Syndrom intelektuálního postižení související s DYRK1A

DYRK1A-related intellectual disability syndrome

DYRK1A-related intellectual disability syndrome is an autosomal dominant disorder characterized by intellectual disability including impaired speech development, autism spectrum disorder, and microcephaly. Affected individuals often have a clinically recognizable phenotype including typical craniofacial dysmorphism, feeding problems, hypertonia, short stature, gait disturbances, and foot anomalies. Other medical concerns relate to febrile seizures in infancy with later development of epilepsy. This case report aims to present a case of a three-year-old girl with DYRK1A syndrome. Since there were no additional diagnostic methods available and the cause of the intellectual disability remained unexplained, we decided to perform whole-exome sequencing (WES). WES led to the identification of heterozygous pathogenic variant p.R205* in DYRK1A gene and enabled us to reach a causal diagnosis in a reasonable time frame. We can conclude, that WES is an efficient diagnostic approach to identify causative genetic variants for syndromes associated with intellectual disability.

Keywords:

Intellectual disability – DYRK1A syndrome – whole-exome sequencing

Autori: Slabá Kateřina ¹; Pálová Hana ²; Pokorná Petra ²; Slabý Ondřej ^2,3; Konečná Petra ¹; Kolbová Lucie ¹; Jabandžiev Petr ^1,2; Procházková Dagmar ^1,4
Pôsobisko autorov: Pediatrická klinika, Fakultní nemocnice Brno a Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno ¹; CEITEC, Masarykova univerzita, Brno ²; Biologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno ³; Ústav lékařské genetiky a genomiky, Fakultní nemocnice Brno a Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno ⁴
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2022; 77 (4): 215-218.
Kategória: Kazuistika
doi: https://doi.org/10.55095/CSPediatrie2022/035

Súhrn

Syndrom intelektuálního postižení související s DYRK1A (DYRK1A-related intellectual disability syndrome) je autozomálně dominantní onemocnění charakterizované středním až těžkým intelektuálním postižením, zpožděním vývoje řeči, poruchou autistického spektra a mikrocefalií. Typické jsou kraniofaciální dysmorfie, potíže s krmením, malý vzrůst, hypertonie, poruchy chůze. V kojeneckém věku bývají často febrilní záchvaty, později vývoj epilepsie. Cílem našeho kazuistického sdělení je prezentace 3leté pacientky s tímto syndromem. U naší pacientky bylo vzhledem k vyčerpaným diagnostickým možnostem a neobjasněné příčině intelektuálního postižení provedeno celoexomové sekvenování (WES). Pomocí této metody jsme nalezli heterozygotní patogenní variantu p.R205* v genu DYRK1A, což umožnilo rychlé stanovení kauzální diagnózy. Lze tedy říct, že WES představuje účinný diagnostický nástroj pro detekci mutací, které jsou příčinou různých syndromů spojených s intelektuálním postižením.

Klíčová slova:

celoexomové sekvenování – intelektuální postižení – DYRK1A syndrom

Úvod

Syndrom intelektuálního postižení související s DYRK1A (DYRK1A syndrom) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění charakterizované intelektuálním postižením různého stupně, zpožděním vývoje řeči, poruchou autistického spektra včetně stereotypních projevů v chování. Stupeň intelektuálního postižení se nejčastěji uvádí v rozmezí středně těžkého až těžkého, bylo však popsáno i několik jedinců pouze s mírným postiženým.(1) Do typických fenotypových znaků již dříve popisovaných v souvislosti s DYRK1A syndromem dále patří intrauterinní růstová retardace, mikrocefalie, mozkové abnormality, opoždění vývoje řeči, záchvaty, problémy s chováním, potíže s krmením a neprospívání, hypertonie, chůze o široké bázi a kraniofaciální dysmorfie (velké ušní boltce, ustupující malá brada, hluboce posazené oči). V kojeneckém věku se často vyskytují febrilní křeče (až u 77 % pacientů), u poloviny pacientů dochází k rozvoji epilepsie a kosterních abnormalit typu skoliózy, kyfózy nebo pectus excavatum či anomálii chodidla. Asi třetina pacientů je malého vzrůstu. Dále se mohou vyskytovat zubní, oftalmologické a srdeční anomálie či poruchy endokrinního systému. Předpokládá se, že 0,1–0,5 % jedinců s intelektuálním postižením a/nebo autismem trpí DYRK1A syndromem.(2,3) Případy pacientů s touto diagnózou v České republice nebyly dosud v odborné literatuře popsány.

Kazuistika

Dívka se narodila nepříbuzným rodičům z první gravidity sledované pro intrauterinní růstovou retardaci plodu. Porod proběhl spontánně záhlavím ve 35. týdnu těhotenství pro předčasný odtok plodové vody. Matka je heterozygot pro Leidenskou mutaci, ostatní rodinná anamnéza je bez nápadností. Porodní hmotnost činila 1950 g (3.–10. percentil), délka 42 cm (3. percentil), obvod hlavy 28 cm (pod 3. percentilem). Poporodní adaptace byla lehce ztížená s nutností krátkodobé oxygenoterapie. Od začátku dominovaly potíže s krmením, pro které byla přechodně podávána parenterální výživa, poté výživa nazogastrickou sondou. Do domácí péče byla propuštěna ve 3 týdnech věku s adekvátním perorálním příjmem. Pro neprospívání a přetrvávající potíže s krmením byla přijata ve věku 3,5 měsíce k hospitalizaci na Pediatrickou kliniku FN Brno k celkovému došetření stavu. V klinickém obrazu byla patrná mikrocefalie (obvod hlavy 35 cm, hluboce pod 3. percentilem, SD − 3,69), mírná kraniofaciální dysmorfie s hluboko posazenýma očima, velkými ušními boltci a menší ustupující bradou (obr. 1). Neurologem byl diagnostikován spastický syndrom s akcentací na dolních končetinách s perzistencí novorozeneckých vývojových reflexů, EEG vyšetření bylo v normě. Laboratorní parametry včetně vyšetření dědičných metabolických poruch byly bez patologického nálezu. Oční vyšetření odhalilo parciální atrofii papily optického nervu, pro kterou je sledovaná oftalmologem, aby se snížilo riziko oční komorbidity, která může mít další dopad na učení, chování a kvalitu života. V kojeneckém věku a časném batolecím věku se febrilní stavy u dívky opakovaně komplikovaly křečemi. Magnetická rezonance mozku se zaměřením na optické dráhy byla s normálním nálezem. Genetické vyšetření potvrdilo heterozygocii Leidenské mutace, karyotyp a array CGH byla bez abnormit. Samostatné chůze o široké bázi byla schopná až ve 26 měsících. Aktuálně 3letá dívka spadá do pásma středně těžkého intelektuálního postižení. Dle psychologického vyšetření vykazuje opoždění o půl roku věku ve všech složkách. Je zcela bez řečového projevu, jsou pouze hrdelní zvuky, hlasitý smích, občas se objeví reduplikované slabiky. Vzhledem k vyčerpaným diagnostickým možnostem a neobjasněné příčině intelektuálního postižení byla pacientka zařazena do studie k provedení celoexomového sekvenování (WES). Rodiče podepsali informovaný souhlas se zařazením do studie zahrnující genetické vyšetření a také souhlas s publikováním fotografií.

Fotografie pacientky ve dvou a třech
letech z archivu rodinných fotografií. Patrná
je kraniofaciální dysmorfie – velké ušní boltce,
hluboko posazené oči, mikrognatie. — **Obr. 1. Fotografie pacientky ve dvou a třech letech z archivu rodinných fotografií. Patrná je kraniofaciální dysmorfie – velké ušní boltce, hluboko posazené oči, mikrognatie.**

DNA byla izolována z periferní krve. Celoexomové sekvenování (Truseq Exome kit) bylo provedeno na platformě NextSeq 500 s využitím NextSeq 500/550 MidOutput Kit v2.5 (150 cycles) (vše Illumina, CA, USA). Pomocí celoexomového sekvenování jsme identifikovali a pomocí Sangerova sekvenování verifikovali heterozygotní de novo variantu c.613C>T/p.R205* v genu DYRK1A (NM_001396.3, exon 6) (obr. 2), jejímž důsledkem je vytvoření předčasného stop kodonu a tvorba zkráceného proteinu. Tato varianta je opakovaně popsána v databázích HGMD (CM1413207) a ClinVar (VCV000162153.7) jako patogenní ve vztahu k syndromu intelektuálního postižení souvisejícího s DYRK1A (také známého jako mentální retardace typu 7).

Výsledky genetických vyšetření.
A – rodokmen rodiny a segregace
identifikované mutace v genu
DYRK1A. B – výsledky celoexomového
sekvenování DNA pacientky, ukazující
patogenní variantu c.613C>T/p.R205*
v genu DYRK1A v programu Integrative
Genomics Viewer (IGV). C – výsledky
Sangerova sekvenování potvrzující
heterozygotní variantu c.613C>T/p.
R205* v genu DYRK1A u pacientky a její
nepřítomnost u obou rodičů. — Obr. 2. Výsledky genetických vyšetření. A – rodokmen rodiny a segregace identifikované mutace v genu DYRK1A. B – výsledky celoexomového sekvenování DNA pacientky, ukazující patogenní variantu c.613C>T/p.R205* v genu DYRK1A v programu Integrative Genomics Viewer (IGV). C – výsledky Sangerova sekvenování potvrzující heterozygotní variantu c.613C>T/p. R205* v genu DYRK1A u pacientky a její nepřítomnost u obou rodičů.

Diskuse

Gen DYRK1A (dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation- -regulated kinase 1A) je vysoce konzervovaný gen lokalizovaný v tzv. kritické oblasti Downova syndromu, což je oblast chromozomu 21 (21q22), která je zodpovědná za většinu fenotypových rysů Downova syndromu. Kóduje kinázu 1A, která spadá do rodiny fosforylací regulovaných tyrosinkináz s dvojí specificitou. Protein je tvořen signální sekvencí pro transport do jádra, proteinkinázovou doménou, motivem leucinového zipu a vysoce konzervovanou oblastí třinácti opakujících se histidinů. DYRK1A je široce exprimován ve vyvíjejícím se nervovém systému a ovlivněním signalizace vedoucím k buněčné proliferaci hraje významnou roli ve vývoji mozku a jeho funkce závisí na genové dávce.(4) Zatímco trialelický DYRK1A je zapojen do patogeneze Downova syndromu,( 5) jeho haploinsuficience způsobuje vzácný syndrom intelektuálního postižení související s DYRK1A (také známý jako mentální retardace typu 7).(2,3) Dávkově závislá funkce DYRK1A pravděpodobně souvisí s jeho zapojením do různých multimerních enzymatických a regulačních komplexů, jejichž sestavování je narušeno jak v případě nedostatku, tak v případě nadbytku proteinu DYRK1A. Přesný mechanismus těchto procesů ovšem není znám.(2,5) Námi nalezená varianta p.R205* byla primárně popsána kolektivem autorů Redin et al. (2014), kteří analyzovali kohortu 106 pacientů s mentální retardací nejasné etiologie.(4) Funkční charakterizaci této varianty přinesla až práce Dang et al. (2018), kteří pomocí WES vyšetřili celkem 892 pacientů s intelektuálním postižením nebo poruchou autistického spektra, z nichž v 9 případech identifikovali patogenní variantu v genu DYRK1A.(6)

Základní fenotypové znaky syndromu pozorované u naší pacientky patřily v doposud publikovaných studiích mezi ty nejčastější: intelektuální postižení s opožděným vývojem řeči (vyjádřeno ve 100 % případů), mikrocefalie (95 %), typické obličejové rysy (90 %),(7) potíže s krmením a neprospívání (93 % ) a oční abnormality (62 %).(8–11) Diagnóza syndromu intelektuálního postižení související s DYRK1A je tak u pacientky podpořena nejen genetickým nálezem, ale také širokým spektrem fenotypových projevů.

Závěr

Příčiny intelektuálního postižení zůstávají do značné míry neznámé díky jeho rozsáhlé klinické a genetické heterogenitě. De novo mutace představují častou příčinu intelektuálního postižení a WES může být použito jako účinný diagnostický nástroj pro jejich detekci.(12) Přítomnost více fenotypových znaků kromě vlastního intelektuálního postižení, zvláště pak je-li přítomna porucha autistického spektra či anomálie vnějšího ucha, je spojena s vyšší diagnostickou výtěžností metody WES u této skupiny onemocnění.

Korespondence

doc. MUDr. Dagmar Procházková, Ph.D.

Pediatrická klinika LF MU a FN Brno

Černopolní 9

625 00 Brno

Prochazkova.Dagmar@fnbrno.cz

Zdroje

1. van Bon BWM, Coe BP, de Vries BBA, Eichler EE. DYRK1A Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReviews®. [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle 1993–2021.

2. Earl RK, Turner TN, Mefford HC, et al. Clinical phenotype of ASD-associated DYRK1A haploinsufficiency. Mol Autism 2017; 8: 54.

3. Arbones ML, Thomazeau A, Nakano-Kobayashi A, et al. DYRK1A and cognition: A lifelong relationship. Pharmacol Ther 2019; 194: 199–221.

4. Redin C, Gérard B, Lauer J, et al. Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing. J Med Genet 2014; 51(11): 724–736.

5. Park J, Song WJ, Chung KC. Function and regulation of DYRK1A: towards understanding Down syndrome. Cell Mol Life Sci 2009; 66(20): 3235–3240.

6. Dang T, Duan WY, Yu B, et al. Autism-associated DYRK1A truncation mutants impair neuronal dendritic and spine growth and interfere with postnatal cortical development. Mol Psychiatry 2018; 23(3): 747–758.

7. van Bon BW, Coe BP, Bernier R, et al. Disruptive de novo mutations of DYRK1A lead to a syndromic form of autism and ID. Mol Psychiatry 2016; 21(1): 126–132.

8. Méjécase C, Way CM, Owen N, Moosajee M. Ocular Phenotype Associated with DYRK1A Variants. Genes (Basel) 2021; 12(2): 234.

9. Ernst J, Alabek ML, Eldib A, et al. Ocular findings of albinism in DYRK1A-related intellectual disability syndrome. Ophthalmic Genet 2020; 41(6): 650–655.

10. Meissner LE, Macnamara EF, D’Souza P, et al. DYRK1A pathogenic variants in two patients with syndromic intellectual disability and a review of the literature. Mol Genet Genomic Med 2020; 8(12): e1544.

11. Luco SM, Pohl D, Sell E, et al. Case report of novel DYRK1A mutations in 2 individuals with syndromic intellectual disability and a review of the literature. BMC Med Genet 2016; 17: 15.

12. Hiraide T, Yamoto K, Masunaga Y, et al. Genetic and phenotypic analysis of 101 patients with developmental delay or intellectual disability using whole- exome sequencing. Clin Genet 2021; 100(1): 40–50.