IFX, vzhledem k zveřejnění závěrů FDA o zvažovaném možném riziku vzniku hepatocelulárního T-lymfomu.

Léčba nesmí být zahájena nebo bude ukončena, či přerušena z těchto příčin

1. Alergie na infliximab, myší proteiny nebo na některou složku v přípravku Remicade.
2. Pacient neodpovídá na indukční léčbu infliximabem.
3. Dokumentovaná HIV nákaza.
4. Aktivní nebo latentní forma TBC.
5. Závažné infekce (hepatitida, pneumonie) nebo oportunní infekce (např. herpes zoster) v posledních měsících. Aktivní infekce především intracelulárními patogeny (cytomegalovirus, pneumocystis, mycobacterium apod.).
6. Autoimunitní onemocnění v anamnéze.
7. Zhoubné nádorové onemocnění.
8. Symptomatická stenóza nebo striktura trávicí trubice s proximální dilatací – relativní kontraindikace.
9. Ukončení terapie po dosažení klinické a endoskopické remise onemocnění trvající při udržovací terapii infliximabem 12 měsíců je zcela v kompetenci ošetřujícího lékaře.

Podávání biologické terapie je omezeno na pracoviště, která jsou určena jako centra biologické léčby a s jejím používáním mají dlouhodobé zkušenosti.

Doporučované terapeutické postupy k biologické léčbě IBD infliximabem byly diskutovány na setkání členů pracovní skupiny GEHV v Praze 5. 12. 2007.