Etanolová zátka v terapii a prevenci katetrové sepse

Súhrn

Vzrůstající počet pacientů s dlouhodobými centrálními žilními katetry je spojen s narůstající frekvencí jejich potenciálních komplikací. Jednu z nejzávažnějších komplikací představují katetrové sepse.

Článek se zabývá etiologií, diagnostikou a terapií katetrových sepsí. Dvěma základními léčebnými možnostmi jsou extrakce katetru a systémová antibiotická terapie nebo systémová antibiotická terapie v kombinaci s aplikací baktericidního roztoku intraluminálně do katetru – antibiotická zátka (koncentrovaný roztok antibiotika a heparinu) nebo etanolová zátka (většinou 70% etanol). Popsány jsou indikace, kontraindikace, technické způsoby provádění i možné komplikace této léčby. Je konstatováno, že kombinovaná systémová antibiotická léčba a etanolová zátka je v terapii katetrových sepsí bezpečnou, relativně jednoduchou a velmi efektivní léčbou, jejíž účinnost je srovnatelná či vyšší než u klasické antibiotické zátky. Recentní publikované údaje opravňují použití této metody i u nejnižších věkových kategorií v pediatrii a naznačují její budoucí použití nejen v terapii, ale i v oblasti prevence katetrových sepsí u pacientů s dlouhodobým CŽK a vysokým rizikem rozvoje sepse.

Klíčová slova:
centrální žilní katetr, katetrová sepse, etanolová zátka, děti

Úvod

V posledních letech stoupá počet pacientů se zavedenými centrálními žilními katetry (CŽK) a porty, dlouhodobé centrální žilní vstupy jsou využívány zejména pro pa-cienty podstupující léčbu chemoterapií, na hemodialýze a na dlouhodobé domácí parenterální výživě. S tím souvisí i stoupající počet infekčních komplikací spojených s používáním CŽK. Nejzávažnější infekční komplikaci představují systémové infekce – katetrové sepse (KS), které jsou v této skupině pacientů jednou z nejvýznamnějších příčin morbidity a mortality. Incidence KS je udávána nejčastěji jako počet KS na 1000 katetrových dnů. Incidence se velmi liší, jednotlivé práce uvádějí nejčastěji 0,2–7,2 (některé až 26,2) sepsí/1000 katetrových dnů [1–3]. Vyšší hodnoty platí pro krátkodobé netunelizované katetry používané zejména v akutní péči, nízká čísla platí obvykle pro dlouhodobé tunelizované CŽK opatřené speciálními manžetami v podkoží (nejčastěji dakron) a pro subkutánně umístěné porty.

Etiologie

Zdrojem infekce mohou být bakterie kolonizující kůži, přímá intraluminální kontaminace nebo hematogenní rozsev infekce. Etiologie katetrových sepsí je následující – Staphylococcus koaguláza negativní (30–40 %), Staphylococcus aureus (15–20 %), G- bakterie (30–40 %), Candida species (6–9 %), polymikrobiální infekce (12 %) [4]. Intraluminální bakteriální/mykotická kolonizace CŽK a následné infekce jsou spojeny s přítomností tzv. biofilmu na vnitřním i vnějším povrchu katetru tvořeným především proteiny (fibrinogen, fibronectin). Zobrazení biofilmu elektronovým mikroskopem je na obrázku 1. Právě biofilm poskytuje prostředí umožňující přežívání bakterií adherujících na povrchy katetrů a ztěžuje eradikaci infekčního agens.

Diagnostika

Z hlediska prognózy pacienta by diagnostika katetrové sepse měla být co nejčasnější. Založena je na klinických a laboratorních nálezech. Klinicky jde o přítomnost febrilií, anamnesticky lze obvykle vypozorovat časový vztah febrilních špiček a manipulací s katetrem, somatický nález bývá většinou chudý (s výjimkou rozvinutého septického stavu/septického šoku u pokročilejších infekcí), u některých pacientů mohou být přítomny známky exit-site infekce (zarudnutí, fluktuace, ev. patologická sekrece z místa vstupu katetru). Laboratorní vyšetření jsou cílena na laboratorní průkaz bakteriální infekce a mikrobiologický průkaz etiologického agens (opakované odběry hemokultur) a rovněž na vyloučení jiných potenciálních fokusů bakteriální infekce než katetr – infekce respirační, močové, ORL, neuroinfekce a další. Vyšetřovací schéma a paraklinická vyšetření u pacienta se suspektní katetrovou sepsí shrnuje tabulka 1.

Odběry krevních vzorků z CŽK u pacienta s podezřením na katetrovou sepsi jsou kontroverzní. Řada autorů striktně odmítá jakékoliv odběry z CŽK včetně hemokultury, důvodem je riziko intraluminální bakteriální kontaminace katetru při bakteriémii jakéhokoliv původu. Faktem ale zůstává, že hemokultura odebraná z CŽK má vyšší pravděpodobnost záchytu etiologického agens než hemokultura odebraná z periferie, a že u katetrové sepse představuje intraluminální kontaminace CŽK podstatně menší problém než kontaminace intravaskulárně uloženého zevního povrchu kateru – zde není možné ovlivnit biofilm a dosáhnout vysoké koncentrace antibiotika (atb.) nebo etanolu jako u intraluminálního povrchu. Z těchto důvodů jsou na našem pracovišti odběry hemokultur z CŽK u pacientů s významným podezřením na katetrovou sepsi standardně prováděny.

Terapie

Platí, že již při podezření na katetrovou sepsi má být ihned zahájena adekvátní léčba. Dvěma základními léčebnými možnostmi jsou extrakce katetru a systémová antibiotická terapie, nebo systémová antibiotická terapie v kombinaci s aplikací baktericidního roztoku intraluminálně do katetru. Volba terapeutického přístupu ke katetrové infekci závisí na mnoha faktorech, mezi nejdůležitější patří typ katetru (krátkodobý/dlouhodobý katetr/port), etiologické agens katetrové sepse, individualita pacienta – základní onemocnění a s tím související možnost event. dočasného převedení pacienta na periferní žilní vstup, dostupnost jiného centrálního a periferního žilního vstupu, předpokládaná doba potřeby katetru. Krátkodobé katetry jsou obvykle extrahovány, u dlouhodobého CŽK bývá metodou volby pokus o konzervativní léčbu se zachováním CŽK in situ s respektováním kontraindikací tohoto postupu – indikace k extrakci CŽK jsou shrnuty v tabulce 2 [5]. Snaha o záchranu katetru je vyšší u dětí, u kterých je obecně výměna a zavádění centrálních žilních vstupů komplikovanější, tato snaha je maximální u pacientů s dlouhodobou perspektivou potřeby centrálního žilního vstupu (např. pacienti na dlouhodobé domácí parenterální výživě s nízkou šancí na dosažení nutriční autonomie). Každý pokus o terapii KS se zachováním katetru vyžaduje důslednou monitoraci pacienta se zaměřením na detekci selhání léčby, možných komplikací tohoto postupu či relapsu infekce.

Současná doporučení shrnující terapeutické možnosti, jejich indikaci a délku antibiotické terapie jsou uvedena v tabulce 3 [5, 6].

Volba typu antibiotik se odvíjí od četnosti zastoupení etiologických agens, v první empirické fázi jsou proto volena antibiotika cílená na G+ koky, obvykle vankomycin nebo teikoplanin, dále se postupuje podle etiologického agens a jeho atb. citlivosti. K lokální aplikaci do CŽK se jako baktericidní agens používá variantně roztok obsahující antibiotikum a heparin, nověji pak samotný vysokoprocentní roztok sterilního etanolu (obvykle 70 %). K přípravě antibiotické zátky je používána řada atb. (např. vankomycin, teicoplanin, gentamicin, cefazolin, ceftazidim, případně další podle konkrétní citlivosti etiologického agens). Biofilm je důvodem pro používání vysokých koncentrací antibiotik v tzv. antibiotických zátkách. Lokální koncentrace antibiotik musí v lumen katetru k dosažení baktericidních vlastností minimálně 1000x převýšit minimální inhibiční koncentraci pro dané agens. Za účelem lepší penetrace atb. do biofilmu bývá většinou podáván v antibiotické zátce také heparin. Jeho nežádoucím efektem však může být ohrožení chemické stability roztoku vedoucí k precipitaci. Existuje řada guidelines obsahujících doporučení týkající se složení antibiotických zátek – koncentrace atb. i koncentrace heparinu) [6, 7].

Součástí léčby KS je zajištění periferního žilního vstupu pro aplikaci léků a infuzních roztoků, vyřazení používání CŽK po dobu antibiotické terapie a nízkomolekulární heparin jako prevence trombotizace centrálního žilního řečiště. Z tohoto důvodu je doporučováno provedení echokardiografického/dopplerovského vyšetření k vyloučení trombóz centrálního žilního řečiště. Délka antibiotické léčby je doporučována ve většině případů 10–14 dní (podrobně viz tabulka výše), před ukončením je nezbytná opakovaně negativní hemokultura. Pokud není periferní žilní vstup dostupný, je možné využít stávající CŽK a baktericidní zátku aplikovat jen na část dne, tento postup však představuje určité riziko v podobě trombóz a infekčních embolů (např. osteomyelitida).

Aplikace antibiotické zátky je spojena s řadou potenciálních komplikací týkajících se složení a stability roztoku atb. a heparinu, průniku atb. do biofilmu na povrchu katetru, potenciálního negativního vlivu aplikace tohoto koncentrovaného roztoku do krevního řečiště při proplachu CŽK. Proto se v posledních letech začíná v terapii katetrových sepsí jako baktericidní agens prosazovat vysokoprocentní etanol, který řeší většinu problémů spojených s atb. zátkou. Nejčastěji používanou koncentrací je 70% roztok, přičemž již koncentrace 40 % vede k inhibici bakteriálního růstu. Z patofyziologického hlediska rozvoje katetrové sepse je jeho výhodou fakt, že rozpouští biofilm na povrchu katetru. Pro aplikaci etanolové zátky platí podobná pravidla jako pro antibiotickou zátku. V žádném případě ji nelze považovat za monoterapii, musí být doplňkem systémové antibiotické terapie, pro kterou platí stejná pravidla jako při použití atb. zátky [8].

Vždy před indikací této léčby je nutné ověření materiálové kompatibility katetru a koncentrovaného etanolu. Moderní katetry jsou většinou silikonové, které etanol významně nepoškozuje. Komplikovanější je situace u polyuretanu, který je etanolem poškozován a dochází k degradaci materiálu, nicméně nelze zcela generalizovat – některé materiály jsou ve skutečnosti směsi s odolností vyšší, než jakou má čistý polyuretan. Proto je nutné ověřit kompatibilitu konkrétního katetru s etanolem v materiálech výrobce katetru. Objem podaného etanolu musí spolehlivě vyplnit celý objem katetru, doporučuje se proto aplikovat objem odpovídající 120–130 % výrobcem deklarovaného vnitřního objemu katetru. Tyto hodnoty jsou udány přímo na katetru, případně jsou opět snadno dohledatelné v materiálech výrobce. Ideální situace zahrnuje ponechání etanolové zátky v lumen katetru trvale po dobu systémové antibiotické léčby s pravidelnými výměnami à 24 hodin a přechodné využití periferního žilního vstupu. Tento stav není vždy dosažitelný a bývá nutné CŽK používat i v průběhu léčby. Potom je nezbytné etanolovou náplň v CŽK ponechat alespoň několik hodin (jako minimální čas jsou udávány 2 hodiny, výhodnější je tuto dobu protáhnout na alespoň 4–6 hodin). Celková doba léčby etanolovou zátkou by měla odpovídat nitrožilní antibiotické terapii, nicméně existují práce dokladující efektivitu i při kratším podání (minimálně 3–5 dní).

Způsob aplikace etanolové zátky do CŽK*:

• 70% sterilní etanol aplikovat v objemu odpovídajícímu 120–130 % objemu katetru
• k etanolu nic nepřidávat, heparin je kontraindikován
• uzavření katetru na 24 hod.
• poté pomalý proplach katetru 10 ml 1/1 FR
• následně aplikace nové etanolové zátky
• délka léčby odpovídající délce systémové antibiotické terapie

* různé klinické sitace mohou vést k potřebě modifikovat toto léčebné schéma, tyto modifikace jsou diskutovány v textu

Diskuse

Úspěšnost léčby KS léčených antibiotickou zátkou je uváděna v různých studiích u dospělých pacientů v rozmezí 25–100 % (pacienti na domácí parenterální výživě). Úspěšnost léčby KS sepsí u dětí (malignity) léčených antibiotickou zákou byla 30–100 % [7]. O něco komplikovanější je situace u pacientů s portem, úspěšnost léčby jejich infekcí je o něco nižší než u katetrů (18–100 %), což je dáno jejich větším vnitřním povrchem a složitější geometrií, která má vliv na dosažení ideání koncentrace baktericidního agens a neumožňující v některých případech eradikaci bakterií [7].

Úspěšnost kombinované systémové antibiotické léčby a etanolové zátky je přes dosud limitovaná data minimálně stejná, spíše však vyšší než u klasické léčby využívající systémová atb. a lokálně aplikovanou antibiotickou zátku [8]. Tato úspěšnost bývá nejčastěji uváděna v rozmezí kolem 65–80 %, některé práce však uvádí úspěšnost ještě vyšší – Onland et. al. uvádí úspěšnost léčby až 88 % (94 % monomikrobiálních a 75 % polymikrobiálních infekcí) [1]. Předpokládaným důvodem je již zmiňovaná schopnost etanolu rozpouštět biofilm na povrchu katetru efektivněji než při použití heparinu.

Použití etanolu jako baktericidního agens má kromě vysoké úspěšnosti léčby i řadu dalších výhod. Bezpečnost a minimální toxicita etanolu byla mnohokrát ověřena, dokonce již i pro nejnižší věkové kategorie pacientů. Při dodržení správného objemu etanolu byly hladiny etanolu 5 minut po aplikaci neměřitelné u 80 % kojenců, u zbývajících 20 % byly zanedbatelně nízké [9]. Nezpochybnitelnou výhodou etanolové zátky je jednoduchost samotné aplikace, odpadá složité ředění atb. a heparinu. Heparin se naopak do etanolu vzhledem ke kompatibilitě přidávat nesmí. V úvodu léčby je další výhodou etanolu jeho neselektivní baktericidní působení, odpadá tak riziko rezistence etiologického agens na empiricky zvolené atb. do antibiotické zátky. Byly dokonce popsány případy úspěšného vyléčení mykotických infekcí při použití systémového antimykotika a lokální aplikace etanolu do CŽK. V neposlední řadě představuje etanol i ekonomickou výhodu, jeho cena je zanedbatelná.

Prokazatelné nežádoucí účinky se týkaly pouze materiálové degradace CŽK u pacientů s dlouhodobě podávaným etanolem (řádově měsíce až roky). Problematika materiálové kompatibility katetru s etanolem byla diskutována výše.

Potenciálními nežádoucími účinky atb. zátky mohou být naproti tomu mykotické superinfekce, systémové projevy toxicity antibiotika (popsány poruchy sluchu u prolongované aplikace aminoglykosidů v rámci prevence katetrové sepse) nebo heparinu, případně indukce atb. rezistence etiologického agens (rovněž častěji u protrahovaného prolongovaného podávání v rámci prevence katetrové sepse) [7].

V současnosti je u dospělých standardně a u dětí zatím spíše ve fázi výzkumu etanolová zátka využívána v dlouhodobé profylaxi rozvoje katetrových sepsí. Týká se především skupin pacientů s dlouhodobou domácí parenterální výživou a vysokým rizikem rozvoje katetrové sepse (opakované katetrové sepse v anamnéze). Dosud publikované práce ukazují, že denní aplikace etanolové zátky významně snižuje riziko rozvoje katetrové sepse. Oliveira et al. ve své metaanalýze prokázali pokles výskytu katetrových sepsí o 81 % a pokles nutných výměn CŽK až o 72 % [10–12].

Závěr

Kombinovaná systémová antibiotická léčba a etanolová zátka je v terapii katetrových sepsí bezpečnou, relativně jednoduchou a velmi efektivní léčbou, jejíž účinnost je srovnatelná či spíše vyšší než u klasické antibiotické zátky. Recentní publikované údaje opravňují použití této metody i u nejnižších věkových kategorií v pediatrii a naznačují její budoucí použití nejen v terapii, ale i v oblasti prevence katetrových sepsí u pacientů s dlouhodobým CŽK a vysokým rizikem rozvoje sepse.

Došlo: 9. 9. 2015

Přijato: 25. 9. 2015

MUDr. Filip Fencl, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK

FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5 – Motol

e-mail: filip.fencl@gmail.com