Současné postavení dynamické scintigrafie ledvin s aplikací diuretika v dětském věku

Súhrn

Metody nukleární medicíny nabízí možnost hodnocení funkce uropoetického systému u řady nefrologických abnormalit, včetně následného posouzení efektu medikamentózní nebo chirurgické léčby, a to i u dětí nejnižšího věku. Dynamická scintigrafie ledvin s intravenózní aplikací diuretika je součástí vyšetřovacích algoritmů u mnoha nefrologických onemocnění. Především u obstrukčních uropatií napomáhá odlišit obstrukci od hypotonie vývodných cest močových.

Obstrukční hydronefróza bývá často diagnostikována již prenatálně. Dětští nefrologové a urologové mají nelehký úkol, nejen správně indikovat chirurgický výkon, ale i zvolit vhodný čas operace, a to jak z hlediska patologického procesu, tak i z hlediska stáří a vývoje dítěte. Speciálně v prvních 2 letech života je nezbytné sledování vývoje patologického procesu a podle toho přistoupit k event. chirurgické intervenci. Zůstává však stále nejasné, kteří pacienti s obstrukční renální chorobou mají z operace užitek a za jakých okolností přistoupit k operaci postižené ledviny.

Práce obsahuje souborný přehled současných poznatků a zkušeností při provádění dynamické scintigrafie ledvin, která poskytuje několik parametrů s cílem pomoci klinikovi posoudit patologický proces ledviny především z funkčního hlediska.

Klíčová slova:
dynamická scintigrafie ledvin s aplikací diuretika, obstrukční uropatie, dětský věk

Jedním z hlavních úkolů diuretické scintigrafie ledvin je odlišit skutečnou obstrukci od dilatovaného dutého systému bez obstrukce. Obstrukce vzniká vysokým tlakem v dutém systému ledviny, jehož následkem je snížení renálního průtoku a následně i funkce [1]. Nejčastěji se vyskytuje v oblasti pyeloureterální nebo ureterovezikální junkce, dále v oblasti zadní uretry, méně často v oblasti průběhu ureteru. Nefropatie bez obstrukce jsou nejčastěji spojené s vezikoureterálním refluxem (VUR), s neobstrukční kalikózou, megauretery, prune belly syndromem nebo s kongenitální megakalikózou [2].

Jako diuretikum se při dynamické scintigrafii používá furosemid, jehož dávkování je standardizováno: do 1 roku věku dítěte se aplikuje 1 mg/kg a u dětí starších 0,5 mg/kg [1]. Diuretický efekt po i.v. aplikaci začíná za 1–2 minuty. Hodnocení furosemidového testu se v evropských zemích poněkud liší od hodnocení v USA a rozdíl spočívá především v časování aplikace diuretika. Jeho efekt je posuzován podle tvaru křivek (tzv. nefrogramů), které graficky vyjadřují množství aktivity v ledvině v průběhu času a pomocí parametru tzv. T1/2. Tento parametr udává čas, za který aktivita v ledvině klesne na polovinu z původního množství. Standardní protokol obsahuje aplikaci furosemidu ve 20. minutě vyšetření (F +20) při maximální dilataci vývodných cest močových. Hodnoty T1/2 ≤10 minut vylučují obstrukci, T1/2 ≥20 minut  svědčí pro obstrukci a hodnoty T1/2 mezi 10.–20. minutou znamenají neurčitý nález, kde parciální obstrukci nelze vyloučit [1].

Ve snaze zachytit ledvinu v největším účinku diuretika lze aplikovat furosemid 15 minut před vyšetřením (F -15) nebo společně s radiofarmakem (F 0). Odtokové poměry se hodnotí podle tvaru nefrogramu v odtokové fázi křivky. Ve fázi dekompenzace funkce (ledviny neodpovídají na podané diuretikum zvýšením průtoku, tj. nejsou schopny vyloučit moč), vznikají obstrukční typy křivek. Při neurčitých nálezech u vyšetření F +20 lze doporučit aplikaci diuretika F -15. Při zachování podmínky GFR větší než 16 ml/min a při dobré hydrataci je možné redukovat některé neurčité výsledky zaznamenané při F +20 [3]. Ve srovnávací studii dynamické scintigrafie F 0 s F +20 oba postupy dávají obdobné výsledky [4]. Určitou roli při posuzování odpovědi na furosemid hraje věk pacienta, u dětí nejnižší věkové kategorie ledvina není uniformně schopná odpovědět na diuretikum a má nižší glomerulární průtok než u dětí starších [5, 6]. Conway a spol. upozorňují i na další faktory, které hrají v hodnocení dynamických studií roli; kromě výběru radiofarmaka pro studii a volby času aplikace diuretika je to především hydratace dítěte a náplň močového měchýře při vyšetření [6]. Při hodnocení furosemidového testu je tedy třeba mít na paměti řadu okolností, které mohou hodnocení komplikovat a vyžadují patofyziologické vědomosti a zkušenosti hodnotitele.

1. Nedostatečná hydratace pacienta může způsobit prodlouženou akumulaci a exkreci radiofarmaka a simulovat horší funkci nebo demonstrovat normální odpověď při parciální obstrukci.
2. Odpověď na diuretikum aplikované před maximálním roztažením dutého systému nemusí odrážet jeho pravdivý stav.
3. Snížená renální funkce při dlouhodobé těžké obstrukci může způsobit velmi pomalou akumulaci radiofarmaka postižené ledviny a tím ztížit hodnocení odtokové fáze.
4. U výrazně rozšířeného neobstrukčního dutého systému s relativně dobrou funkcí ledviny se často jeví drenáž jako zpomalená s prodlouženým T1/2. Doplněná studie s F 0 může nález upřesnit, pokud ukazuje normální sekreční fázi kortexu, která nesvědčí pro obstrukci.
5. V neposlední řadě neklid a pohyb dítěte při vyšetření velmi komplikují hodnocení, proto řada vyhodnocovacích systémů je již dnes vybavena programy s korekcí na pohyb [1].

S ohledem na tyto skutečnosti při diuretické dynamické scintigrafii je největším problémem abnormálně prodloužený parametr T1/2, který souvisí se zhoršenou renální funkcí a s prolongovanou drenáží dilatovaným dutým systémem. Navíc variabilita drenáže ledvin je široká a z tohoto důvodu je opakování studie k posouzení vývoje změn nezbytné, než je indikována operace. Gordon ve své práci referuje, že 45 % neonatálních hydronefrotických ledvin má známky obstrukce při prvním vyšetření, perzistující známky obstrukce        27 % při opakovaném vyšetření [7]. Ulmann a spol. poukazují na to, že drenáž ledviny se spontánně zlepšuje s ústupem hydronefrózy a s vyzráváním ledvinných funkcí [8]. Výsledky některých dalších studií [9] ukazují, že polovina středně těžkých jednostranných hydronefróz se spontánně upraví. Rovněž Freedman ve své práci uvádí, že ve 30 % se obstrukční křivky na dynamické scintigrafii provedené do 3. měsíce věku staly neobstrukčními v časovém odstupu 6 měsíců – 4 roky po prvním vyšetření [10]. Je- li však počáteční funkce postižené ledviny se známkami obstrukce nižší než 35–40 %, bývá indikován operační výkon [11]. Podobný příklad představují nálezy dynamické scintigrafie ledvin  před a po operaci na obrázcích 1 a 2.

Nutno ale podotknout, že dosud nebyly publikovány kontrolní studie, které by ukázaly, že ledvina s nízkou funkcí je rizikovější pro poškození ledviny než ledvina s normální funkcí [12]. Prolongovaná drenáž přetrvává i po operaci dilatovaného dutého systému, jak je patrné na obrázcích 3 až 6. Podle Ozványho hypotézy [13] u těžkých hydronefróz je parenchym ledviny deformován dilatovanými kalichy a pánvičkou. Důsledkem je vazokonstrikce a snížení funkce v postižené oblasti (obr. 7).

V určení prognózy po operaci může hrát svou roli kontraktilita a kapacita ledvinné pánvičky.

V současné době veličina T1/2 při dynamické scintigrafii není považována za rozhodující parametr, který přispívá k diagnostice obstrukce [5, 9, 14, 15]. Nejspolehlivější hodnoty T1/2 jsou u ledvin s normální funkcí. Ledviny s redukovanou funkční kapacitou mají prodloužené T1/2 i bez obstrukce [2]. Největší problém při hodnocení furosemidového testu je tedy možnost hodnocení falešně pozitivního nálezu ve smyslu obstrukce, a to zejména u obstrukčních křivek s nízkou drenáží, které jsou u hydronefróz. Při hodnocení neobstrukční hydronefrózy se stázou v pánvičce a v megaureterech mohou někdy napomoci nefrogramy, sestrojené zvlášť z aktivity v kortexu a z celých ledvin včetně dutého systému. Pokud kůra ledvin dobře akumuluje radiofarmakum a na křivce z kortexu je odpovídající strmější sekreční fáze následovaná přiměřeným poklesem odtokové fáze, nález nesvědčí pro obstrukci, i když na nefrogramu celé ledviny s dutým systémem je patrný obstrukční charakter křivky s hodnotou T1/2 větší než 20 minut.

Často však u dětí s hydronefrózou dilatovaný dutý systém překrývá kůru ledvin, tudíž není jednoduché oba oddíly ledvin dobře od sebe separovat. Tvar křivky kortexu může být v takovém případě ovlivněn hromaděním aktivity v dutém systému [16]. U neonatálních ledvin je nutné navíc počítat s nezralostí ledvin, která způsobuje zvýšenou reziduální kortikální aktivitu a tento fenomén s věkem mizí až po 3. měsíci života [2]. Z toho vyplývá, že i stanovení separované funkce u velmi malých dětí může být někdy obtížnější [17]. Diuretickou studii s F 0 v kojeneckém věku, která vykazuje patrnou dilataci dutého systému a nefrogram současně pouze kontinuálně stoupá, je nutno hodnotit jako známky obstrukce, vyžadující obvykle chirurgickou korekci. V případě, že nefrografická křivka pomalu klesá, je nezbytné pacienta pravidelně kontrolovat. Při horizontálním průběhu nefrogramu je následné bedlivé sledování těchto pacientů velmi důležité, protože někteří z nich k operaci dospějí později (obr. 8 a 9).

V literatuře lze najít případy dětí, které vykazovaly známky obstrukce s obstrukčním charakterem křivek i na kontrolní dynamické scintigrafii za 12 měsíců, přesto měly zachovalé funkční parametry a nedošlo ke zhoršení ledvinné funkce. Rovněž sonografické nálezy byly bez progrese a děti byly asymptomatické [14]. Z vlastní praxe však můžeme demonstrovat i případy, kdy po delším sledování došlo k výraznému poklesu funkce ledviny s obstrukčním průběhem nefrografické křivky, jak demonstrují obrázky 10 až 13.

Při hodnocení studií lze vysledovat znaky, které napomáhají odlišit kompletní nebo parciální obstrukci. U získaných obstrukcí (litiáza, event. tumor) je patrná křivka s obrazem kompletní obstrukce, na sérii obrazů není patrný dutý systém související se stoupající křivkou z parenchymu a krevní průtok je často snížen (obr. 14 a 15).

Při parciální obstrukci je nález charakterizován přetrvávající vizualizací dutého systému a kortikální retencí aktivity při sníženém krevním průtoku (obr. 8). Při vyšetření ledviny po korekci obstrukce obvykle nacházíme menší kortikální retenci při relativně zlepšeném krevním průtoku, poměrně chudé zobrazení intrarenálního dutého systému (obr. 5), ale vždy je vidět v průběhu vyšetření ureter [2]. Velmi důležité jsou kontrolní obrazy ledvin a vývodných cest močových po ukončení dynamické scintigrafie ledvin. Kontroly jsou obvykle prováděny po vertikalizaci a vymočení pacienta. Cílem je eliminovat nepřímý vliv plného močového měchýře na odtok z ledvin. U pacientů s hydronefrózou se obvykle provádí za 50–60 minut po aplikaci radiofarmaka, jak ukazuje obrázek 6 [16, 17].

Frekvence provádění dynamické scintigrafie ledvin u hydronefróz není standardizována [9] a rozhodování o chirurgické intervenci zůstává i nadále kontroverzní. K chirurgickému výkonu jsou indikované děti zejména při zhoršení renální funkce (obr. 12 a 13), dále při infekci v anamnéze nebo při symptomech renální koliky. Indikace se opírá o výsledky sonografie a funkční parametry z dynamické scintigrafie ledvin. Separovaná funkce ledvin je tedy jedním z klíčových ukazatelů pro indikaci operace [18].

Vzhledem k výše uvedeným zkušenostem s dynamickou scintigrafií ledvin byly postupně hledány další parametry, jako je tzv. OE (output efficiency). Tento parametr představuje množství aktivity (%), které bylo vyloučeno na konci bazální studie, na konci studie po aplikaci diuretika a na postmikčním obraze. Podobný parametr je tzv. NORA (normalized residual activity), která vyjadřuje množství aktivity přítomné v ledvině na konci křivky bazální studie, furosemidové studie nebo na postmikčním obraze. Vliv celkové renální funkce na tyto parametry byl sledován [19] a oba tyto parametry jsou méně závislé na celkové funkci ledvin než ostatní parametry [16, 19, 20, 21].

Snaha co nejlépe posoudit funkční schopnosti postižené hydronefrotické ledviny vedla používat pro dynamickou scintigrafii zejména 99mTc-MAG3 (merkaptoacetyltriglycin) pro jeho výraznou exkreční účinnost a dobré zobrazení ledvin. V literatuře se lze setkat s hodnocením funkčních obrazů  MAG3, které umožňují posoudit regionální funkci postižené ledviny [13]. Jiní autoři při vytvoření dalšího funkčního parametru TTT (tissue tracer transit) vycházejí z patofyziologického modelu založeného na schopnosti vizualizovat redukci filtrační frakce (FF) pomocí dynamické scintigrafie s MAG3 [22]. Na základě experimentálních studií s jednostrannou ureterální obstrukcí bylo zjištěno, že při obstrukci může zvýšený intrapelvický tlak způsobit snížení glomerulární filtrace (GFR), ale efektivní průtok plazmy ledvinou (ERPF) je lépe udržován. Tento výsledek se projeví v redukci FF. V důsledku těchto změn dojde k aktivaci renin-angiotenzinového systému a následné obnově fyziologického vztahu mezi GFR a ERPF. Když zvýšený intrarenální tlak zamezí obnovení FF, následkem je: 1. opožděný odtok MAG3 z renálního parenchymu, 2. zvýšení sekrece reninu a angiotenzin II spouští kaskádu dějů, s vývojem přeměny růstového faktoru –β a infiltraci makrofágy, které mohou vést ke sklerotickým změnám v ledvině [22]. Prodloužený tranzitní čas renálních tkání doprovází jak histomorfologickou restrukturalizaci ledviny, tak pokles renálních funkcí. Autoři se domnívají, že měření TTT pomocí Tc-MAG3 je další možný parametr, pomocí kterého lze předvídat vývoj jednostranné hydronefrózy a určit tzv. rizikovou ledvinu z hlediska funkce u obstrukční uropatie [22]. Problémem při stanovení tohoto funkčního parametru je však především nezralost ledvin u dětí nejnižší věkové kategorie a dosud chybějící funkční kritéria tzv. zlatého standardu [12].

Funkční zrání ledvin je proces, který pokračuje v průběhu 15–18 měsíců po narození [24]. U zdravých ledvin je vývoj glomerulární filtrace pozvolný a normálních hodnot dospělých dosahuje ve 2 letech života. Tubulární funkce se vyvíjejí rychleji, dosahují 80–90 % normálních hodnot okolo prvního roku života [24]. Při patologických procesech je ztráta funkční renální masy kompenzována hyperfiltrací zbývající ledvinové tkáně. Další autoři Brenner et al. a Hostetter et al. uvádějí, že tato hyperfiltrace může posléze být potencionálně nepříznivá a vést k progresivnímu poškození ledvinové tkáně [23]. Nedokonalý vývoj postižené      neonatální ledviny přispívá ke zhoršení renálního růstu. Chevalier et al. demonstrují při pokusech na krysách s unilaterální ureterální obstrukcí zpomalenou nefrogenezi postižené ledviny. Kompenzatorní růst je patrný na kontralaterální ledvině, a to v závislosti na trvání obstrukce. Při sledování funkčního zrání ledvin se ukázalo, že na celkově rostoucí GFR se proporcionálně podílí i hypofunkční postižená ledvina [23]. Kompenzatorní funkce nepostižené ledviny je zaznamenávána při poklesu funkce postižené ledviny pod 30 % funkce celkové. Funkční rezerva postižené ledviny však nedosahuje kvalitativně ani kvantitativně vývoje ledviny zdravé. Proto je velmi žádoucí separovanou funkci sledovat především v prvních 2 letech života [16]. 

Závěr

Přestože míra spolehlivosti dynamické scintigrafie ledvin s aplikací diuretika určit budoucí vývoj hydronefrózy je problematická a diskutabilní, zařazení této metody do vyšetřovacích algoritmů je stále velmi důležité. Její přednosti tkví ve snadném provedení, v neinvazivnosti, a to i v novorozeneckém věku, a dále v možném posouzení separované funkce ledvin. Spolehlivost všeobecně známé veličiny T1/2 jako diagnostického parametru obstrukce urotraktu při dynamické scintigrafii ledvin byla v řadě prací zpochybněna, a to v případech, kdy jeho hodnoty svědčily pro obstrukci nebo byly v rozmezí odpovídajícím neurčitému nálezu. Negativní výsledky však obstrukci vylučují. Jsou hledány nové aspekty a parametry, jak lépe hodnotit funkci postižené hydronefrotické ledviny a tím upřesnit indikaci k chirurgické intervenci. Interpretace nefrogramů je často obtížná, neboť na jejich průběhu se podílí řada faktorů, které nemohou být standardizovány. Určitou roli hraje i zkušenost hodnotícího lékaře. Vždy je nutno posuzovat vyšetření komplexně, funkční parametry musí odpovídat scintigrafickými obrazům v jednotlivých fázích studie.

Důležitým aspektem je i možnost jednoduchého a neinvazivního sledování funkčního vývoje patologického procesu ledvin i v nejútlejším věku při kontrolních vyšetřeních. Při posuzování procesu se nelze opírat pouze o jeden parametr jedné metody. Rozhodování o léčbě a indikaci k event. chirurgickému výkonu se děje na základě kompletního dynamického hodnocení klinického stavu dítěte, výsledků biochemických vyšetření renálních funkcí a získaných nálezů zobrazovacích technik.  

Došlo: 13. 9. 2010

Přijato: 21. 11. 2010

MUDr. Daniela Chroustová

Ústav nukleární medicíny VFN a 1. LF UK

U Nemocnice 5

128 08 Praha 2

e-mail: Daniela.Chroustova@vfn.cz