Syphilis congenita recens – kazuistika

Súhrn

Infekce plodu spirochétou Treponema pallidum v těhotenství se může vyvinout v jakémkoliv stadiu nemoci při neléčené či nedostatečně léčené syfilidě matky, je ale nejvíce pravděpodobná při spirochetémii v časném stadiu.

Prezentujeme případ kongenitální infekce zjištěné ve třech měsících věku dítěte. Testy HBsAg a na syfilidu v I. trimestru těhotenství byly negativní. Matka prodělala v 6. měsíci těhotenství urogenitální infekci, léčena jako herpes genitalis acyklovirem, ale pravděpodobně měla primární syfilitické ulcerózní léze. Porod proběhl spontánně záhlavím ve 40. týdnu těhotenství, porodní hmotnost 2810 g, délka 50 cm. Novorozenecký screening pupečníkové krve na syfilidu nebyl proveden.

Onemocnění dítěte začalo ve 3. měsíci věku syfilitickou rýmou (coryza syphilitica), následně se objevila vyrážka s maximem kolem úst a na stehnech. Při přijetí byl na kůži diseminovaný makulózní exantém, ložiska i ve vlasaté části hlavy, na dlaních a na ploskách. V laboratorním vyšetření dominovala anémie, elevace jaterních enzymů a pozitivní nálezy netreponemových i treponemových testů. RPR 1: 64, protilátky v ELISA testu byly opakovaně pozitivní IgG i silně pozitivní IgM, ve Western blotu pozitivita protilátek proti Tp47, Tp17 a Tp15 IgG i IgM. Klinické vzorky (stěr z bukální sliznice a z kožní léze) byly pozitivní na DNA T. pallidum. Test byl pozitivní na 1 lokus ze 3 typizačních genů (TP0548). V likvoru zánětlivé změny ani intratekální syntéza protilátek nebyly prokázány. Dítě bylo léčeno ceftriaxonem intravenózně 14 dnů.

Klíčová slova:
Treponema pallidum, kongenitální syfilis, syfilitické kožní léze, screening v těhotenství a po narození

ÚVOD

Klinický obraz kongenitální syfilidy je variabilní, při narození nemusí být žádné objektivní známky infekce. Prvním příznakem bývá serosanguinolentní rýma a postižení kůže, jater a kostí [1]. Postižení kůže zahrnuje prostou deskvamaci, makulopapulózní vyrážku (projeví se jako červené, vyklenuté léze postupně blednoucí), papuly s deskvamací hlavně na dlaních a ploskách, vezikulobulózní  léze a postižení sliznic. Syfilitický pemfigus je charakterizován vezikulobulózní vyrážkou, buly dosahují velikosti až 5 cm v průměru, mají indurovanou spodinu a po prasknutí se vytvoří macerovaná hnědá krusta [2]. Kožní léze se hemží spirochétami a mikroskopický obraz v zástinu je stejný jako u ostatních syfilitických lézí [3]. Generalizovaná spirochetémie může vést k postižení jakéhokoliv orgánu. Nejvíce bývají postižena játra, často je i splenomegalie, anémie, trombocytopenie a žloutenka. Smrt dítěte nastane v důsledku selhání jater, těžké pneumonie a plicních hemoragií. Pokud neléčené dítě přežije prvních 12 měsíců života, vstupuje do latentního stadia (syphilis congenita tarda). Generalizovaná peri- či osteochondritida, periostitida postihuje architekturu všech kostí, nejvíce prominuje na dlouhých kostech. Typickými deformitami jsou sedlovitý nos a šavlovité tibie. Hutchinsonova triáda zahrnuje postižení zubů (malé kolíčkovité, široce rozmístěné řezáky se změněnou barvou skloviny v důsledku vaskulitidy zubních pupenů v pozdní fázi gestace), intersticiální keratitidu a vestibulární hluchotu. Syfilitická meningoencefalitida je vzácnější, v pozdějším dětském věku je symptomatická neurosyfilida obdobná jako onemocnění dospělých [4].

KAZUISTIKA

Prezentujeme případ kongenitální infekce zjištěné ve třech měsících věku dítěte. Testování HBsAg a na syfilidu v prvním trimestru těhotenství byla negativní. Matka prodělala v 6. měsíci těhotenství urogenitální infekci, léčena jako herpes genitalis acyklovirem, ale pravděpodobně měla primární syfilitické ulcerózní léze. Údaj o screeningu ve třetím trimestru gravidity chybí. Dítě je ze třetího těhotenství (druhé těhotenství skončilo potratem), tříletá sestra je zdravá. Porod proběhl spontánně záhlavím ve 40. týdnu těhotenství, porodní hmotnost 2810 g, délka 50 cm. Novorozenecký screening pupečníkové krve na syfilidu nebyl proveden. Dítě bylo kojeno 14 dnů, dále pro ublinkávání dostávalo antirefluxní umělou formuli. V 6 týdnech věku bylo provedeno sonografické vyšetření s podezřením na pylorostenózu, která se nepotvrdila. Onemocnění dítěte začalo ve 3. měsíci věku syfilitickou rýmou (coryza syphilitica), následně se objevila vyrážka s maximem kolem úst a na stehnech. Léčeno týden lokálně zinkovým antiseptickým krémem bez efektu. Při vyšetření na kožním oddělení byla provedena vyšetření na vrozené infekce s důrazem na syfilidu. U matky onemocnění bylo prokázáno a byla přeléčena.

Při přijetí byl na kůži u dítěte diseminovaný makulopapulózní exantém (obr. 1), šupící se ložiska i ve vlasaté části hlavy, na dlaních a na ploskách (obr. 2). Ložiska byla patrná i na rtech a na bukální sliznici. Ostatní nálezy fyzikálního vyšetření v normě, bez hepatosplenomegalie, vedlejším nálezem byla výrazná umbilikální hernie. Hmotnost při přijetí 4960 g a délka 76 cm, obvod hlavy byl 38 cm, obvod hrudníku 39 cm.

V laboratorním vyšetření dominovala anémie a elevace jaterních enzymů (tab. 1). Radiologické vyšetření prokázalo zdvojenou kortikalis a vyzrálou periostózu diafýz humerů i femurů oboustranně. Dítě bylo léčeno ceftriaxonem 100 mg/kg/den intravenózně 14 dnů.

Oba netreponemové (anticardiolipinové) testy byly pozitivní, makroskopický test RPR (Rapid Plasma Reagin) 1:64 z mikrobiologické laboratoře v Brně, VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) mikroskopický test 1:1024 z Národní referenční laboratoře v Praze. Konfirmační treponemové testy byly provedeny v NRL Praha: FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption) pozitivní IgM i IgG, 19S IgM SPHA (Solid Phase Hemadsorbtion) 1:8 pozitivní. Konfirmační testy (ELISA a Western blot) byly opakovaně pozitivní IgG i silně pozitivní IgM, ve Western blotu pozitivita protilátek proti Tp47, Tp17 a Tp15 IgG i IgM. Stěr z bukální sliznice byl pozitivní na DNA T. pallidum. V likvoru zánětlivé změny ani intratekální syntéza protilátek nebyly prokázány. Treponemová DNA byla detekována i ve stěru z kožní léze dítěte odebrané po zahájení antibiotické terapie. Vyšetřením dvoukrokovou PCR bylo vyšetřeno 5 různých lokusů. Dva z nich TP0105 (gen polA) a TP0319 (gen tmpC) byly vybrány s ohledem na maximalizaci úspěšnosti detekce, jsou to krátké amplikony, u kterých byl hodnocen výsledek jako negativní. Tři lokusy jsou typizační, které se po amplifikaci sekvenují, jedná se o delší amplikony a byly vybrány na základě srovnání celogenomových sekvencí několika syfilitických kmenů. Byly vyšetřeny následující geny: TP0136 a TP0548, které odhalí příslušnost ke skupině kmenů Nichols-like nebo SS14-like a lokus 23S rDNA odhalí makrolidovou rezistenci. Test byl pozitivní na 1 lokus ze tří typizačních genů (TP0548). Výsledek prokazuje přítomnost kmene, který patří do skupiny SS14-like, konkrétně TP0548 genotyp U5, který byl v minulých letech detekován pouze v Brně. Experimentálně provedený test inokulace RIT (Rabbit Infectivity Test) zvířecímu hostiteli (králík) byl negativní.

První kontrolní vyšetření po terapii vykazuje pozitivitu obou tříd protilátek v ELISA testu i v imunoblotu proti stejným antigenům treponem jako první vyšetření. Pokles je patrný v RPR na 1:32 a 1:8. Dítě je ve sledování do 2 let věku. U dítěte byly pozitivní i IgM protilátky proti zarděnkám a viru Epsteina-Barrové (EBV), IgG negativní a protilátky proti cytomegaloviru (CMV) pozitivní IgM i IgG a KFR 1:512. Zarděnky byly konfirmovány v NRL Praha, kde byla zjištěna také pozitivita IgM proti spalničkám. Protilátky proti zarděnkám byly potvrzeny i ve třídě IgG (vysoce avidní IgG). V případě pozitivity IgM protilátek šlo pravděpodobně o nespecifickou pozitivitu polyklonálních protilátek. Při kontrolním odběru po léčbě byly protilátky proti spalničkám, zarděnkám, EBV i CMV negativní.

DISKUSE

Prvním příznakem kongenitální syfilidy může být nekrotizující zánět pupeční šňůry [5]. Potvrzením infekce je pozitivní RPR v kombinaci s pozitivními anti-treponemovými IgM protilátkami z pupečníkové krve či pozitivní PCR výsledek. Netreponemové testy jsou jednoduché a levné, vhodné pro screening, ale nejsou specifické. Ke konfirmaci jsou využívány specifické testy: průkaz IgM protilátek ELISA testem a imunoblotem, přímý průkaz pomocí PCR [6]. Důležité je současné vyšetření matky. K průkazu neurosyfilidy se vyšetřuje likvor cytobiochemicky, průkaz treponem pomocí PCR a vysoce citlivý a specifický je výpočet intratekální syntézy protilátek: ITPA (intrathecal T. pallidum antibody). Molekulární detekce treponemové DNA a následná sekvenace  klinického izolátu pacientky z kožního stěru umožnila identifikaci T. pallidum subsp. pallidum genotyp U5, který se na území ČR vyskytuje pouze v Brně [7].

Doporučená léčba prokázané či pravděpodobné kongenitální infekce je následující [8]:

• Benzylpenicilin G 50 000 j/kg a dávku i.v. každých 12 hodin prvních 7 dnů
• Benzylpenicilin G 50 000 j/kg/dávku i.v. každých 8 hodin po 7. dni života do 10.–14. dne
• Alternativní léčba: prokain benzylpenicilin G 50 000 j/kg/den i.m. 10–14 dnů
• Děti ≥4 týdny: benzylpenicilin G 50 000 j/kg/dávku i.v. každých 6 hodin 10–14 dnů

Některá zahraniční doporučení zahrnují léčbu benzathin-penicilinem G i.m. každého novorozence pozitivní matky (léčené i neléčené). Benzathin-penicilin G není vhodný pro terapii, má minimální schopnost pronikat přes hemato-likvorovou bariéru a treponemy byly prokázány v likvoru u pacientů léčených benzathin-penicilinem G [9].

Rezistence treponem k cefalosporinům dosud nebyla prokázána [10]. Podle farmakokinetických dat lze předpokládat, že cefalosporiny jsou účinné na všechna stadia syfilidy, včetně kongenitální formy. Léčba ceftriaxonem (50–100 mg/kg/den v jedné denní dávce i.v.) není v doporučeních uváděna, nicméně je diskutována. Zatím nebyla provedena srovnávací studie s podáním penicilinu. Rizikové je podání ceftriaxonu u novorozenců s hmotností pod 1500 g, ceftriaxon uvolňuje bilirubin z vazby na albumin a vede k ukládání volného bilirubinu v tkáních. U novorozenců mladších 14 dnů by denní dávka neměla překročit 50–75 mg/kg a délka podání by měla být 60 minut [11]. Naše pacientka byla ve věku 3 měsíce, kontraindikace podání nebyla a výhodou byla aplikace ceftriaxonu jednou denně.

Kongenitální syfilida musí být odlišena od jiných generalizovaných vrozených infekcí: toxoplazmózy, cytomegalovirové infekce a zarděnek.

Hlavní roli v prevenci vertikálního přenosu syfilidy má prenatální sérologický screening a následná léčba pozitivních matek v průběhu gravidity. Opakované testování mimo povinný screening v I. a III. trimestru (3. a 7. měsíc) těhotenství je indikováno u každého podezření a u rizikových skupin [12, 13]. Pouze 7 evropských zemí má doporučené testování ve III. trimestru a další 3 státy vyšetřují v III. trimestru jen rizikové skupiny. Nedílnou součástí screeningu v ČR je povinné testování pupečníkové krve [12, 14].

Prokázaná nebo vysoce pravděpodobná je vrozená syfilida v případě klinických projevů kompatibilních s nálezy u vrozené syfilidy, čtyřnásobný vzestup netreponemových protilátek v séru novorozence ve srovnání s mateřskými protilátkami při pozitivitě treponemových IgG protilátek, průkaz anti-treponemových IgM protilátek v séru novorozence a průkaz DNA T. pallidum pomocí PCR z tělesných tekutin nebo kožních lézí [15]. V případě pozitivních nálezů je nutné doplnit vyšetření novorozence o krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu, jaterní funkce, vyšetření likvoru, rtg dlouhých kostí a hrudníku, ultrazvukové vyšetření jater a sleziny, oční vyšetření, otoakustické emise a CT nebo MR mozku [16]. Stejný postup je doporučen v případě, že matka byla v graviditě léčena pro syfilidu jiným než penicilinovým antibiotikem (např. azitromycinem nebo jiným v graviditě přípustným makrolidem). Doporučení CDC uvádějí také testování každého novorozence s vrozenou syfilidou na HIV infekci.

ZÁVĚR

Bez prováděného screeningu a bez adekvátní léčby se projeví nepříznivé účinky u plodu a novorozence až u 69 % pozitivních těhotných [17]. Ke smrti novorozence dochází v 11 %, 13 % novorozenců se narodí s nízkou porodní hmotností a klasické příznaky vrozené syfilidy má 20 % novorozenců. U zbývajících 25 % pozitivních těhotných dojde k potratu. Výsledky této metaanalýzy vycházejí z údajů Světové zdravotnické organizace a autoři uvádějí i fakt, že většina infikovaných žen (až 2 milióny ročně) je z rozvojových zemí.

Nicméně každému onemocnění dětí lze zabránit důsledným screeningem těhotných i novorozenců. Selhání screeningu na přelomu druhého a třetího trimestru gravidity a neprovedené vyšetření pupečníkové krve novorozence vedlo k závažnému onemocnění dítěte s možnými trvalými následky.

Doc. MUDr. Lenka Krbková, CSc.

Klinika dětských infekčních nemocí

Lékařská fakulta Masarykovy univerzity

 Fakultní nemocnice Brno

Černopolní 22a

613 00 Brno

e-mail: krbkova.lenka@fnbrno.cz