Inovativní léčba fenylketonurie sapropterinem

Súhrn

Cíl:
Sapropterin dihydrochlorid představuje novou možnost léčby pro část pacientů s fenylketonurií/hyperfenylalaninémií (PKU/HPA). Účinnost této syntetické formy kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4) závisí na genotypu a zbytkové aktivitě enzymu fenylalaninhydroxylázy. Cílem práce bylo otestovat vybrané pacienty na responzivitu a některým z nich umožnit i léčbu.

Metody:
Do studie bylo zařazeno 32 dětí, které byly vyšetřeny jednodenním až dvoudenním zátěžovým BH4 testem (v dávce 20 mg/kg/den sapropterinu). Měření sérových koncentrací fenylalaninu (Phe) probíhalo v pravidelných časech. Současně probíhal záznam jídelníčku s dodržením konstantního příjmu Phe. Pozitivita testu byla definována poklesem sérové koncentrace Phe minimálně o 30 % původní hodnoty.

Výsledky:
U 15 dětí byl BH4 test pozitivní. Léčba sapropterinem byla postupně zavedena u 11 dětí, nyní zůstává na léčbě 6 z nich. Čtyři pacienti mají schválenou výjimečnou úhradu po dohodě s jejich zdravotními pojišťovnami, dva čekají na rozhodnutí. Závažné vedlejší účinky léčby nebyly zaznamenány, všechny děti dobře prospívají, hladiny fenylalaninu jsou stabilní a většinou v terapeutickém optimu. Dva pacienti jsou zcela bez diety, ostatní s mírnou dietní restrikcí. Všichni pacienti splňují kritéria pro tuto léčbu podle doporučených evropských postupů.

Závěry:
Léčba sapropterinem je nákladná, avšak dovoluje pacientům návrat k běžnému životu bez omezení a rizik přinášených dietní restrikcí či nedostatečným dodržováním diety.

Klíčová slova:
fenylketonurie, hyperfenylalaninémie, kofaktor BH4, sapropterin, denní tolerance fenylalaninu

ÚVOD

Fenylketonurie/hyperfenylalaninémie (PKU/HPA) je jedna z častějších dědičných poruch metabolismu s prevalencí v České republice 1:5500. Je to autosomálně recesivně dědičné onemocnění, při kterém je porušená tvorba enzymu fenylalaninhydroxylázy (PAH) v játrech. Tento enzym se účastní přeměny aminokyseliny fenylalaninu (Phe) na tyrozin za přítomnosti kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4). Porucha vzniká změnou genetické informace v PAH genu na 12. chromosomu [1]. Kauzální terapie dosud není známá. Množství kumulujícího se fenylalaninu v organismu odpovídá tomu, jak závažné je poškození funkce enzymu. Prediktorem je genotyp pacienta. Doba, po kterou je organismus vystaven vyšší hladině Phe, a její kolísání se projeví na míře poškození tkání, zvláště centrálního nervového systému [1–3].

Prevencí poškození nervového systému byla dosud přísná nízkobílkovinná dieta s přesně definovaným množstvím obsahu Phe a kalorií. Při výrazné restrikci naturálních bílkovin stravy je nutno k doplnění bílkovinného příjmu a dalších potřebných nutrientů užívat pravidelně speciální aminokyselinové bezfenylalaninové směsi (tzv. potraviny pro zvláštní lékařské účely). Tyto přípravky jsou mnohými pacienty špatně tolerovány pro svou specifickou chuť a zápach. Malou část stravy tvoří drahé nízkobílkovinné potraviny obsahující převážně škroby, dále ovoce a zelenina. PKU dieta je tedy z větší části syntetickou náhradou přirozené stravy. Dodržování diety je nekomfortní, vyžadující vysokou adherenci a je komplikováno výrazným omezením normálních potravin, potřebou plánování a propočítávání diety, zařazováním speciálních drahých nízkobílkovinných potravin, nutností pravidelného stravování a užíváním aminokyselinového léčebného přípravku. Přes veškerou snahu o udržení bezpečné hladiny Phe dochází opakovaně u většiny pacientů k jejím vzestupům či poklesům mimo bezpečné rozmezí, způsobenými buď dietní chybou, či katabolismem organismu, např. během infektů [1, 3, 4]. Nestabilní hladiny Phe mohou vést k tomu, že i u dobře a včas léčených dětí s PKU/HPA dochází k problémům s chováním, k poruše neurokognitivních funkcí a dosažení nižšího stupně školních dovedností oproti zdravým dětem. V období dospívání, vzhledem k náročnosti dodržování diety, většina adolescentů začne porušovat dietní omezení. V dospělosti dojde často k uvolnění či dokonce přerušení diety s možnými zdravotními následky, nejčastěji v celé škále neuropsychických problémů (úzkostné poruchy, deprese, agresivita, zhoršení paměti, zpomalení reakčního času, zvýšená únava, poruchy spánku, psychózy, poruchy exekutivních funkcí) [4–8].

Možnost léčby PKU/HPA syntetickou formou kofaktoru BH4 (sapropterin dihydrochlorid) je známa tři desetiletí. Zpočátku byla užívána pouze k léčbě primárních poruch metabolismu BH4, od konce 90. let pak v experimentálních studiích k léčbě HPA způsobených deficitní tvorbou PAH. Byla prokázána dlouhodobá účinnost a bezpečnost této léčby pro některé pacienty s PKU/HPA [9–11]. Lék byl v USA schválen pro léčbu PKU/HPA v roce 2007, v Evropě o rok později. V České republice je registrován pro tuto diagnózu, ale není schválena jeho úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Lék je dodáván pod názvem Kuvan (Biomarin) ve formě 100 mg ve vodě rozpustných tablet. Tento přípravek má přidělen statut orfanového léku. Jeho vysoká cena však nedovoluje, aby si pacient léčbu hradil sám. V současné době je léčba hrazená pro tuto diagnózu ve 22 evropských zemích většinou v rámci lokálních indikačních kritérií. Léčba sapropterinem je určena pro pacienty s PKU/HPA, kteří na léčbu reagují. Kontraindikací jsou hepatální a renální onemocnění. V těhotenství je léčba doporučena s opatrností u pacientek neschopných dodržovat správně dietní omezení ve snaze ochránit plod před syndromem maternální PKU (intrauterinní růstová retardace, mentální retardace, vývojové vady, mikrocefalie) [3]. Účinek léku je způsoben aktivací a stabilizací enzymu PAH. Je prokázána závislost účinnosti léku na dávce, která se individuálně pohybuje od 5–20 mg/kg/den. Efekt se uvádí v průměru u 30 % pacientů ve střední Evropě, častěji u mírnějších forem PKU/HPA. U klasické PKU je vzhledem k přítomnosti většinou dvou missense mutací responzivita uváděna v méně než 10 %. Lék se nepodává pacientům, jejichž hladiny Phe jsou jen mírně zvýšené a nevyžadují dietu (hranicí pro léčbu je sérová koncentrace Phe nad 360 µmol/l) [3].

METODY

K vyhledávání pacientů vhodných pro tuto léčbu slouží jednak genotyp pacientů, jednak BH4 zátěžový test. Jsou známy jednotlivé mutace a jejich kombinace v PAH genu, které asociují s dobrou odpovědí na léčbu (možno vyhledat v mezinárodních databázích). Korelace genotyp-fenotyp může být individuálně různá, a proto nemůže být genotyp jediným kritériem responzivity. U pacientů s mírnější formou PKU/HPA a mutací, která ještě nebyla zjištěna nebo testována, je možné předpokládat též zbytkovou aktivitu enzymu a možný efekt léčby. Za pacienta respondéra je v Evropě považován ten jedinec s PKU/HPA, jehož hladina Phe během 48hodinového testu po podání sapropterinu v dávce 20 mg/kg/den klesne minimálně o 30 %. Vstupní hladina Phe v testu by měla být nad 400 µmol/l [3, 12, 13]. Při testování lze očekávat i falešně pozitivní či negativní výsledek, zvláště při nízké vstupní hladině Phe či nedodržením konstantního příjmu Phe. Dalším možným postupem k potvrzení účinnosti léčby je podle SPC měsíční sledování pacienta na terapii, vycházející z algoritmu Food and drugs agency (FDA). Během této doby by mělo dojít alespoň k 30% poklesu hladiny Phe u pacientů, jejichž hladiny jsou nad doporučenou terapeutickou normou [13]. U dobře kompenzovaných pacientů s hladinami Phe v terapeutickém optimu lze monitorovat stoupající toleranci Phe. Mělo by dojít k minimálně dvojnásobnému zvýšení tolerance Phe oproti její stávající hodnotě. V průměru tolerance stoupá z 18 mg/kg/den na 40 mg/kg/den [14].

Tolerance Phe představuje množství této aminokyseliny obsažené v bílkovinách, které pacient může konzumovat během jednoho dne, aby dosáhl takových hladin Phe v krvi, které v daném věku neohrožují jeho zdraví. Tolerance se mění během jednotlivých období dětského věku. Ovlivňují ji různé aktuální situace, např. se zvyšuje během urychlení růstu, či se snižuje během infektu nebo při jiné vystupňované aktivitě metabolismu. K dalšímu navýšení dochází kolem 12. roku věku, jelikož se zvyšují hodnoty bezpečných hladin Phe. Tolerance může být monitorována pomocí výpočtu Phe z jídelníčků dodaných pacientem či jeho rodinou. Hodnota Phe se vypočítá z příjmu přirozené bílkoviny ve stravě či přímo součtem Phe u analyzovaných potravin. Při dobré spolupráci je výpočet velmi přesný.

Provedení BH4 zátěžových testů

V letech 2010–2012 bylo vyšetřeno (se souhlasem zákonných zástupců) 32 dětských pacientů napříč celým spektrem PKU a HPA. Další BH4 testy byly provedeny v rámci multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie, které se naše centrum zúčastnilo. Před samotným zátěžovým testem, který probíhal za hospitalizace, byl u pacientů v domácích podmínkách navýšen příjem Phe tak, aby vstupní hladina Phe byla nad 400 µmol/l. Test byl jednodenní až dvoudenní, podaná dávka BH4 byla 20 mg/kg/den, měření sérových koncentrací Phe proběhlo v časech 0, 8, 16, 24 a 32 h. Současně probíhal záznam jídelníčku s dodržením konstantního příjmu Phe. Následovalo vyhodnocení testu, kdy pozitivita byla definována poklesem hladiny fenylalaninu minimálně o 30 %.

Hladina Phe byla stanovena v séru jak při BH4 testech, tak při monitorování účinku léčby na analyzátoru Agilent Technologies 1200 Series metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), vyšetření Phe v suchých krevních kapkách byla prováděna enzymatickou kolorimetrickou metodu Quantase (Biorad).

VÝSLEDKY

Výsledky zátěžových testů ve skupinách podle typu PKU/HPA jsou sumarizovány v grafu 1. U klasické PKU (n = 19) byl pozitivní test u 3 dětí s možným variabilním fenotypem (pokles Phe o 30–63 %), u mírné PKU (n = 9) byl pozitivní u 8 dětí (pokles Phe o 31–73 %), u mírné HPA (n = 4) byl zaznamenán pozitivní výsledek u všech dětí (pokles Phe o 63–77 %).

Tabulka 1 zpřehledňuje výsledky pacientů léčených sapropterinem déle než 5 let. Grafy 2 a 3 prezentují příklad úspěšné léčby pacienta. Pouze v období, kdy neměl pacient léčbu schválenou, došlo k vzestupu hladin Phe. Současný denní příjem Phe u něj odpovídá normální stravě.

DISKUSE

Dodržování celoživotní nízkobílkovinné diety je v mnoha ohledech pro pacienty náročné a výsledky léčby jsou často suboptimální. Dieta, která byla do nedávné doby jedinou možnou volbou léčby pro pacienty s PKU/HPA, neřeší příčinu metabolické poruchy, ale předchází možným následkům. Přes veškeré úsilí o zlepšení kvality aminokyselinových léčebných přípravků, rozšíření sortimentu nízkobílkovinných potravin, zlepšení lékařské, nutriční a edukační péče metabolických center, zůstává PKU dieta umělou náhražkou přirozené stravy. Přes veškerou snahu rodičů a později samotných pacientů o udržení bezpečné hladiny fenylalaninu dochází opakovaně k jejím vzestupům.

Léčba sapropterinem významně zlepšuje kvalitu života pacientů s PKU/HPA a jejich rodin. Rozšiřují se možnosti zařazování sortimentu běžných potravin a výrazně se snižuje nutnost přijímání léčebného přípravku [3]. Možnost lépe udržet bezpečné hladiny fenylalaninu a předcházet jejím výkyvům je pro tyto pacienty prevencí poškození nervového systému. Díky uvolnění diety vede tato léčba v dorostovém věku k lepší adherenci [12, 15]. Strava s vyšším obsahem přirozených bílkovin získá na kvalitě a ovlivní pozitivně stavbu a funkci těla. Sníží se riziko nutričních deficitů a jiných vedlejších dopadů semisyntetické diety, jako je obezita, osteoporóza, poškození ledvin či střevní dysmikrobie [3, 5].

Léčba sapropterinem přináší dětem i jejich rodinám významnou změnu kvality života. Z chronicky nemocného a přísně sledovaného dítěte se stává dítě „zdravé“ bez diety nebo jen s částečným dietním omezením. Možností pro další vhodné pacienty s PKU/HPA by bylo opětovné podání a schválení žádosti o úhradu léčby sapropterinem pro tuto diagnózu, jelikož vyřízení žádosti na výjimku je velmi komplikované.

ZÁVĚR

Výsledky BH4 testů provedených u našich dětských pacientů s PKU/HPA většinou odpovídaly jejich genotypu. Následný efekt zavedené léčby byl též ve většině případů pozitivní. Léčba sapropterinem dosud probíhá bez komplikací. Děti nevykazují ve srovnání s vrstevníky žádné abnormality jak ve vývoji fyzickém, tak mentálním. Výkyvy hladin Phe negativně korelují s aktivitou enzymu PAH zjištěnou nepřímo určením denní tolerance fenylalaninu. Výjimečně se někteří pacienti projevili jako kliničtí nonrespondéři k léčbě i přes pozitivní BH4 test, další zůstávají na léčbě sapropterinem s mírným nebo žádným dietním omezením. U nich očekáváme další zvolnění či ukončení diety v době nástupu dospívání vzhledem k rostoucí toleranci Phe.

Léčba sapropterinem je nákladná, avšak dovoluje pacientům návrat k běžnému životu bez omezení a rizik přinášených dietní restrikcí či nedostatečným dodržováním diety.

MUDr. Renáta Pazdírková

Ambulance dědičných metabolických poruch

Klinika dětí a dorostu

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

a 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: renata.pazdirkova@ fnkv.cz