Gastroezofageální reflux u předčasně narozených kojenců, vyšetření 24hodinovou jícnovou impedanční pH metrií

Gastroesophageral reflux in pre-term infants: 24hour multichannel intraluminal impedance/pH metry

Aims:
The aim of our study was to evaluate 24-hour multichannel intraluminal impedance pH monitoring measurements in originally preterm infants, and also to compare different parameters that either depend or are independent from pH of the refluxate.

Methods:
Twenty six infants, rectruited from The Follow-up clinic of The Department of Pediatric and Adolescent Medicine of the First Medical Faculty of The Charles University and General University Hospital in Prague, have been evaluated at corrected age of 3 to 45 weeks, median 13 weeks, median of gestational age 29 weeks.

We used the Bolus Exposure Index to evaluate the significance of impedance measurement, with cut-off value of 1.4, as other authors in the past, even though the value has not been generally recognized in this group of children. For pH monitoring we used the generally recognized Boix-Ochoa Index of 16.6 as our cut-off value.

Results:
The examination showed prevalence of gastroesophageal reflux of 69.9% using impedance and 57.5% using pH in this group of infants. That corresponds to prevalence in otherwise healthy term infants as stated in the literature. Number of reflux episodes and Bolus Exposure Index, and also Bolus Exposure Index and Boix-Ochoa index correlate significantly.

Conclusion:
Prevalence of GER in our group of infants corresponds to that in otherwise healthy term infants. Statistically significant difference between impedance and pH in diagnosing GER has not been shown, correlation to symptoms is necessary however to evaluate the benefit of the methods used.

Key words:
impedance, pH metry, preterm infant, gastroesophageal reflux

Autori: R. Vyhnánek ¹; E. J. Olafsdottir ²; P. Koťátko ¹; D. Marková ¹; M. Hladíková ¹; P. Szitányi ¹; P. Frühauf ¹
Pôsobisko autorov: Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN, Praha přednosta prof. MUDr. J. Zeman, DrSc. ¹; Department of Pediatrics, Haukeland Universtiy Hospital, Bergen, Norsko Head prof. B. Skadberg M. D., Ph. D. ²
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2011; 66 (3): 141-145.
Kategória: Původní práce

Súhrn

Cíl studie:
Vyhodnotit měření 24hodinovou impedanční pH metrií u původně nezralých kojenců. Porovnat jednotlivé parametry, které buď zohledňují, nebo nezohledňují pH refluxátu.

Soubor:
Vyšetřeno bylo 26 kojenců z rizikové poradny Kliniky dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze ve stáří 3 až 45 týdnů korigovaného věku s mediánem 13 týdnů, medián zralosti dětí při narození byl 29. gestační týden.

Metodika:
K hodnocení významu GER pomocí impedance jsme použili Bolus Exposure Index. Zatím nebyly vytvořeny referenční hodnoty tohoto vyšetření pro nezralé děti, vycházeli jsme tedy z hodnoty užívané u větších dětí, resp. u dospělých, tj. 1,4. Při hodnocení pH jsme použili všeobecně uznávaný Boix-Ochoa Index v kojenecké kategorii 16,6.

Výsledky:
Měření potvrdilo prevalenci gastroezofageálního refluxu v této skupině dětí podle impedance v 69,9 % a podle pH v 57,7 %, což odpovídá prevalenci u stejně starých donošených dětí, jak je uváděno v literatuře. Potvrdili jsme také korelaci některých parametrů, jako je počet refluxních epizod k Bolus Exposure Index, či Bolusu Exposure indexu vůči Boix-Ochoa indexu.

Závěr:
Naměřené hodnoty GER odpovídají populaci donošených novorozenců. Nepotvrzujeme signifikantní rozdíly v měření GER pomocí impedance a pH, výtěžnosti jednotlivých metod je ale možno posoudit pouze v korelaci s klinickým stavem.

Klíčová slova:
jícnová impedanční pH metrie, nedonošení, GER

Úvod

Trávicí trakt předčasně narozených dětí se po narození díky zátěži střeva enterálním příjmem vyvíjí rychleji než u plodů při nitroděložním vývoji. Přesto je v mnoha ohledech trávicí trakt předčasně narozených dětí nezralý [1–3]. Některé faktory nebyly doposud dobře studovány, například hodnocení nekyselého gastroezofageálního refluxu (GER) a jeho klinické důležitosti u předčasně narozených dětí [4, 5].

GER je u předčasně narozených kojenců častý [5], někdy je asymptomatický, může ale také přispívat k řadě obtíží, pak je označován jako gastroesofageal reflux disease (GERD), tj. gatroezofageální refluxní onemocnění [6, 7, 8, 9]. Mezi typické příznaky GERD patří zvracení, ublinkávání, ruminace, neprospívání, iritabilita, pláč a odmítání jídla [10, 11]. Jsou ale i další, extra-ezofageální atypické příznaky GERD, které jsou u dětí časté. Přehledový článek autorů Tolia a Vandenplase publikovaný v roce 2009 [8] poukazuje na možné asociace GERD s asthma bronchiale, zápalem plic, bronchiektáziemi, ALTE – život ohrožujícími epizodami, laryngotracheitidou, sinusitidou a dentálními erozemi.

24hodinová jícnová impedanční pH metrie, multichannel intraluminal impedance and pH (MII-pH), je relativně nová metoda na měření GER. Ke klasické pH metrii se přidává měření impedance = odporu. Díky impedanci jsme schopni identifikovat bolus procházející jícnem, jeho směr a skupenství, a to nezávisle na pH. Toto je důležité zejména u kojenců, u nichž je až 90 % refluxních epizod o pH větším než 4 (pH sonda nevyhodnotí jako refluxní epizodu) [4, 13–18].

V této studii chceme prezentovat naše výsledky při měření 24hodinové jícnové impedanční pH metrie u původně nezralých kojenců.

Soubor a metody

Od ledna do října roku 2010 byla provedena prospektivní studie, kdy jsme hodnotili nálezy MII-pH měření u kojenců z poradny pro děti s perinatálním rizikem Kliniky dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze. V poradně jsou sledováni zejména původně nezralí kojenci z Gynekologicko-porodnické klniky 1. LF UK a VFN v Praze U Apolináře, ale i z některých dalších pražských i mimopražských porodnic. Vyšetření bylo nabídnuto rodinám všech rizikových kojenců, bez ohledu na klinické obtíže.

Do studie bylo zahrnuto 26 kojenců, 13 dívek (50 %), 13 chlapců (50 %). Dvacet tři dětí bylo narozeno před 34. gestačním týdnem těhotenství. Děti byly bez trvalé antirefluxní medikace, nebo byla terapie přerušena minimálně 72 hodin před začátkem testu. V tabulce 1 je uvedena charakteristika vyšetřovaného souboru z pohledu zralosti a stáří vyšetřovaných dětí.

**Tab. 1. Charakteristika souboru (věk uveden v týdnech), gestační věk při narození, kalendářní a korigovaný věk v čase vyšetření.**

Při vyšetření MII-pH byl použit přístroj ZepHr firmy Sandhill Scientific. K měření byly užity sondy se 7 impedančními elektrodami a 1 pH metrickým čidlem o vnějším průměru 2,1 mm. Sondy byly zaváděny nazálně, hloubku umístění sond jsme vypočítali pomocí Strobelovy rovnice: hloubka (cm) = (délka pacienta (cm) x 0,252 + 5) x 0,875. Umístění sond jsme verifikovali skiaskopicky (3. obratel nad bránicí). Rodiče pacientů byli poučeni a podepsali písemný souhlas s vyšetřením, včetně písemné informace, jak zaznamenávat denní aktivity i obtíže. Tabulka 2 informuje o délce vyšetřování.

K vyhodnocení záznamu byl použit program Bioview Analysis verze 5.5.4.1. firmy Sandhill Scientific. Výsledky automatického hodnocení byly revidovány manuálně v 2minutových oknech. V období jídla nebyl záznam hodnocen, pH v distálním jícnu bylo zaznamenáno bez ohledu na refluxní epizody zaznamenané pomocí impedance.

Vzhledem k tomu, že neexistují obecně přijaté normy pro významnost GER při měření impedancí u dětí, použili jsme pro „cut-off“ hodnoty bolus exposure index (BEI) 1,4 %, tj. normu pro dospělé, jak postupovali již autoři v minulosti [19]. BEI udává procento z celkového času měření, po které je jícen vystaven žaludečnímu obsahu (refluxátu), čas je měřený pomocí impedance, nezáleží tedy na pH refluxátu.

Pro „cut-off“ hranici pro významnost GER pomocí impedance jsme použili hodnotu pH Boix-Ochoa indexu (B-O) 16,6, jak je zavedeno.

K hodnocení výsledků byly použity tyto statistické metody: párový t-test, Pearsonův nebo Spearmanův korelační koeficient a jeho významnost, ROC křivky, McNemarův test.

Použitý program: SPSS verze 15.0.

Blíže k ROC křivkám: ty v našem případě umožňují vyhodnotit, zda jsme schopni na základě počtu refluxních epizod rozeznat pozitivitu a negativitu refluxu (podle BEI). Tj. zda existuje takový počet refluxních epizod, který bez znalosti BEI (s určitou senzitivitou a specificitou) dokáže ukázat na významnost GER. Hodnotí se pomocí plochy pod křivkou – area under curve (AUC), která je v optimálním případě, kdy se určitá hodnota přesně rozdělí, rovna jedné (AUC = 1). V případě, že vůbec nerozlišuje významnost GER, je AUC = 0,5.

Výsledky

Za použití impedance a hodnoty BEI byl GER diagnostikován u 16 z 23 kojenců, tj. v 69,9 %. Při měření pH a B-O byl GER diagnostikován u 15 z 26 kojenců, tj. v 57,7 %. BEI a B-O indexy korelují významně, Spearmanův korelační koeficient r_S= 0,526, p = 0,01. Přehledné vyjádření výše popsaného a také detailní charakteristiku výše zmíněných indexů shrnují tabulky 3a a 3b.

**Tab. 3. a. Pozitivita refluxu metodami MII a pH.**

**Tab. 3b. Hodnoty BEI vyjadřující významnost měření impedancí a B-O indexu vyjadřující váhu měření pH.**

Dále nás zajímala shoda mezi indexy BEI a B-O (tab. 4). Shoda nastává v 69,6 % případů (21,7 % negativní-negativní a 47,8 % pozitivní-pozitivní). V případech neshod je častější situace BEI negativní-Boix pozitivní (5 případů) než naopak (2 případy). Častější pozitivita B-O indexu však není signifikantní – McNemarův test p = 0,45.

Zkoumali jsme také vztah počtu refluxních epizod k BEI pomocí ROC křivek. Nejprve jsme pomocí AUC hodnotili významnost počtu refluxních epizod jako ukazatele závažnosti GER (ve vztahu k BEI) (tab. 5).

Pomocí tabulky ROC křivky jsme se pokusili nalézt „cut-off“, který zajišťuje nejlepší součet senzitivity a specificity. „Cut-off“ 76,5 refluxních epizod dává senzitivitu 62,5 % a specificitu 100 % (tab. 6). Z tabulky 6 lze nalézt „cut-off“ zajišťující vyšší senzitivitu, samozřejmě za cenu nižší specificity.

**Tab. 6. Tabulka ROC křivky ke stanovení „cut-off“ významnosti pro počet refluxních epizod.**

Zkoumali jsme také souvislost počtu refluxních epizod a indexu B-O. Podle ROC křivky počet refluxních epizod není dobrým ukazatelem pozitivity-negativity refluxu podle B-O indexu (tab. 7).

Odhad AUC.
Boix-Ochoa index — **Tab. 7. Odhad AUC. Boix-Ochoa index**

Diskuse

Cílem naší studie bylo vyhodnotit záznamy MII-pH u původně nezralých kojenců a zhodnotit významnost jejich refluxu ve smyslu objektivních parametrů a porovnat obě použité metody, tj. impedanci (pomocí BEI) a měření pH (za použití B-O). Budeme-li se držet „cut-off“ 1,4 % pro BEI, potom z vyšetření vyplývá, že měřeno impedancí, je GER přítomen u 69,9 % kojenců, medián stáří vyšetřovaných dětí v naší skupině byl 13 týdnů korigovaného věku. Je tedy možné říct, že prevalence GER v našem souboru odpovídá prevalenci GER u donošených kojenců stejného stáří – vrchol regurgitací je ve 4. měsíci, kdy se nejméně jedna regurgitace vyskytuje u 67 % kojenců [19].

Vztah indexů BEI a B-O u námi vyšetřovaných dětí nepodporuje literární údaje o výrazně vyšší prevalenci nekyselého a slabě kyselého (pH >4) refluxu u kojenců, oproti refluxu kyselému [4, 13–18]. V naší práci nejsou rozdíly mezi metodami statisticky významné. Nutno zmínit, že skupina původně nezralých kojenců nebyla v minulosti vyšetřena. Většinou se jednalo o vyšetření skupiny donošených kojenců, nebo byli vyšetřováni nezralí novorozenci ještě v rámci pobytu na neonatologické JIP.

Pokud bychom hodnotili GER na základě počtu refluxních epizod – žádné takové kritérium nebylo pro kojence zatím jednoznačně stanoveno [20], potom by GER nejlépe predikovala hodnota 76,5 (tedy >76) refluxních epizod (při 100% specificitě a 62,5% senzitivitě).

Přestože z výsledků vyplývá, že GER u původně nezralých kojenců odpovídá stejně starým donošeným dětem a že mezi metodami MII a pH nejsou v diagnostice GER rozdíly, je nutné se dále zaměřit na klinický stav dětí. Tato studie neodpovídá na důležitou otázku, a to zda GER u nezralých kojenců způsobuje více obtíží a proč. K diagnostice GERD je vždy nutná korelace refluxních epizod s klinickým nálezem a obtížemi. Právě v této korelaci je MII-pH výtěžnější než prostá pH metrie [21]. V tomto směru je nutný další výzkum.

Závěr

Naměřené hodnoty GER odpovídají populaci donošených novorozenců. Nepotvrzujeme signifikantní rozdíly v měření GER pomocí impedance a pH, výtěžnosti jednotlivých metod je ale možno posoudit pouze v korelaci s klinickým stavem.

Tato práce byla podpořena v rámci projektu „Follow-up of children with perinatal burden” spolufinancovaného finančními mechanismy EHP a Norska a státním rozpočtem České republiky prostřednictvím Fondu pro podporu výzkumu.

Došlo: 23. 12. 2010

Přijato: 12. 4. 2011

MUDr. Radim Vyhnánek

Klinika dětského

a dorostového lékařství

1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 2

128 09 Praha 2

e-mail: radimvyhnanek@seznam.cz

Zdroje

1. Lapillonne A, Campeotto F, Dupont C. Trophic feeding and maturation of the gastrointestinal tract of the preterm infant. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2004; 33(1 Suppl): 127–128.

2. Al Tawil Y, Berseth CL. Gestational and postnatal maturation of duodenal motor responses to intragastric feeding. J Pediatr 1996; 129(3): 374–381.

3. Amaizu N, Shulman R, Schanler R, et al. Maturation of oral feeding skills in preterm infants. Acta Paediatr 2008; 97(1): 61–67.

4. Loots CM, Benninga MA, Davidson GP, et al. Addition of pH-impedance monitoring to standard pH monitoring increases the yield of symptom association analysis in infants and children with gastroesophageal reflux. J Pediatr 2009; 154(2): 248–252.

5. Richard JM, Hibbs AM. Diagnosing gastroesophageal reflux in preterm infants. Pediatrics 2006; 118(2): 793–794.

6. Orenstein SR. An overview of reflux-associated disorders in infants: apnea, laryngospasm, and aspiration. Am J Med 2001; Suppl 8A 111(3): 60–63.

7. Kleinman L, Rothman M, Strauss R, et al. The infant gastroesophageal reflux questionnaire revised: development and validation as an evaluative instrument. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(5): 588–596.

8. Tolia V, Vandenplas Y. Systematic review: the extra-oesophageal symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in children. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29(3): 258–272.

9. Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, et al. A global, evidence-based consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the pediatric population. Am J Gastroenterol 2009; 104(5): 1278–1295.

10. Frühauf P, Vyhnanek R. Kojenecké ublinkávání (GER) a jeho léčba. Pediatrie pro praxi 2008; 9(6): 408–410.

11. Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux. In: Wyllie R, Hyams JS. Pediatric Gastrointestinal and Liver Disease. 3rd ed. Saunders Elsevier, 2006: 305–325.

12. Shay S. Esophageal impedance monitoring: The ups and downs of a new test. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1020–1022.

13. Lee SH, Jang JY, Yoon IJ, et al. Usefulness of multichannel intraluminal impedance-pH metry in children with suspected gastroesophageal reflux disease. Korean J Gastroenterol 2008; 52(1): 9–15.

14. Condino AA, Sondheimer J, Pan Z, et al. Evaluation of infantile acid and nonacid gastroesophageal reflux using combined pH monitoring and impedance measurement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42(1): 16–21.

15. López AM, Moya MJ, Cabo JA, et al. Acid and non-acid gastro-esophageal reflux in newborns. Preliminar results using intraluminal impedance. Cir Pediatr 2005; 18(3): 121–126.

16. Wenzl TG. Evaluation of gastroesophageal reflux events in children using multichannel intraluminal electrical impedance. Am J Med 2003;115(Suppl 3A): 161–165.

17. Wenzl TG, Schenke S, Peschgens T, et al. Association of apnea and nonacid gastroesophageal reflux in infants: Investigations with the intraluminal impedance technique. Pediatr Pulmonol 2001; 31(2): 144–149.

18. López AM, Moya MJ, Cabo JA, et al. Twenty-four-hour esophageal impedance-pH monitoring in healthy preterm neonates: rate and characteristics of acid, weakly acidic, and weakly alkaline gastroesophageal reflux. Pediatrics 2006; 118(2): 299–308.

19. Nelson SP, et al. Prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. A pediatric practice-based survey. Pediatric Practice Research Group. Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151: 569–572.

20. Salvatore S, Hauser B, Devreker T, et al. Esophageal impedance and esophagitis in children: any correlation? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49(5): 566–570.

21. Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: Joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49(4): 498–547.