Metabolický syndrom v dětství

Súhrn

Článek shrnuje nové poznatky o metabolickém syndromu u dětí a adolescentů. Tento syndrom shrnuje soubor patologických znaků – hypertenzi, poruchy glukózového metabolismu, dyslipidemii, abdominální obezitu, které mohou být rizikem pro rozvoj kardiovaskulárního onemocnění v dospělosti. Metabolický syndrom je v pediatrii obtížně definován, není dosud jednotná klasifikace.

Klíčová slova:

nejednotná klasifikace

HISTORIE

Podíváme.li se do historie, zjistíme, že již v roce 1932 pozoroval švédský lékař Eskil Kylin vztah hyperglykémie, obezity a vyšší hladiny kyseliny močové spojený s hypertenzí [1]. V roce 1936 publikoval Himsworth v Lancet článek, v němž použil výrazy na inzulin citlivý a na inzulin necitlivý [2]. Dále v roce 1965 Avogaro a spol. popsali plurimetabolické následky obezity [1]. Přesněji vymezil metabolický syndrom až v roce 1988 Raeven, původně pod názvem syndrom X [3]. Do tohoto syndromu zahrnoval inzulinovou rezistenci, hypertenzi, diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární onemocnění, proto byl syndrom také znám pod pojmem smrtící kvarteto [4].

SOUČASNÉ POZNATKY

Dnešní definice metabolického syndromu (MS) u dospělých zahrnuje 5 základních znaků: zvýšenou hladinu triacylglycerolů (TG), sníženou hladinu lipoproteinů s vysokou denzitou (HDL-C), zvýšenou hladinu glukózy nalačno a zvýšený obvod pasu [5, 6]. Diagnóze MS je u dospělých věnována již dlouhou dobu velká pozornost. Jinak je tomu u dětí. Zde panuje řada nejednotností a nejasností. Je to dáno především fyziologickými změnami metabolismu u dětí a dospívajících během jejich růstu a vývoje, dále odlišnými výsledky laboratorních vyšetření v jednotlivých laboratořích u dětské populace. V posledních letech s narůstajícím počtem dětí se zvýšenou hmotností došlo k zvýšení zájmu o MS i v těchto věkových kategoriích. Je skutečností, že mnoho obézních dětských pacientů má již prokázanou dyslipidemii, především zvýšenou hladinu LDL-C a sníženou hladinu HDL-C, u jiných byla zjištěna hypertenze nebo poruchy glukózového metabolismu. Tyto odchylky od normálních hodnot již v dětském věku vedou ke zvýšení rizika rozvoje kardiovaskulárního onemocnění v dospělosti. Vznik všech těchto uvedených změn se vztahuje k patologické koordinaci látkové výměny mezi tukovou tkání, játry, svaly a gastrointestinálním traktem a tím ke vzniku inzulinové rezistence, která má hlavní roli v rozvoji MS [6, 7].

V roce 2007 International Diabetes Federation (IDF) upozornila na možnost rizika MS již u dětí ve věku 6–10 let, které jsou obézní, mají větší obvod břicha nad 90 percentilů a mají i další rizikové faktory, a to pozitivní rodinnou anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, dále u dětí ve věku 10–16 let, které jsou obézní a mají vyšší hodnoty TG, nižší hodnoty HDL-C a vyšší krevní tlak [6, 8]. Podle NHANESY (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) byla v USA v létech 1988–1994 prevalence MS u adolescentů 12–19letých 4 %, u enormně obézních až 28,7 %, v létech 1999–2002 se zvýšila až na 44 % [9].

WHO předpokládá v roce 2025 prevalenci MS u 70 milionů dětí a dospívajících. Obecně je známo, že až 85 % dětských obézních zůstávají obézními i v dospělosti a tím se riziko kardiovaskulárních chorob pro budoucí generaci enormně zvyšuje. Je tedy důležité, aby pediatři u dětí a mladistvých včas rozpoznali již vyvinuté rizikové faktory rozvoje MS a předešli tak jejich pozdějším následkům [10]. Podle IDF se liší definice MS podle věku [6, 7, 10–12]. Ve věku 6–10 let není dosud definice MS stanovena pro nedostatečnou přesnou znalost fyziologických parametrů. Ve věku 11–16 let jsou uvedena tato kritéria: BMI vyšší než 90 percentilů, obvod břicha u chlapců nad 90 percentilů, u dívek nad 80 percentilů, hladina TG vyšší než 1,7 mmol/l, HDL-C u chlapců nižší než 1,03 mmol/l, u dívek nižší než 1,29 mmol/l, TK vyšší než 130/85 mmHg, glukóza nalačno vyšší než 5,6 mmol/l. U adolescentů nad 16 let je kritériem obvod břicha větší než 84 cm, u dívek větší než 80 cm, uvedené patologické laboratorní hodnoty TG, HDL-C a glukózy zůstávají stejné jako u předešlé věkové skupiny. Pracovní skupina IDEFICS uvedla i některá kritéria pro děti ve věku 2–11 let, a to BMI vyšší než 90 percentilů, hodnoty TG a glukózy rovněž nad 90 percentilů, HDL-C nižší než 10 percentilů pro daný věk, TK vyšší než 90 percentilů [11].

Mnoho dříve uváděných kritérií pro MS (a někdy dosud používaných) se od uvedených hodnot liší jen nepatrně. Jsou to známá kritéria Cooka a spol. [9], Cruze a Gorana [13], Weisse a spol. [14], Vinera a spol. [15], de Ferrante [16], Zimmetta [17] a Ahrense [10]. Známky MS mohou být však přítomné i u jedinců s normální hmotností, takže obezita není primární příčinou jeho vývoje [18]. K metabolickému syndromu se v dětském věku spíše výrazněji vztahují patologické hodnoty lipidového spektra s pozdějším rozvojem aterosklerotických změn [20]. Je patrno, že diagnóza MS v pediatrii je obtížná a není stále shoda v její přesné definici, a to především v nejmladších věkových skupinách [8, 17, 18–20, 22]. Magnussen a spol. uvádějí, že děti s rozvinutým MS mají 2,7–3,4krát vyšší riziko MS v dospělosti [23]. Bremer a spol. označují MS jako propojení antropometrických a biochemických abnormalit, které vykazují riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárního onemocnění [24]. Nejpodstatnějším rysem antropometrických abnormalit je zmnožení viscerálního nebo ektopicky uloženého tuku [25–28] a nejpodstatnějším rysem biochemických abnormalit je inzulinová rezistence [29]. Rovněž Světová zdravotnická organizace (WHO) zdůrazňuje centrální roli inzulinové rezistence [3, 31, 32].

Inzulin se váže na své receptory v mnoha tělesných tkáních a tak ovlivňuje činnost řady orgánů, jako jsou tuková tkáň, játra, svaly, stěna cév a gastrointestinální trakt. Inzulinová rezistence vede v jaterní tkáni k supresi produkce glukózy, nemění však z neznámých důvodů účinek inzulinu na jaterní lipogenezi, což vede k uvolnění volných mastných kyselin LDL-C [19, 24]. TG spolu s apolipoproteinem B se slučují do velmi nízko denzitních lipoproteinů (VLDL) [27, 28]. Ty se ukládají v játrech. Může docházet až k hepatální steatóze. V některých studiích bylo prokázáno, že zvýšení obvodu pasu o 1 cm vede k 1,97–2,08krát většímu riziku rozvoje hepatální steatózy [28]. Účinek inzulinu v tukové tkáni vede k neschopnosti suprimovat lipolýzu, čímž se zvýší přívod mastných kyselin do jater, kosterních svalů a tukové tkáně. Ve svalech dochází následkem zvýšené hladiny volných mastných kyselin k poškození syntézy glykogenu a metabolismu glukózy [5, 33, 34]. U obézních dětí můžeme někdy zjistit mikroalbuminurii jako známku poškození endotelu a zvýšené vaskulární permeability v glomerulech a jako preklinickou známku aterosklerózy [35, 36, 38, 39]. Mnozí autoři proto doporučují považovat mikroalbuminurii u obézních dětí za známku rizika MS a kardiovaskulárního onemocnění [37–39]. U MS byly již v období dospívání prokázány i další abnormality jako hyperurikémie, abnormální fibrinolýza, spánková apnoe, oxidační stres, hyperandrogenismus, syndrom polycystických ovarií [39–42]. Je patrno, že patologické změny v jednotlivých tělesných tkáních se mohou u MS lišit, což souvisí s odlišnou senzitivitou na inzulin, která, jak je patrno, může být selektivní [25, 26].

Zvláště u dětí a dospívajících je třeba mnoho otázek ještě vyjasnit, a to vzhledem k měnícím se fyziologickým metabolickým a regulačním změnám během vývoje dětského organismu [43]. Je známo, že v období puberty dochází k přechodnému rozvoji inzulinové rezistence [32]. Podle některých údajů dochází k tomuto přechodnému snížení citlivosti na inzulin o 26–50 % [6, 14]. Na tuto dočasnou změnu senzitivity na inzulin mají pravděpodobně vliv zvyšující se hladiny růstového hormonu, pohlavních hormonů a IGF-1 (inzulinu podobného růstového faktoru-1) [20, 44]. Studie Whincupa a spol. ukázala, že citlivost na inzulin je snížena i u některých etnických skupin, např. u afrických Američanů, Hispánců, Indů a Asiatů [6, 14].

Je nutno si uvědomit, že MS není choroba, ale soubor metabolických poruch jednotlivých tělesných systémů, přičemž důležitou roli hraje inzulinová rezistence. Ta je spíše spojena se zmnožením viscerálního tuku, který je na inzulin více rezistentní [45]. Pro riziko vzniku MS je tedy spíše významný poměr podkožního a viscerálního tuku než obezita daná jen zmnožením tuku v podkoží [45]. Pro dětský věk je proto důležité měření obvodu pasu [46, 47]. Zimmett a spol. uvádějí jako výrazné riziko pozdějšího kardiovaskulárního onemocnění obvod pasu větší než 90 percentilů dané věkové kategorie [17]. Stejný autor a další, např. Higgins a Adeli, uvádějí tyto definice MS: u dětí mladších než 6 let nelze definici stanovit, neboť chybí data pro tuto věkovou skupinu, pro děti ve věku 6–10 let není rovněž definice přesně určena, ale výskyt abdominální obezity je již rizikem a je nutno tyto děti dále sledovat [5]. Pro děti ve věku 10–16 let platí pro definici MS výskyt abdominální obezity a alespoň 2 nebo více již uvedených známek – zvýšené hladiny TG, nižší hladina HDL-C, zvýšená hladina glukózy nalačno, zvýšený TK. Tito autoři proto doporučují u dětí s rizikem rozvoje MS sledovat hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, HDL-C, TG, dále určit nonHDL-C, apolipoprotein B (apoB), apolipoprotein A1 (apoA1), lipoprotein a (Lpa) [48].

V budoucnu se předpokládá možnost využití dalších biomarkerů, které budou mít větší specificitu a senzitivitu [49]. Je známo, že tuková tkáň secernuje nízkomolekulární peptidy – adipocytokiny, které regulují příjem potravy, glukózový a lipidový metabolismus, ale současně i zánětlivé procesy [49]. V adipocytech je secernován adiponektin, který má především protizánětlivý, protioxidační a protiaterogenní účinek. V pediatrických studiích bylo prokázáno, že jeho hladina je v opačném poměru s BMI, obvodem břicha, hladinou inzulinu a inzulinovou rezistencí [50–53]. Shaffiee a spol. prokázali u adolescentů, že snížená hladina adiponektinu je spojena se začátkem rozvoje inzulinové rezistence a zvýšeným rizikem projevů MS [54, 55]. Je nutno připomenout, že plazmatická hladina adiponektinu bývá vyšší u ženského než mužského pohlaví. Další dva adipocytokiny – IL-6 (interleukin-6) a TNF-alfa (tumor necrosis factor-alfa) – působí přímo na inzulinové receptory a ovlivňují jejich senzitivitu [8]. Zvýšené hladiny IL-6 a IL-8 byly prokázány především u dětí s vyšším systolickým tlakem a inzulinovou rezistencí [56, 57]. Dalším z adipocytokinů, a nejdéle známým, je leptin, objevený již v roce 1994 a nazývaný někdy hormon sytosti, neboť snižuje chuť k jídlu a zvyšuje energetický výdej [57]. U dětské populace byla prokázána jeho vyšší hladina a v některých případech i rezistence na jeho působení. Madeira a spol. prokázali, že zvýšení hladiny leptinu o 1 ng/dl zvyšuje riziko projevů MS až o 3 % [57, 58]. Již zmíněné interleukiny ovlivňují produkci CRP (C-reaktivního proteinu) v játrech [58–61]. Je třeba podotknout, že údaje o roli adipocytokinů v dětském věku jsou nejednotné a někdy i protichůdné.

V poslední době je kladen důraz na roli malých molekul nekódujících RNA (microRNA), o nichž se předpokládá, že mají v regulaci metabolismu klíčovou roli [11]. I když se setkáváme v literatuře s mnoha nejasnostmi, je patrno, že považujeme MS nikoliv za chorobu, ale za soubor metabolických poruch se závažnou prognózou a podle Mottilovy analýzy z roku 2010 zvyšují známky MS riziko závažných následků dvojnásobně a riziko úmrtí 1,5násobně [62]. Malik a spol. uvádějí riziko kardiovaskulárního onemocnění u dětí s MS bez známek poruchy glukózového metabolismu 2,87krát vyšší, u dětí s MS a se známkami diabetu 5,02krát vyšší [63]. V některých studiích bylo prokázáno, že známky MS u dětí jsou nestabilní (až v 50 %) a mohou podle Gustafsona v krátkém časovém intervalu 3 týdnů vymizet až ve 45 % případů, v dlouhém, časovém intervalu (9 let) ve 24 % [19, 21).

Určitou roli mohou hrát v rozvoji MS genetické faktory (10 %), větší počet případů rozvoje MS je tedy způsoben jinými vlivy [65–68]. Pankow a spol. zjistili, že děti s MS měly v anamnéze vždy alespoň jednoho z rodičů rovněž se známkami MS [66]. Bogaluská studie uvádí, že dospělí pacienti s MS byli již v dětství obézní a vykazovali alespoň jeden ze symptomů metabolické poruchy [72, 75]. Samozřejmě v prevenci MS nesmí být zanedbán vliv energetického přívodu a jeho výdej. Potrava bohatá na ovoce a zeleninu a tím na oxidanty a vlákninu vede k omezení rizika rozvoje MS [67, 68]. Příčinou jeho rozvoje může být také řada dalších faktorů jako stres, nedostatečná doba spánku, kouření [19, 70, 71].

Souhrnně se v poslední době považují za hlavní patogenetické známky MS rozvoj inzulinové rezistence, abdominální obezita, zánětlivé procesy, hormonální vlivy, sedavý způsob života, nadměrný příjem potravy, genetické faktory [19, 72, 80]. Další důležitou příčinou může být intrauterinní retardace růstu plodu, která bývá způsobena špatnou výživou těhotné ženy, placentální insuficiencí, sníženou oxygenací plodu či vlivem teratogenů. Tyto stavy jsou známy jako Barkerova hypotéza a v poporodním období se projevují jako „thrifty fenotyp“, především při zvýšeném přívodu energie [12, 73, 74, 76–78]. Při pokusech na zvířatech s intrauterinní růstovou retardací byla zjištěna zvýšená exprese PPAR gama (receptoru gama aktivovaného proliferátory peroxisomů). Tento nález můžeme předpokládat i u dětí s nízkou porodní hmotností [78].

ZÁVĚR

Ve světové literatuře bylo publikováno více než 200 článků, které se věnují problémům MS v pediatrii. Je třeba upozornit na mnoho zatím neprokázaných a rychle se měnících souvislostí v regulaci metabolismu v dětském a dospívajícím věku. Budou potřebné další studie, které objasní příčiny vedoucí k poruchám vzájemných regulačních vlivů mezi jednotlivými systémy u dětí ve věkových skupinách. Přesto již dnes můžeme jednotlivé známky poruch metabolismu včas zachytit a věnovat jim pozornost od nejútlejšího věku, a to nejen u obézních. Tímto preventivním opatřením předejdeme závažnému kardiovaskulárnímu onemocnění, které patří k nejčastějším příčinám úmrtí mnohdy i v mladém věku.

Prof. MUDr. Lidka Lisá, DrSc.

FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: lidka.lisa@seznam.cz