Kostní zdraví u dospívajících dívek s mentální anorexií – pilotní studie

Súhrn

Úvod: Mentální anorexie (anorexia nervosa, AN) je onemocnění, které významně postihuje kostní zdraví. Cílem naší studie bylo zhodnotit parametry kostního metabolismu v souboru českých dívek s AN.

Pacienti a metody: Do souboru bylo zařazeno 32 dívek s AN. Vyšetřována byla kostní denzita (Bone Mineral Density, BMD) bederní páteře, v oblasti kyčle, hormonální profil (LH, estradiol) a parametry kostního obratu (osteokalcin, P1NP, beta-CTx).

Výsledky: Do souboru bylo zařazeno 32 dívek s průměrným věkem 15,2 roku (rozpětí 11–17 let), délkou onemocnění 8,7 měsíců (rozpětí 3–24 měsíců), váhovým úbytkem průměrně 12 kg (2–36 kg). Průměrné Z-skóre v oblasti bederní páteře bylo 0,08 ± 1,40, v oblasti kyčlí 0,23 ± 1,28, celkové Z-skóre pak 0,13 ± 1,14. Při srovnání skupiny dívek s primární amenoreou nebo dívek se sekundární amenoreou v trvání 0–5 měsíců a skupiny dívek s amenoreou v délce 6 měsíců a déle byl patrný statisticky nesignifikantní pokles BMD bederní páteře a kyčlí i v kombinovaném skóre. Laboratorní vyšetření kostního obratu prokázalo snížení osteokalcinu (81,8 % <50. p., 12,5 % <2,5. p.), P1NP (84,3 % <50. p., 21,8 % <2,5. p.), naopak zvýšení beta-CTx (34,7 % >97. p.) vzhledem k normálním hladinám pro daný věk. Hladiny estradiolu i LH byly sníženy (53,1 % <18,4 pmol/l; resp. 50 %  <0,1 U/l). U dívek s nejnižšími plazmatickými koncentracemi estradiolu (<18,4 pmol/l) byly nalezeny statisticky významně nižší absolutní hodnoty BMD v oblasti kyčlí p = 0,009.

Závěr: Výsledky studie ukazují, že hormonální změny probíhají současně se změnami kostního metabolismu, které se na úrovni měřitelné BMD mohou zobrazovat teprve později.

Klíčová slova:

mentální anorexie – Anorexia nervosa – Body Mass Index – adolescence – kostní denzitometrie – osteokalcín – P1NP – osteoporóza

ÚVOD

Mentální anorexie (anorexia nervosa, AN) je psychické onemocnění charakterizované poruchou vnímání vlastního těla, které nemocný jedinec vnímá jako obézní. Ve snaze zhubnout omezuje stravu a intenzivně cvičí (u restriktivního typu), nebo navíc zvrací, a/nebo zneužívá léky, které mohou snížit hmotnost (u purgativního typu). To vede k nadměrnému poklesu hmotnosti a k sekundárním projevům na všech orgánových systémech [1].

AN začíná typicky v adolescentním věku, což je období, kdy má fyziologicky nejvíce přibývat organická i minerální složka kostní hmoty. Recentní studie v souboru 344 dívek s AN potvrdila nálezy významně snížené hodnoty kostní denzity (Bone Mineral Density, BMD) na standardně měřených místech (bederní páteř, proximální femur) [2]. BMD má vztah k body mass indexu (BMI), takže adolescentky s AN a předchozí nadváhou v osobní anamnéze mají vyšší hodnoty BMD než nemocné s AN, které předtím nadváhou netrpěly [3, 4]. U léčených pacientek dochází k pozitivním změnám na skeletu i přes nárůst objemu měkkých tkání a tuku jenom pomalu a změny jsou patrny ještě při vyšetřeních po deseti letech od stanovení diagnózy [5, 6]. Ještě v dospělosti má více než polovina žen s AN v anamnéze osteopenii a třetina z nich splňuje kritéria pro osteoporózu [7]. Ženy s poruchami příjmu potravy mají oproti zdravé populaci vyšší riziko zlomenin. Týká se to zejména pacientek s AN, kde bylo zjištěno statisticky významně vyšší riziko fraktur obratlů, horních končetin a proximálního femuru [8]. Ženy v remisi choroby mají riziko nižší než nemocné v aktivní fázi onemocnění, ale stále zvýšené v porovnání se zdravou populací [9]. Příčina kostního postižení je multifaktoriální a není způsobena pouze zvýšenou kostní resorpcí. Rovněž se na něm nepodílí nedostatek kalcia nebo vitaminu D. Jeho plazmatická koncentrace v organismu bývá u nemocných s AN většinou normální [10], ačkoli se situace posléze mění při realimentaci pacientek, kdy může jeho nedostatek bránit úspěšné úpravě snížených hodnot kostní denzity [11].

Při dramaticky omezeném kalorickém příjmu dochází k poruše funkce reprodukční osy, hladina estrogenu klesá a snižuje se BMD. Jen pokles estrogenů však nemůže u dívek s AN vysvětlit tak rychlý úbytek kostní hmoty, který je detekovatelný již brzy po stanovení diagnózy. Na rozdíl od dospělých žen s AN, u nichž dominuje deficit estrogenů a spíše urychlený kostní obrat se zvýšenou osteoresorpcí, je zde zřejmě remodelace kosti naopak potlačena [12]. Kromě poklesu hladin pohlavních hormonů se zde uplatňuje porucha metabolismu tukové tkáně, hormonů regulujících příjem potravy – leptinu a ghrelinu, alterace osy růstový hormon – IGF-1, hyperkortikalismus a další patofyziologické děje [13].

Stanovení BMD se provádí metodou Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA). Jedná se o neinvazivní vyšetření poskytující údaj o hustotě kostních minerálů vybraných oblastí skeletu, poskytuje však i informaci o podílu svalové a tukové tkáně. Princip vyšetření spočívá v rozdílné tkáňové absorpci fotonů o dvou rozdílných hladinách energie. Výsledná hodnota se vyjadřuje směrodatnou odchylkou (Z-skóre) od průměrné denzity kostního minerálu v daném místě u jedinců téhož věku a pohlaví. Laboratorně nás o kostním metabolismu informují kostní markery: N-terminální propeptid prokolagenu 1. typu (P1NP), osteokalcin a beta izomery karboxy-terminálních telopeptidů (beta-CTx). P1NP vzniká při tvorbě kostní matrix, kdy proliferující osteoblasty a fibroblasty secernují do extracelulárního prostoru prekurzory prokolagenu 1. typu, ze kterých se odštěpují amino- a karboxyterminální propeptidy. P1NP má řadu výhod – je v séru stabilní při pokojové teplotě [14], nemá cirkadiánní rytmus [15] a vykazuje jen malou interindividuální variabilitu, takže věrohodně zrcadlí kostní formaci [16]. Osteokalcin je malý protein (49 aminokyselin), tvořený osteoblasty a osteocyty. Jeho sekrece stimuluje diferenciaci osteoblastů a dozrávání osteocytů [14]. Má cirkadiánní rytmus, během dne kolísá asi o dvacet procent [17]. Sérové koncentrace osteokalcinu jsou spíše odrazem míry celkového kostního obratu než některé z jeho fází. Při degradaci kostní hmoty osteoklasty dochází ke štěpení kolagenu 1. typu specifickými proteázami za vzniku molekulárních fragmentů včetně C-terminálních telopeptidů. Příkladem jsou beta izomery karboxy-terminálních telopeptidů (beta-CTx), které lze považovat za ukazatele míry kostní resorpce [18]. Mají cirkadiánní rytmus s maximem kolem páté hodiny ranní a minimem po poledni [19].

Cílem této studie bylo charakterizovat BMD, kostní markery a hormonální profil (LH, estradiol) v souboru českých dívek s AN.

PACIENTI A METODY

1. Soubor pacientů

Soubor pacientů tvořilo 32 dívek s AN o průměrném věku 15,2 roku při prvním vyšetření (rozpětí 11–17 let). V době zařazení do studie probíhalo jejich onemocnění 8,7 měsíců (rozpětí 3–24 měsíců). Trvání sekundární amenorey dosáhlo průměrně 5,8 měsíců, v 6 případech šlo o amenoreu primární. Váhový úbytek při prvním vyšetření činil průměrně 12 kg (2–36 kg).

2. Měření kostní denzity

BMD byla měřena přístrojem Lunar iDEXA (výrobce GE Health Care Medici Systems) s pokročilým softwarem enCORE17 a s doplňkovým softwarem pro pediatrické pacienty.  Mezi vyšetřované lokality u nich standardně patří oblast bederní páteře L1–L4 a celotělový sken bez lbi (total body less head, TBLH), při kterém je hodnocena jednak oblast skeletu a zároveň i složení celého těla – zastoupení svalové a tukové hmoty. V této studii byl hodnocen i sken proximálního femuru a kyčle, který k rutinnímu vyšetření v praxi u pediatrických pacientů nepatří, ale výzkumně se používá, je-li k dispozici odpovídající referenční databáze. Tu zde pro všechna měřená místa tvořila geneticky blízká německá dětská populace. Obdržené nálezy ve formě Z-skóre byly korigovány na velikost postavy podle doporučení International Society for Clinical Densitometry [20].

3. Laboratorní ukazatele kostního obratu a hormonálního profilu

U všech dívek byla stanovena hladina osteokalcinu a P1NP, u části z nich (n = 23) také beta-CTx. Měření se provádělo pomocí monoklonálních protilátek proti osteokalcinu, P1NP a beta-CTx  elektrochemiluminiscencí na příslušném analyzátoru (Elecsys total P1NP; N-Mid Osteocalcin; Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Získané hodnoty byly porovnány s referenční databází osteokalcinu a P1NP pro naši dětskou populaci [21], u beta-CTx s údaji ze zahraniční literatury [22].

Estradiol, LH, FSH – Stanovení estradiolu a LH se provádělo principem elektrochemiluminiscence (Elecsys Estradiol III; Elecsys LH; Cobas 8000, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany). Referenční hodnoty byly definovány výrobcem analytického systému. Nejnižší detekovatelná hodnota estradiolu, stanovená naší biochemickou laboratoří, činí 18,4 pmol/l (norma pro adolescentní věk je 37–132 pmol/l). Nejnižší detekovatelná hodnota LH, stanovená naší biochemickou laboratoří činí 0,1 U/l (norma pro adolescentní věk je 0,4–7,0 U/l).

4. Statistika

Kromě průměrů a mediánů jednotlivých dat jsme použili statistické porovnání mezi skupinami vytvořenými podle hladin estradiolu, a to v podobě  p-hodnot z Mannova-Whitneyova testu mezi vybranými proměnnými.

5. Etika

Projekt byl schválen etickou komisí TN a IKEM G-18-16, č. j. 9358/18, rodiče i pacienti byli před zařazením do studie podrobně seznámeni s postupem a podepsali informovaný souhlas.

VÝSLEDKY

1. Denzitometrické nálezy

Průměrné Z-skóre v oblasti bederní páteře bylo 0,08 ± 1,40, v oblasti kyčlí 0,23 ± 1,28, celkové Z-skóre pak 0,13 ± 1,14. Tři dívky (9 %) měly Z-skóre v oblasti bederní páteře menší než -2 SD. Při srovnání skupiny dívek s primární amenoreou nebo dívek se sekundární amenoreou v trvání 0–5 měsíců a skupiny dívek s amenoreou v délce 6 měsíců a déle byl patrný pokles skóre (tab.1). I když trend nedosahoval statistické významnosti, byl patrný ve všech sledovaných parametrech (bederní páteř, kyčle i v kombinovaném skóre).

2. Laboratorní parametry

Osteokalcin klesal v 81,8 % (n  = 26) pod 50. percentil a ve 12,5 % (n = 4) byl pod 2,5. percentilem (obr. 1). P1NP bylo u děvčat výrazně sníženo. 84,3 % děvčat (n = 27) mělo P1NP pod 50. percentilem a 21,8 % děvčat (n = 7) mělo tuto hodnotu pod 2,5. percentilem. Marker beta-CTx byl vyšetřen jen u části souboru (n = 23). Třicet pět procent získaných hodnot se nacházelo nad 97. percentilem udávaných normálních rozpětí pro daný věk. U 17 dívek (53,1 %) byla plazmatická koncentrace estradiolu pod nejnižší detekovatelnou hodnotou stanovenou zdejší biochemickou laboratoří (18,4 pmol/l). U 16 děvčat (50 %) byla hodnota LH pod nejnižší detekovatelnou hodnotou, stanovenou zdejší biochemickou laboratoří (0,1 U/l). U dívek s nejnižšími plazmatickými koncentracemi estradiolu (<18,4 pmol/l) byly nalezeny statisticky významně nižší absolutní hodnoty BMD v oblasti proximálního femuru/kyčle (0,63 ± 1,5 vs. -0,12 ± 0,97; p = 0,009, obr. 2).

DISKUSE

Dynamická obnova (remodelace) kostní hmoty probíhá během celého života. V období dětství a dospívání skelet roste a dozrává, probíhá tedy navíc ještě jeho modelace. Hodnoty laboratorních ukazatelů kostního obratu jsou u dětí obecně nejvyšší do tří let života. Poté klesají a jsou stabilnější, ačkoli jsou vždy vyšší než u dospělých. Druhým obdobím jejich významného vzestupu je pubertální růstový spurt. Kolísání laboratorních markerů nejvíce závisí na aktuální rychlosti růstu, za fyziologických podmínek jsou však ukazatele kostní formace a resorpce u dětí a dospívajících v rovnováze a významnou diagnostickou hodnotu nemají. Té mohou nabýt za patologických stavů, pokud se trvalý proces kostní remodelace stává nevyváženým [23].

V naší práci jsme ve skupině dívek s AN prokázali významné změny hormonálního profilu (LH, estradiol) a kostních markerů (osteokalcin, P1PN, beta-CTx). Snížení osteokalcinu a P1NP ukazuje na sníženou novotvorbu kosti, zvýšení beta-CTx na zvýšení kostní resorpce. Ve vyšetření kostní denzitometrií byly námi naměřené hodnoty průměrné, nicméně byl patrný zatím statisticky nesignifikantní trend v naměřených hodnotách ve skupině dívek s déle trvající amenoreou. Na základě našich výsledků lze říct, že hormonální změny probíhají současně se změnami kostního metabolismu, které se na úrovni morfologicky měřitelné BMD mohou zobrazovat teprve později. Uvedené výsledky přispívají k pochopení patofyziologie kostních změn u pacientek s AN. Výsledky nás informují o nálezech v dané konkrétní skupině pacientek, výsledky nelze zobecňovat. Jde o pilotní studii, validnější výsledky ukážou až další dva roky studie.

Hypoestrogenní stav u adolescentek s AN se liší od jiných hypoestrogenních stavů, jako např. po menopauze, porucha je komplexnější. Důležitou úlohu zde nepochybně hraje snížení IGF-1 [24], což omezuje aktivitu osteoblastů. Dalším faktorem může být i vzestup kortizolu, přímo úměrný závažnosti výživové poruchy. Mechanismem působení je opět převážně útlum kostní formace [25]. Terapeuticky se tak kromě suplementace pohlavních hormonů vkládají naděje i do aplikace rekombinantního IGF-1, jehož deficit koreluje se závažností AN [26]. Nicméně, dosažení dostatečné hmotnosti a obnovení menstruačního cyklu s normalizací hladin pohlavních hormonů se pro další prognózu kostního zdraví u dívek s MA jeví jako zásadní [27].

Projekt je podporován interním grantem Thomayerovy nemocnice, Institucionální podpora 2020 č. 2 RVO-TN/2020. Dotace: DZ2016.

MUDr. Pavel Kabíček, CSc.

Pediatrická klinika 1. LF UK

 a Thomayerovy nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

e-mail: pavel.kabicek@ftn.cz