Dospělá výška dětí, které se narodily malé na svůj gestační věk (SGA), s malou výškou v dětství (SGA-SS). Výsledky léčby růstovým hormonem z dat české národní databáze REPAR

Súhrn

Přibližně u 10 % dětí, které se narodily malé na svůj gestační věk (SGA; small for gestational age) s porodní hmotností a/nebo délkou nižší než −2 SD, nedojde po narození k růstovému výšvihu. Tyto děti zůstávají malé po celé dětství (s výškovým skóre směrodatné odchylky [ht-SDS] pod −2,5 SDS) a skončí jako malí dospělí. Označujeme je jako SGA-SS (small for gestational age with short stature). Evropská léková agentura schválila již v roce 2003 SGA-SS jako indikaci pro léčbu růstovým hormonem.

Z 1502 dětí SGA-SS evidovaných v české národní databázi příjemců růstového hormonu REPAR již 397 dětí (221 chlapců) ukončilo růst a dosáhlo téměř finální dospělé tělesné výšky. Léčba růstovým hormonem v dávce 0,034 mg/kg/den (medián) byla zahájena u chlapců ve věku 8,5 roku (medián; P5-95: 3,2–15,0), u dívek ve věku 7,3 roku (3,9–13,5). Průměr ht-SDS při zahájení léčby byl −3,21 (SD: 0,91). Léčba byla ukončena u chlapců ve věku 16,2 roku (medián; P5-95: 14,0–18,7 roku), u dívek ve věku 14,3 roku (12,4–17,3).

Léčba vedla do okamžiku ukončení léčby k průměrnému přírůstku ht-SDS o 1,59 a k dosažení téměř dospělé výšky (near-final height) ht-SDS −1,62 (SD: 0,97; p < 0,0001 proti výšce před léčbou). Při ukončení léčby tedy většina pacientů dosáhla výšky nad −2 SDS, v rozmezí hodnot běžné populace. Po adjustaci na ht-SDS v 18 letech věku tato výška odpovídá ht-SDS −2,30 (SD: 1,09; p < 0,0001 proti výšce před léčbou). I po této adjustaci, která efekt léčby mírně podhodnocuje, byla léčba růstovým hormonem úspěšná a vedla ke zlepšení v průměru o 0,91 ht-SDS.

Výsledky analýzy z databáze REPAR prokazují u dětí SGA-SS účinnost léčby růstovým hormonem a její potenciál významně zlepšit dospělou tělesnou výšku.

Klíčová slova:

small-for-gestational-age, SGA-SS, růstový hormon, dospělá výška, adjustovaná finální výška

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje nízkou porodní hmotnost jako hmotnost při narození pod 2500 g.⁽¹⁾ Tato definice zahrnuje nedonošené děti, které většinou mají přiměřenou porodní hmotnost a délku vzhledem ke gestačnímu věku, a vedle nich i děti narozené v očekávaném termínu, ale s malou velikostí. Pojem „malý na svůj gestační věk“ (small for gestational age; SGA) se používá pro novorozence, jejichž porodní hmotnost a/nebo délka je pod normou pro daný gestační věk.

Přiměřená porodní hmotnost a délka jsou důležitým ukazatelem dobrého zdravotního stavu fétu i novorozence. Navíc do jisté míry predikují budoucí zdraví v dospělosti. Postupný nárůst porodní hmotnosti a délky a paralelní pokles novorozenecké úmrtnosti jsou průvodním jevem stoupající socioekonomické úrovně určité země. V neonatologii se za kritérium normality považuje minimálně 10. percentil porodní hmotnosti a délky pro daný gestační věk. Při použití tohoto kritéria se v průměru 16 % dětí celosvětově rodí SGA. Tento podíl kolísá od 7 % ve vyspělých zemích až po 41,5 % v jižní Asii.⁽²⁾

Poradní skupina dětských endokrinologů definovala v roce 2001 pojem SGA jako porodní hmotnost a/nebo porodní délku nižší než −2 směrodatné odchylky od průměru pro daný gestační věk v porovnání s referenční populací.^(3,4) Takové děti představují ve vyspělých zemích 3,1–5,5 % všech novorozenců. Tato hranice byla zvolena proto, že definuje děti ohrožené závažnějšími zdravotními riziky.^(5,6)

Příčiny SGA jsou vícečetné, exogenní i endogenní. Globální příčinou SGA je nižší socioekonomická úroveň dané země, oblasti, komunity či rodiny. K exogenním příčinám počítáme i další faktory prostředí, například toxiny nebo vysokou nadmořskou výšku. Mezi maternální faktory řadíme preeklampsii, anomálie dělohy, nízký BMI, kouření či abúzus drog. Placentární příčiny zahrnují snížení krevního průtoku placentou, anomálie, hypoplazie, infarkty či předčasné odlučování placenty. K endogenním (fetálním) příčinám SGA patří intrauterinní infekce, chromozomální aberace a stále narůstající výčet monogenně podmíněných poruch nebo poruch genové exprese.

Přes tento obsáhlý výčet při běžném posouzení u významné části dětí důvod nižší porodní hmotnosti a/nebo délky neurčíme. Podíl nejasných příčin nižší porodní délky a/nebo hmotnosti se pohybuje kolem 40 %.⁽⁷⁾

U větší části dětí narozených SGA dochází ke spontánnímu růstovému výšvihu (catch-up růstu). Projeví se již během prvních šesti měsíců života a vyrovnávání tělesné délky zpravidla pokračuje do druhých narozenin. Jen u menší části těchto dětí se výšková pozice v percentilových grafech zlepšuje až do 4. roku věku – zejména u některých předčasně narozených dětí.^(8,9) Catch-up růst je v individuálním případě obtížné predikovat – s výjimkou dětí, u kterých brzy po narození diagnostikujeme známou poruchu s jasně chybějícím catch-up růstem, například syndrom Silvera–Russella. Nedávno publikovaná studie u monozygotních dvojčat s diskordantním prenatálním růstem prokázala, že na postnatální catch-up růst mají vliv nejen genetické faktory, ale i intrauterinní prostředí – tedy klasický epigenetický faktor.⁽¹⁰⁾

Přetrvávající malá tělesná výška je pro děti narozené SGA častou a významnou komplikací. Ze sledování velkých skupin dětí víme, že přibližně u 10 % SGA dětí k růstovému výšvihu nedojde. Takové děti se označují SGA-SS (SGA-short stature). Jde svojí podstatou o nejzávažnější formu růstové poruchy, protože postihuje obě fáze tělesného růstu – prenatální i postnatální. Pokud budou tyto děti ponechány přirozenému vývoji, budou mít velmi pravděpodobně abnormálně nízkou finální dospělou výšku.

Evropská léková agentura (EMA, tehdy EMEA) schválila v roce 2003 indikaci léčby růstovým hormonem pro děti SGA-SS.⁽⁸⁾ Ve stejném roce jsme začali růstový hormon podávat v této indikaci i v České republice.⁽¹¹⁾ Podle analýzy publikované v roce 2020 představuje tato indikace v České republice podíl cca 32 % ze všech dětí aktuálně léčených růstovým hormonem.⁽¹²⁾

Krátkodobou i dlouhodobou účinnost růstového hormonu u těchto dětí dokumentovaly klinické studie, které předcházely schválení indikace,^(13–15) stejně jako řada následných observačních studií.

Od zahájení rutinní léčby růstovým hormonem u dětí SGA-SS uběhlo 20 let. Díky tomu lze posoudit početné kohorty dětí, které dostávaly růstový hormon v běžném režimu, ukončily růst a dosáhly dospělé finální výšky.^(16,17) Právě v tomto novém kontextu se ukazuje, že přes celkový příznivý efekt existuje v odpovědi na léčbu významná interindividuální variabilita. Nepochybně souvisí s různorodou etiologií stavu SGA-SS. Právě podrobnější zkoumání větších kohort dětí léčených až do dosažení dospělé výšky může napovědět, které faktory o úspěchu léčby rozhodují. Posouzení očekávané odpovědi na léčbu by se tak v budoucnu mohlo stát součástí úvodního posouzení dítěte, které přichází do ordinace dětského endokrinologa pod klinickým obrazem SGA-SS.

Od roku 2014 jsou údaje o dětech léčených růstovým hormonem v České republice soustředěny v celonárodní databázi REPAR, a to včetně retrospektivních dat o léčbě jednotlivých dětí. Do této databáze byla navíc integrována data o sledování pacientů v předchozích letech v databázích KIGS, NordiNet, GeNeSIS a Patro.⁽¹²⁾ Databáze REPAR tedy obsahuje údaje o převážné většině dětských pacientů, kteří dostávali růstový hormon v České republice v posledních 20 letech, včetně dětí SGA-SS.

Cílem této studie bylo zhodnotit kohortu dětí SGA-SS, u kterých již byla ukončena léčba růstovým hormonem a které dosáhly finální dospělé výšky.

Pacienti a metodika

K 13. 3. 2023 obsahovala česká národní databáze REPAR údaje o 5374 dětech léčených růstovým hormonem. Léčba dětí probíhala v 10 centrech v celé České republice. Z této kohorty dostávalo 1502 dětí růstový hormon v indikační skupině „malé na svůj gestační věk s malou výškou v dětství“ (SGA-SS).

Tyto děti splnily obě indikační kritéria SGA-SS:

(1)  porodní hmotnost a/nebo délka nižší než −2 SD od průměru pro daný gestační věk a pohlaví⁽⁴⁾ a současně

(2)  aktuální výška nižší než −2,5 SD od průměru pro daný věk a pohlaví, zpravidla ve věku 3 roky a více.⁽¹⁸⁾ Výjimkou z kritéria věku mohly být prokázané zdravotní poruchy s progresivní růstovou retardací, u kterých nedochází ke spontánnímu růstovému výšvihu – např. syndrom Silvera–Russella.⁽¹⁹⁾

 

Z analýzy byly vyloučeny děti s poruchou růstu po onkologické léčbě, děti s chronickým onemocněním ledvin, dívky s Turnerovým syndromem, děti se syndromem Pradera–Williho a děti s jiným chronickým onemocněním s možným vlivem na tělesný růst (cystická fibróza, zánětlivé střevní onemocnění, syndrom krátkého střeva a další). U těchto dětí mohou do tělesného růstu zasahovat další interferující faktory.

U 397 pacientů (221 chlapců, 176 dívek) ze skupiny 1502 dětí byl již k dispozici údaj o téměř finální dospělé výšce (near-final height; obr. 1). Téměř finální dospělá výška byla definována jako výška jedince s plnou pohlavní zralostí (u chlapců stadium P5 G5, u dívek stav po menarché) a současně s růstovou rychlostí pod 2 cm za rok (přepočítáno z časového úseku nejméně 6 měsíců, při měření v ambulanci dětského endokrinologa s využitím stadiometru upevněného na stěně).

Výchozí doporučená dávka růstového hormonu pro tuto indikační skupinu je 0,033 mg/kg v každodenní injekci, která se podává doma večer před spaním s.c.⁽⁸⁾ Tato dávka se může v ojedinělých odůvodněných případech přechodně poněkud lišit.

Ke statistickému zhodnocení byl použit jednovýběrový t-test, nepárový t-test s Welchovou korekcí, Wilcoxonův znaménkový test a χ² test.

Výsledky

Perinatální údaje

Ve 37.–42. gestačním týdnu se narodilo 333 dětí (84 %), před 37. gestačním týdnem 64 dětí (16 %). 173 dětí (44 %) mělo při narození délku i hmotnost nižší než −2 SD pro daný gestační týden; 169 dětí (43 %) mělo pouze nižší porodní délku a 55 dětí (14 %) pouze nižší porodní hmotnost. U tří dětí nebyl známý údaj o porodní délce; tyto děti měly porodní hmotnost nižší než −2 SD.

Snížená porodní délka má tedy významně vyšší prediktivní hodnotu pro pokračující růstovou retardaci (chybějící catch-up růst) než snížená porodní hmotnost, a je tedy častěji indikací pro budoucí zařazení do léčby růstovým hormonem v indikaci SGA-SS (p < 0,001).

Rodičovská výška

Oba rodiče v pásmu normální výšky mělo 258 dětí (65 %). 111 dětí (28 %) mělo jednoho rodiče s výškou pod −2 skóre směrodatné odchylky výšky (ht-SDS), 28 dětí (7 %) oba rodiče s výškou pod −2 ht-SDS. Více než třetina dětí tedy měla alespoň jednoho rodiče v pásmu nízké dospělé výšky.

Medián výšky otců dětí byl 174 cm (P5-95: 164–189 cm), což odpovídá mediánu ht-SDS −0,78 (P5-95: −2,30 až +1,46) ve srovnání se střední výškou českých dospělých mužů.

Medián výšky matek dětí byl 160 cm (P5-95: 148–170 cm), což odpovídá mediánu ht-SDS −1,05 (P5-95: −2,98 až +0,57) ve srovnání se střední výškou českých dospělých žen.

Jak otcové, tak matky dětí ze skupiny SGA-SS mají nižší tělesnou výšku ve srovnání s běžnou českou populací (p < 0,001). Výška matek je snížena více než výška otců (p < 0,01). Vzhledem k tomu, že genetický vliv obou rodičů na výšku dítěte se považuje za shodný, naznačuje tato skutečnost přídatný vliv intrauterinního prostředí na růst plodu – nižší výška maminek vytváří předpoklad pro menší perinatální rozměry novorozence, a to nad rámec dědičné vlohy.

Charakteristika dětí při zahájení a při ukončení léčby

Věk při zahájení a ukončení léčby a při nástupu puberty u 397 dětí se známou dospělou výškou shrnuje tab. 1.

Při zahájení léčby měly děti výraznou růstovou poruchu. Průměrné ht-SDS při zahájení léčby bylo −3,21 (SD: 0,91).

Růstový hormon byl podáván v reálné dávce 0,034 mg/kg/den (medián). Do začátku pubertálního vývoje stoupla výška na ht-SDS −1,64 (SD: 0,93; p < 0,0001 proti výšce před léčbou) a v podobné úrovni setrvala do ukončení léčby (ht-SDS −1,62; SD: 0,97; p < 0,0001 proti výšce před léčbou). Do okamžiku ukončení léčby tedy pacienti získali v průměru 1,59 ht-SDS a většina dosáhla výšky v rozmezí hodnot běžné populace, tedy nad −2 SDS (obr. 2). Vzhledem k poklesu růstové rychlosti pod 2 cm za rok ze dvou měření v odstupu nejméně 6 měsíců tuto výšku označujeme jako téměř dospělou výšku (near-final height). Lze očekávat, že v průběhu několika dalších let se může tělesná výška ještě mírně zvýšit, avšak zpravidla o méně než 2 cm.

Normativní hodnoty tělesné výšky se od okamžiku ukončení růstu jednotlivých pacientů do dosažení plné dospělé hodnoty v 18 letech ještě mění. Proto jsme v zájmu objektivity zavedli ukazatel „adjustované ht-SDS při ukončení léčby na 18 let věku“ – tedy vztahujeme výšku při ukončení léčby k normě pro věk 18 let. Po této adjustaci dosahují pacienti na prahu dospělosti ht-SDS −2,30 (SD: 1,09; p < 0,0001 proti výšce před léčbou). I po této adjustaci, která efekt léčby mírně podhodnocuje, byla léčba růstovým hormonem úspěšná a vedla ke zlepšení ht-SDS v průměru o 0,91 ht-SDS.

Výška dětí při zahájení léčby, při nástupu pubertálního vývoje ani při ukončení léčby se nelišila mezi dětmi narozenými před 37. gestačním týdnem nebo později. Gestační stáří o efektu léčby nerozhoduje.

Diskuse

Děti narozené malé na svůj gestační věk (SGA) čeká během jejich života několik kritických fází. V útlém věku se může, ale nemusí rozvinout růstový výšvih (catch-up růst), který vyrovnává nebo zmírňuje růstový handicap; v pozdějším životě mohou být problémem nízká tělesná výška, psychosociální strádání a jednotlivé složky metabolického syndromu.^(1,20)

U těch dětí narozených SGA, u kterých nedošlo v prvních letech života k růstovému urychlení a které zůstávají malé, patří mezi doporučené postupy podávání růstového hormonu.^(8,21) Také vzhledem k jejich metabolickému riziku je důležité sledovat, že léčba růstovým hormonem je účinná a bezpečná – a to nejen v klinických studiích, ale i v běžné klinické praxi.⁽²²⁾

Naše retrospektivní celonárodní analýza početné skupiny 397 těchto dětí, které již dosáhly své téměř finální výšky (near-final height), prokázala zlepšení skóre směrodatné odchylky tělesné výšky (ht-SDS) v průměru o 1,59. Pokud adjustujeme dosaženou téměř dospělou výšku na věk 18 let, došlo ke zlepšení ht-SDS o 0,91. Vzhledem k tomu, že jedna směrodatná odchylka tělesné výšky na prahu dospělosti představuje cca 7–8 cm, přispěla léčba ke zlepšení dospělé výšky v průměru o 11–13 cm do okamžiku dosažení téměř dospělé výšky a o 6–7 cm do dosažení dospělé výšky adjustované na věk 18 let (toto je pravděpodobně podhodnocený údaj). Významné části pacientů léčba umožnila prožívat dospělý život v normálním pásmu výšky, tj. nad −2 ht-SDS, nebo v jeho blízkosti. Tabulka 2 přináší srovnání výsledků jednotlivých publikovaných studií, které hodnotily finální dospělou výšku po léčbě u dětí narozených SGA. V některých souborech část dětí navíc dostávala analoga gonadotropin-releasing hormonu (GnRHa) k oddálení puberty. S výjimkou Rankeho studie, která vycházela z dat největší nadnárodní databáze KIGS, je naše studie nejpočetnější. Podle porovnání výsledků je pravděpodobné, že jednotliví autoři používali pro definici dospělé výšky nejednotnou metodologii a zpravidla není zřejmé, zda se uvedený údaj týká téměř dospělé výšky (near-final height) nebo výšky při ukončení léčby adjustované na věk 18 let. Při obou způsobech hodnocení patří naše výsledky mezi velmi úspěšné, zejména při zohlednění podávané dávky růstového hormonu, která respektovala doporučení EMA, a patřila tedy k nejnižším užívaným.

Mezi známé a opakovaně prokázané prediktory zlepšení tělesné výšky vlivem léčby u dětí SGA-SS patří dávka růstového hormonu, věk při zahájení léčby, opoždění kostního věku o více než 1 rok a v některých studiích také podávání analogů gonadotropin-releasing hormonu (GnRHa) k oddálení nástupu puberty, pokud je to potřebné a indikované.^{(16,17,21,23–29)} Přesto předchozí analýzy dokázaly vysvětlit jen menší část individuální variability odpovědi na léčbu.

Skupina dětí SGA-SS je etiopatogeneticky různorodá. Společné je jim pouze splnění indikačních kritérií z hlediska velikosti při narození a tělesné výšky při zahájení léčby, jde tedy o numericky definovaný stav. U některých dětí SGA-SS lze klinicky rozpoznat určitou diagnózu a následně ji laboratorně ověřit – například u části dětí se syndromem Silvera–Russella.⁽¹⁹⁾ Teprve v posledních letech se s využitím metod sekvenování nové generace a panelů vybraných genů daří ve větší míře objasnit molekulárně genetickou podstatu SGA-SS.^(30,31) Díky publikovaným studiím víme, že až 40 % dětí SGA-SS má monogenně podmíněnou příčinu růstové poruchy nebo poruchu genové exprese. U většiny dětí nacházíme monoalelické, tedy autozomálně dominantní poruchy. Stav SGA-SS proto často koresponduje s familiárně malým vzrůstem a reakce na léčbu růstovým hormonem se liší podle výšky menšího z obou rodičů i podle toho, zda dítě mělo sníženou porodní délku, nebo jen sníženou porodní hmotnost. Tyto faktory jsou podrobněji diskutovány v následujícím článku, který se věnuje zejména pubertálnímu růstovému období u těchto dětí.⁽³²⁾ V neposlední řadě přispělo poznání genové podstaty SGA-SS k přesnějšímu objasnění genetické regulace růstu (obr. 3A–C).

Naše observační studie má určitá omezení. Je obtížné zjistit skutečnou finální výšku pacientů léčených růstovým hormonem v indikační skupině SGA-SS. Jejich skutečná dospělá výška může být o jednotlivé centimetry vyšší než výška změřená při poslední návštěvě. Tito mladí lidé po skončení léčby zpravidla nemají motivaci přicházet ke kontrolnímu měření výšky v odstupu jednoho, dvou či více let a není v silách lékařů tuto situaci změnit. Observační studie byla multicentrická, jednotlivá centra pro léčení růstovým hormonem v České republice zadávala údaje o léčbě a jejích výsledcích do databáze REPAR autonomně. Ukázalo se ale, že všechna centra respektují doporučenou společnou metodiku léčby a jejího sledování, a validita všech dat byla tedy srovnatelná.

Závěr

Studie prokázala, že léčba růstovým hormonem u dětí SGA-SS je účinná, a navíc rozšířila spektrum parametrů, které výsledek léčení spoluovlivňují a které mohou být do značné míry spojeny s genetickou různorodostí této závažné formy růstové poruchy. 

 

Korespondenční adresa:
MUDr. Ledjona Toni
Pediatrická klinika UK 2.LF a FN v Motole
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
ledjonatoni@gmail.com